抗帕金森病藥 (2)課件

抗帕金森病藥

AntiparkisonismDrugsMuhammadAliandMichaelJ.FoxsufferedfromParkinson’sdisease,beforethestartofaSenatehearingonthedisorderin2002帕金森?。ㄔl(fā)性）（parkinsonism)

帕金森氏綜合征（繼發(fā)性）(Parkinson’ssyndrome)“neurodegenerativediseases”神經(jīng)退行性疾病震顫麻痹Paralysisagitans神經(jīng)退行性疾病oneofthe“neurodegenerativediseases”1817，JamesParkinson（Britain）First

described

Paralysis

agitans

inhis“an

essayontheshakingPalsy”

SHAKINGPALSY.(ParalysisAgitans.)Parkinson’sdisease(帕金森病，PD)MonographbyJamesParkinson1817DiagnosticFeatures癥狀：視頻一靜止性震顫restingtremor肌強直rigidity運動遲緩bradykinesia異常體位反射（姿勢步態(tài)不穩(wěn)）abnormalposturalreflexes面具臉節(jié)律性震顫，搓丸樣運動鉛管樣強直慌張步態(tài)易激怒發(fā)音障礙發(fā)聲過弱勞動性呼吸困難膽堿能神經(jīng)DA神經(jīng)脊髓前角運動細胞PD病變時：Drug

therapyIncreaseDopamine左旋多巴(levodopa)金剛烷胺(amantadine)卡比多巴(carbidopa)司來吉林(selegiline)硝替卡朋(Nitecapone)溴隱亭(bromocriptine)AntagonizeAcetylcholine

苯海索(tribexyphenidyl,安坦)AChDA左旋多巴（levodopa,L-dopa）酪氨酸酪氨酸羥化酶

L-多巴多巴脫羧酶

多巴胺

多巴胺羥化酶

去甲腎上腺素酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。1、p.o吸收迅速2、分布：

1%進入中樞→DA→治療作用

99%在外周→DA→副作用3、代謝：MAOorCOMT代謝→腎臟排泄長期使用可引起蛋氨酸缺乏。【Pharmacokinetics】左旋多巴levodopa,L-dopaDA不能通過BBB聯(lián)合用藥：+外周多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴（Carbidopa）芐絲肼（benserazide）外周多巴脫羧酶抑制劑不易通過血腦屏障，對中樞的脫羧酶無作用單用對PD無治療作用，與左旋多巴合用，作為增效劑1、提高左旋多巴療效（增效）2、減少外周副作用3、減少左旋多巴用量2.肝昏迷

使意識從昏迷轉(zhuǎn)為清醒，不能改善肝功肝昏迷“偽遞質(zhì)學說”：蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺酪胺肝內(nèi)氧化正常肝功↓血中濃度↑神經(jīng)細胞內(nèi)脫羧苯乙醇胺、羥苯乙胺代替NANA能↓L-dopa轉(zhuǎn)化成NANA能N功能↑Relationshipwithotherdrugs1.禁止同時服用Vit-B6因Vit-B6是L-dopa脫羧酶輔酶，加速L-dopa在外周脫羧，進入腦循環(huán)L-dopa↓，↓療效;增加外周DA水平，↑不良反應2.不宜合用吩噻嗪類，利血平因吩噻嗪類、利血平等通過阻斷中樞DA受體和耗竭DA儲存而引起藥源性帕金森氏綜合征，可拮抗L-dopa的作用3.禁止同時服用非選擇性MAO抑制劑

因可阻斷NA代謝，升高血中NA濃度，升高血壓4.擬腎上腺素藥可加重DA心血管不良反應5.

L-dopa＋卡比多巴

復方卡比多巴（信尼麥，帕金寧）

L-dopa＋芐絲肼

多巴絲肼（美多巴）6.可合用多潘立酮因多潘立酮是外周DA-R阻斷劑,可減少L-dopa的不良反應外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障對中樞的脫羧酶無作用，單用對PD無治療作用主要與左旋多巴按一定比例制成復方左旋多巴制劑供臨床應用信尼麥（sinemet,心寧美）左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復方芐絲肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：芐絲肼=4∶1（100mg∶25mg）卡比多巴（carbidopa）

芐絲肼（benserazide）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點

1、提高左旋多巴療效（增效）

2、減少外周副作用

3、減少左旋多巴用量（70~80%）單胺氧化酶B抑制劑

（MAO-Binhibitor,MAOBI）1、MAO-B在PD的發(fā)病機制中起重要作用

其選擇性抑制劑MAOBI，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展2、MAO-B:存在于紋狀體,參與DA的降解

其選擇性抑制劑MAOBI，使DA在紋狀體降解↓司來吉蘭（selegiline）早期應用MAO—BI，保護黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過多氧化應激過程中·OH自由基的形式，保護DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展?！綪harmacologicaleffects】-對黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA受體有強激動作用-抑制生長激素釋放溴隱亭（bromocriptine）長期用L-dopa療效減弱，DA-R激動劑直接激動DA受體，仍可獲得療效-對結(jié)節(jié)漏斗處DA-R有選擇激動作用，減少催乳素釋放中樞多巴胺受體激動劑肢端肥大癥

影響DA釋放與再攝取藥緩解PD癥狀作用>抗膽堿藥。起效快，用藥數(shù)天達最大療效，持續(xù)短，連用6-8周后療效↓。與抗膽堿藥、復方多巴制劑合用—協(xié)同2、抑制神經(jīng)末梢對DA再攝取3、對DA受體有一定的直接興奮作用4、有部分抗膽堿作用1、促進紋狀體殘存的完整DA能神經(jīng)元釋放DA金剛烷胺（amantadine)【Pharmacologicaleffects】【Clinicaluses】【Unwantedeffects】外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/2輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用，偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。禁用：青光眼和前列腺肥大病人早期輕癥PD患者不能耐受L-dopa或L-dopa禁忌癥患者抗精神病藥物引起的帕金森氏綜合征與復方多巴合用—協(xié)同【Clinicaluses】抗帕金森病藥物效價臨床用藥傾向于在PD早期應用低效價藥物（司來吉蘭，金剛烷胺，抗膽堿能藥），后期應用左旋多巴與卡比多巴復方，多巴胺能激動劑左旋多巴>溴隱亭>金剛烷胺>抗膽堿能藥？DopamineandTyrosine，NotUsedforPDDopamineDoesn'tCrosstheBloodBrainBarrierHugeamountoftyrosinedecreasesactivityofratelimitingenzymeTyrosineHydroxylase酪氨酸酪氨酸羥化酶

L-多巴多巴脫羧酶

多巴胺

多巴胺羥化酶

去甲腎上腺素治療PD的藥物一、提高多巴胺能神經(jīng)功能補充DA前體：

左旋多巴(levodopa)促DA釋放：

金剛烷胺(amantadine)抑制DA降解：

脫羧酶抑制劑：

卡比多巴(carbidopa)；

芐絲肼(benserazide)

MAO-BI：司來吉蘭(selegiline)

COMTinhibitors：硝替卡朋(Nitecapone)DA受體激動劑：

溴隱亭(bromocriptine)

二、降低中樞膽堿能功能：

苯海索(tribexyphenidyl)進行性記憶損害認知功能障礙行為改變：妄想、偏執(zhí)、社會恰當性喪失進行性語言功能降低DR.ALOISALZHEIMER

(1864-1915)

神經(jīng)炎性斑塊--β-淀粉樣蛋白(-amyloid，A)神經(jīng)纖維纏結(jié)---蛋白與學習記憶有關(guān)的膽堿能神經(jīng)元顯著損傷另，以A和蛋白為靶點加蘭他敏ThanksResearchDevelopmentofPDNobelPrizeinPhysiologyorMedicine(2000)ArvidCarlsson:developedamethodformeasuringamountofdopaminedopamineinthebasalganglia,wereparticularlyhigh.reserpinecausedadecreaseindopaminelevelsandalossofmovementcontrolL-Dopacouldalleviatethesymptoms.甲苯哌啶丙酸酯甲苯四氫吡叮黑質(zhì)-紋狀體MPTP（1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氫吡啶）MPP+（1-甲基-4苯基吡啶）選擇性破壞DA神經(jīng)元