地特胰島素介紹課件

地特胰島素內(nèi)容分子結構&延長作用機制作用持續(xù)時間臨床有效性變異性和低血糖減少體重增加總結內(nèi)容分子結構&延長作用機制作用持續(xù)時間臨床有效性變異性和低血糖減少體重增加總結ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸地特胰島素去掉了B30的蘇氨酸，在B29連接了酰化的十四烷酸Karsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.des-threonineB30myristilated=detemir地特胰島素的化學結構ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28ThrLysProB30Karsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.IGF-1受體結合人胰島素的化學結構Capillarymembrane6聚體的穩(wěn)定性雙6聚體的形成白蛋白的結合稀釋Capillaryblood皮下組織

中性澄清液PH=7.42聚體10–5M6聚體10–3M單體10–8M地特胰島素在血液中血漿白蛋白結合

地特胰島素的延長機制計算60分鐘雙倍吸收速率對組織中人胰島素和地特胰島素濃度的影響02060100120140060120240360持續(xù)時間(分鐘)相對的變化(%)8040300180吸收速率靶組織中人胰島素靶組織中地特胰島素Kurtzhals.IntJObesRelatMetabDisord2004;28(Suppl.2):S23–8與白蛋白結合緩沖吸收速率的變化結論: 在治療劑量范圍內(nèi)，地特胰島素僅占據(jù)了可用白蛋白結合位點中的極小部分，同時循環(huán)中白蛋白的濃度是地特胰島素的60,000多倍血漿濃度人血清白蛋白600μM游離脂肪酸300μM地特胰島素<0.01μM白蛋白結合的安全性主要的延遲作用不再延遲與受體結合皮下組織循環(huán)組織間液次要的延遲作用緩沖吸收的差異延遲作用的位點分子結構和延長作用機制－結論分子結構&延長作用機制作用持續(xù)時間臨床有效性變異性和低血糖減少體重增加總結內(nèi)容Perugiagroup的研究不是所有的研究均顯示平坦無峰HeiseT,PieberTR.DiabesMetab2007;9:648-659鉗夾實驗中甘精胰島素的藥效學曲線Perugiagroup的研究大多數(shù)研究顯示和甘精胰島素相似的藥效學曲線HeiseT,PieberTR.DiabesMetab2007;9:648-659鉗夾實驗中地特胰島素的藥效學曲線02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率(mg/kg/min)0.4U/kg0.8U/kg1.4U/kg地特胰島素甘精胰島素時間(小時)KleinOetal.DiabetesObesMetab2007;9:290-299地特胰島素/甘精胰島素頭對頭研究：

在2型糖尿病中的相似曲線胰島素注射甘精胰島素地特胰島素血糖（mg/dl）平均劑量：地特，26.3U/天；甘精，26.6U/天KingA.Diabetologia2008;51(Suppl.1):S401(P-993)地特胰島素與甘精胰島素在2型糖尿病中

一天一次注射后具有相似的血糖曲線作用持續(xù)時間－結論內(nèi)容分子結構&延長作用機制作用持續(xù)時間臨床有效性變異性和低血糖減少體重增加總結Philis-Tsimikas20周6.57.07.58.08.59.0HbA1c(%)9.5NSforNPH傍晚地特胰島素早晨甘精胰島素傍晚地特胰島素傍晚△

變化值7.4（-1.7）n=16（-1.5）N=169Riddle24周8.67.0(-1.6)N=3897.0(-1.6)N=3678.6NSfor9.17.5（-1.6）N=165A.Philis-Tsimikasetal.ClinTher2006;28:1569-1581MatthewC.Riddleetal.

DiabetesCare200326:3080–3086中長效胰島素一天一次有效控制血糖平均胰島素劑量(U/kg)0.06U/kg0.05U/kg00,10,20,30,40,50,60,70,80,9Riddle2003Philis-Tsimikas甘精胰島素地特胰島素在2型糖尿病中與NPH相比，類似物需要更多的胰島素

(95%CI)–0.12(–0.25,0.01)–0.08(–0.26,0.09)–0.16(0.35,0.02)0.00(–0.11,0.11)0.09(–0.12,0.29)0.07(–0.09,0.23)0.16(0.00,0.31)0.56(0.33,0.78)0.13(–0.00,0.25)0.10(–0.08,0.29)0.07(–0.07,0.21)

地特胰島素優(yōu)勢NPH優(yōu)勢–0.5–0.8Type1&2HbA1cdifferenceRussell-Jonesetal2004Pieberetal2005Homeetal2004K?lendorfetal2006Robertsonetal2007Tajimaetal2006Haaketal2005NN304-1337Hermansenetal2006Philis-Tsimikasetal2006Kobayashietal2006Overall

0.06(–0.03,0.15)地特胰島素與NPH達到相似的HbA1c–4–101Russell-Jonesetal2004–1.16(–1.84,0.48)Pieberetal2005–2.00(–2.90,–1.00)Homeetal2004–2.30(–3.30,–1.30)Robertsonetal2007–1.14(–2.11,–0.16)Tajimaetal2006–0.54(–0.97,–0.10)Haaketal20050.11(–0.40,0.63)NN304-1337–0.00(–0.69,0.48)Hermansenetal20060.32(–0.02,0.66)Philis-Tsimikasetal2006–0.46(–1.05,0.13)Kobayashietal20060.11(–0.22,0.45)

Overall

–0.59(–1.04,–0.14)

地特胰島素優(yōu)勢NPH優(yōu)勢FPGdifferenceType1&2(95%CI)地特胰島素能夠更好的控制FPG臨床有效性－結論內(nèi)容分子結構&延長作用機制作用持續(xù)時間臨床有效性變異性和低血糖減少體重增加總結‘糖尿病患者的血糖和尿糖即使在進餐碳水化合物及胰島素注射劑量未改變的情況下，也會經(jīng)常出現(xiàn)很大的波動。’Somogyi,AmJMed1959不可預知性：即使小心準備，也可能被抓住一個眾所周知的老問題注射部位的因素

注射部位

注射深度

脂營養(yǎng)不良

血流改變：例如：溫度，運動，低血糖，酮癥酸中毒胰島素準備

劑量（濃度和體積）

物理狀態(tài)

(溶液或混懸液)延長作用機制

自我聚集

沉淀

與白蛋白結合影響胰島素吸收的因素T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620地特胰島素/甘精胰島素頭對頭研究T.Heiseetal.20041型糖尿病患者中，與NPH和甘精胰島素相比地特胰島素的個體內(nèi)變異更低GIR(mg/kg/min)Elapsedtime(h)NPHIGlar

IDetp<0.001forallcomparisonsofAUCN=54T1DM68%48%27%HeiseTetal.Diabetes2004;53:1614–20.在1型糖尿病患者中，地特胰島素與甘精胰島素和NPH相比，具有預測性更好的降糖效果*p<0.001vs.地特胰島素

010203040506070NPH甘精胰島素地特胰島素CVinGIR-AUC0-12h[%]59%46%27%**010203040506070NPH甘精胰島素地特胰島素CVinGIR-AUC0-24h[%]68%48%27%**T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620與甘精和NPH比，地特胰島素變異性小7.607.667.778.027.558.307.887.367.497.637.647.737.947.937.558.418.117.587.517.48HbA1cStudiesintype2diabetesSDofself-measuredFBG/FPG(mmol/l)地特胰島素NPH胰島素*********012345VaguePieberHomeRobertsonK?lendorfRussell-JonesHermansenRa?lováHaak*p<0.05Bartley*3期臨床實驗中

自我監(jiān)測早餐前血糖濃度的SD胰島素作用變異少的

臨床意義是什么?空腹血糖波動與低血糖事件正相關HellerSetal.Diabetologia2004;47(Suppl.1):A303空腹血糖的個體內(nèi)變異（變異系數(shù)）低血糖（事件/人/年）7.887.607.537.677.657.757.788.007.558.307.887.367.467.607.787.647.597.737.948.007.558.418.117.587.527.50IDetNPH?StandlVagueDeLeeuwPieberPieberHomeHomeRobertsonK?lendorfRussell-

JonesHermansenRa?lováHaak*********p<0.05地特vs.NPH地特胰島素vs.NPH胰島素HbA1c(%)?IDet(am+pre-dinner);?IDet(am+bed);#IDet(12hourly);##IDet(am+bed)?###*Bartley地特胰島素與NPH比較發(fā)生低血糖的相對危險度各試驗中比較地特胰島素和NPH

夜間低血糖的相對風險度024681012145678910低血糖事件每患者年地特胰島素人胰島素HbA1cHellerS,KimH.Diabetes2005;54(Suppl.1):A120.2型糖尿病中低血糖風險與HbA1cMuggeoMetal.DiabetesCare2000;23:45–50.ItertileIItertileIIItertile生存率1.000246810時間(年)00246810時間(年)0.80.9p=0.005p<0.001平均FPG平均CVFPG血糖變異性與死亡率風險相關

Verona糖尿病研究地特胰島素作用變異性內(nèi)容分子結構&延長作用機制作用持續(xù)時間臨床有效性變異性和低血糖減少體重增加總結糖尿病患者的體重增長–DCCT和UKPDS胰島素相關的體重增長似乎具有累積作用體重改變每季度測量一次理想體重來自于1983年的人壽保險規(guī)范DCCT.DiabetesCare1988;11:567-73UKPDS33.Lancet1998;352(9131):837-53強化治療常規(guī)治療100102104106108110036912時間（月）理想體重的百分比-2.502.557.53691215隨機研究的時間（年）平均體重改變(kg)體重變化(kg)地特胰島素NPH胰島素

*********–1.0–0.500.51.01.52.0*p<0.05,地特胰島素vs.NPH胰島素2.53.0*甘精胰島素2年研究Standletal.(2004)

Vagueetal.(2003)

DeLeeuwetal.(2005)

Homeetal.(2004)

Russell-Jonesetal.(2004)

Hermansenetal.(2004)

Bartleyetal.(2008)

Pieberetal.(2005)

Pieberetal.(2007)

在1型糖尿病

基礎－餐時治療中地特和體重變化2型糖尿病患者的體重變化體重變化(kg)*****–1.0–0.50.00.51.01.52.02.53.03.54.0Hermansenetal.(2006)

Philis-Tsimikasetal.(2006)

Raslova

etal.(2004)

Haaketal.(2005)

Rosenstocketal.(2008)

*p<0.05,**p<0.01地特胰島素NPH胰島素甘精胰島素1年研究**治療達標試驗中地特胰島素vs.NPH

由基線BMI分類的體重改變K.Hermansenetal.DiabetesCare2006;29(6):1269-74基線BMI-0.525>25-27>27-29>29-31>31平均體重變化(kg)353634395537425069760.00.51.01.52.02.53.03.5IDetNPHn=每個BMI類別中的患者數(shù)量可預測性增加低血糖較少更少的防御性進食減少體重增加“低血糖假說”

2.地特胰島素獨特的脂肪酸側鏈結構增加通過血腦屏障的能力增加食欲調(diào)節(jié)中心的胰島素暴露增強飽食感“中樞神經(jīng)系統(tǒng)假說”3.地特胰島素獨特的與白蛋白結合的延長作用模式減少與肝細胞相對的外周組織的胰島素分布“肝臟假說”

解釋地特胰島素體重優(yōu)勢的備擇假說胰島素以可飽和的轉(zhuǎn)運機制通過血腦屏障胰島素受體在嗅球、下丘腦和海馬處濃度最高健康人中，胰島素具有和瘦素一樣傳導飽感信號的作用大腦除了葡萄糖易感還有胰島素易感大腦的胰島素大部分來自于外周胰島素Banks.EurJPharmacology2004;490(1–3):5–12;

Schwartz,Porte.Science2005;307(5708):375–9中樞神經(jīng)系統(tǒng)假說門脈循環(huán)