帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥

帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥引言

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在接受左旋多巴治療5年的患者中有多達(dá)50%的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(motorfluctuations,MF)和異動(dòng)癥[1]。這些癥狀在起病早的(例如，起病年齡小于50歲)帕金森病(Parkinsondisease,PD)患者中尤其常見(jiàn)；并且這些癥狀僅見(jiàn)于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病藥物不會(huì)產(chǎn)生癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。(參見(jiàn)“帕金森病的藥物治療”)在左旋多巴治療的早期階段患者通常對(duì)藥物反應(yīng)良好。然而，隨著疾病進(jìn)展，左旋多巴的效果在每劑用藥后約4小時(shí)開(kāi)始減退，導(dǎo)致患者預(yù)知需要下次劑量用藥。該現(xiàn)象可能由一個(gè)觀察結(jié)果來(lái)解釋，即在病程早期多巴胺神經(jīng)末梢還能夠儲(chǔ)存和釋放多巴胺，隨著疾病進(jìn)一步進(jìn)展和多巴胺神經(jīng)末梢變性增加，基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺濃度更加依賴于血漿左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期為90分鐘，同時(shí)腸道對(duì)左旋多巴的吸收常常無(wú)法預(yù)測(cè)，造成左旋多巴血漿水平可能出現(xiàn)不規(guī)律的波動(dòng)。MF為“開(kāi)”期與“關(guān)”期間的變動(dòng)。“開(kāi)”期患者對(duì)藥物反應(yīng)良好；“關(guān)”期患者則又出現(xiàn)基礎(chǔ)帕金森綜合征的癥狀。異動(dòng)癥表現(xiàn)為異常的不自主運(yùn)動(dòng)，一般表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作或肌張力障礙性癥狀，更嚴(yán)重時(shí)可能表現(xiàn)為投擲樣或肌陣攣性動(dòng)作。異動(dòng)癥通常在患者“開(kāi)”期時(shí)出現(xiàn)，可能偶爾以痛性肌張力障礙的形式出現(xiàn)在患者的“關(guān)”期，尤其在晨醒時(shí)，此時(shí)由于整夜沒(méi)有服藥，服藥間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，造成戒斷反應(yīng)，出現(xiàn)了足肌張力障礙性內(nèi)旋(通常在帕金森病癥狀較重的一側(cè))。本專題將討論晚期PD患者出現(xiàn)MF的藥物治療。PD的一般治療方法將單獨(dú)討論。(參見(jiàn)“帕金森病的藥物治療”)手術(shù)是晚期PD患者的另一種治療選擇，因?yàn)閷?duì)有晚期典型的PD伴MF的特定患者，當(dāng)藥物治療無(wú)法進(jìn)一步改善癥狀時(shí)，對(duì)丘腦底核或蒼白球的雙側(cè)深部腦刺激似乎能改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。晚期PD患者的手術(shù)治療將在別處討論。(參見(jiàn)“帕金森病的外科治療”)療效減退現(xiàn)象

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晚期PD患者在服用一劑左旋多巴后不到4小時(shí)就開(kāi)始感覺(jué)到療效減退或劑末效應(yīng)。改變左旋多巴給藥

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如果患者用藥劑量相對(duì)較小且沒(méi)有副作用，最初可通過(guò)增加左旋多巴的劑量來(lái)治療患者的療效減退[2]。然而，加大藥物劑量常會(huì)加重副作用，卻不會(huì)有效地增加藥物劑量的持續(xù)作用時(shí)間。通常來(lái)說(shuō)，縮短用藥間隔同時(shí)每次服用較低劑量的藥物是一種更有效的方法。然而常常很難精確地逐漸調(diào)整藥物劑量；并且一些患者開(kāi)始出現(xiàn)“全或無(wú)”反應(yīng)，因此每次服用的較低劑量導(dǎo)致患者沒(méi)有明顯的臨床反應(yīng)。這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是因?yàn)樵诩膊⊥砥?，藥物反?yīng)所需的閾值高于疾病早期。當(dāng)采用片劑難以調(diào)整給藥劑量和給藥間隔時(shí)，則偶爾會(huì)給予患者液體息寧(卡比多巴-左旋多巴)。然而，這種方法通常不實(shí)用，因?yàn)橄幉蝗苡谒?，而且目前沒(méi)有商品化的液體息寧制劑可供使用?，F(xiàn)已有液體息寧每日供應(yīng)的制備說(shuō)明，但這種方法最好留給專業(yè)人士使用[3]。如果可獲得左旋多巴-卡比多巴凝膠輸注液，可通過(guò)經(jīng)皮胃空腸造瘺置管泵給予該藥物來(lái)取代口服左旋多巴-卡比多巴，以縮短“關(guān)”期。一項(xiàng)為期12周的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為該做法提供了支持，該試驗(yàn)納入了71例晚期PD患者[4]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與間斷給予口服左旋多巴-卡比多巴速釋劑相比，持續(xù)輸注左旋多巴-卡比多巴凝膠引起了運(yùn)動(dòng)癥狀“關(guān)”期平均時(shí)間(4.0vs2.1小時(shí))以及無(wú)令人困擾異動(dòng)癥的“開(kāi)”期平均時(shí)間(4.1vs2.2小時(shí))改善顯著更多。該方法的缺點(diǎn)包括需要手術(shù)經(jīng)皮置管以及該置管的相關(guān)不良事件。左旋多巴持續(xù)釋放(sustained-release,SR)劑型(如息寧控釋片)可能有助于療效減退現(xiàn)象的早期階段，并且可能使左旋多巴的效力持續(xù)時(shí)間在一整天中額外增加多達(dá)90分鐘[5]。但是，以上結(jié)論的證據(jù)并不一致[5-8]，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofNeurology,AAN)在2006年發(fā)布的實(shí)踐參數(shù)總結(jié)到：與速釋劑型相比，卡比多巴-左旋多巴SR劑型并沒(méi)有減少“關(guān)”期時(shí)間[9]。此外，息寧控釋片的吸收不如息寧速釋片好；因此，可能需要增加大約30%的個(gè)體劑量以達(dá)到相同的臨床療效。隨后關(guān)于新型卡比多巴-左旋多巴緩釋(extended-release,ER)劑(IPX066)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與卡比多巴-左旋多巴速釋劑相比，該藥使一日的“關(guān)”期縮短了約70分鐘，但該試驗(yàn)中所用緩釋(ER)劑型的左旋多巴最終每日總劑量平均是速釋劑型的約2倍[10]。加用第二種藥物

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如果上述調(diào)整無(wú)效，則需要加用第二種藥物。多巴胺激動(dòng)劑

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多巴胺激動(dòng)劑常用來(lái)減少晚期PD患者的“關(guān)”期時(shí)間，并且可能減少左旋多巴的劑量[11-17]。多巴胺激動(dòng)劑包括溴隱亭、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀和阿撲嗎啡。由于有潛在的心臟瓣膜損傷風(fēng)險(xiǎn)，培高利特于2007年退出美國(guó)市場(chǎng)。卡麥角林是一種長(zhǎng)效的多巴胺激動(dòng)劑，也與心臟瓣膜損傷相關(guān)。在美國(guó)，卡麥角林僅被批準(zhǔn)用于治療高催乳素血癥性疾病，不能用于治療PD。因?yàn)榭溄橇衷谄渑鷾?zhǔn)的適應(yīng)證中使用時(shí)劑量小，現(xiàn)在仍然被認(rèn)為是安全的。對(duì)不同多巴胺激動(dòng)劑療效的比較研究發(fā)現(xiàn)各種藥物間沒(méi)有顯著差異，或者一種藥物比另一種僅有微弱優(yōu)勢(shì)[18-23]。當(dāng)患者突然轉(zhuǎn)為“關(guān)”期時(shí)，皮下給予多巴胺激動(dòng)劑阿撲嗎啡可用作快速起效(通常10分鐘內(nèi))救援治療[24]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，對(duì)29例盡管接受了積極口服藥物治療、“關(guān)”期仍然為2小時(shí)或以上的晚期PD患者，95%的患者皮下阿撲嗎啡注射(2-10mg)后，其“關(guān)”期狀態(tài)事件得到成功改善，而接受安慰劑注射的患者中這一比例僅為23%[25]。一項(xiàng)綜述總結(jié)到，皮下給予單劑阿撲嗎啡引起運(yùn)動(dòng)癥狀反應(yīng)的程度和模式與口服左旋多巴相當(dāng)；4mg劑量可以使75%的患者獲得顯著臨床改善[26]。卡麥角林在減少晚期PD患者的“關(guān)”期時(shí)間方面可能有一些效用，但數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)單中心、為期24周、納入37例患者(19例活性藥，18例安慰劑)的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，卡麥角林(平均劑量5.4mg/d)治療組的每日“關(guān)”期時(shí)間顯著減少[卡麥角林組2小時(shí)vs安慰劑組0.7小時(shí)(40%vs18%)][27]。然而，由于兩組間在“關(guān)”期持續(xù)時(shí)間方面可能有混雜的基線差異，導(dǎo)致該項(xiàng)研究的結(jié)果受到限制[9]。另一項(xiàng)單中心、針對(duì)27例患者(17例活性藥物，10例安慰劑)、為期24周的研究中，卡麥角林治療組的患者(平均劑量4.9mg/d)“開(kāi)”期時(shí)間增加[2.7小時(shí)，(30%)]，“關(guān)”期時(shí)間減少[3.3小時(shí)，(59%)][28]，但是該研究未提供安慰劑組關(guān)于這些指標(biāo)的數(shù)據(jù)[9]。在這些試驗(yàn)中，卡麥角林治療沒(méi)有增加異動(dòng)癥[27,28]。然而，一項(xiàng)納入210例PD患者的回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，卡麥角林的高累積劑量及長(zhǎng)期治療與經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)的心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[29]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，溴隱亭減少了“關(guān)”期時(shí)間(溴隱亭為8%vs安慰劑為3%)，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。COMT抑制劑

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兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)抑制劑(如托卡朋和恩他卡朋)，當(dāng)和一劑左旋多巴一起給藥時(shí)，可能會(huì)延長(zhǎng)和加強(qiáng)左旋多巴的藥效并減少“關(guān)”期時(shí)間[2]。其最終結(jié)果是使癥狀波動(dòng)的患者左旋多巴的藥效增加。COMT抑制劑可以使左旋多巴每日總劑量減少多達(dá)30%。(參見(jiàn)“帕金森病的藥物治療”)托卡朋的起始劑量是100mg，一日3次；臨床癥狀改善很快。恩他卡朋的劑量是一片200mg的片劑，和每劑左旋多巴一起服用，每日最多服用8劑恩他卡朋。這些藥物最常見(jiàn)的副作用是由多巴胺能刺激增強(qiáng)引起的，包括異動(dòng)癥、精神癥狀(主要是視幻覺(jué))、惡心、腹瀉以及直立性低血壓。這些不良反應(yīng)通過(guò)加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后減少左旋多巴的劑量而得到處理。這兩種藥物也可能導(dǎo)致尿液變成褐黃色。在臨床試驗(yàn)中，在1%-3%服用托卡朋的受試者中出現(xiàn)短暫的、無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶[谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartateaminotransferase,AST)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alaninetransaminase,ALT)]升高[30]。據(jù)報(bào)道有3例使用托卡朋的患者死于肝毒性，導(dǎo)致托卡朋從加拿大和歐洲退市[30]，但是目前在美國(guó)托卡朋仍可用，推薦其應(yīng)用于治療MF，但僅限于其他方法無(wú)效時(shí)，并且在治療的最初6個(gè)月要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)ALT和AST水平。至今，恩他卡朋沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與肝臟毒性相關(guān)。在服用托卡朋治療時(shí)，必須采用肝功能檢查(liverfunctiontests,LFTs)監(jiān)測(cè)肝酶：首先在基線時(shí)監(jiān)測(cè)1次，然后在托卡朋治療的第一年每2周監(jiān)測(cè)1次，在接下來(lái)的6個(gè)月每4周監(jiān)測(cè)1次，此后每8周監(jiān)測(cè)1次。如果托卡朋的劑量增加到200mg，一日3次，則LFT監(jiān)測(cè)應(yīng)該重新以先前的頻率進(jìn)行。如果ALT或AST超過(guò)正常上限，或者如果臨床癥狀或體征提示出現(xiàn)肝衰竭，則應(yīng)停用托卡朋。MAOB抑制劑

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雷沙吉蘭是一種選擇性單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)B抑制劑。由于它不可逆地作用于MAOB受體，所以它對(duì)多巴胺傳遞具有潛在的長(zhǎng)期作用。隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示雷沙吉蘭似乎對(duì)PD的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥有效[31,32]。其中，一項(xiàng)為期18周的多中心LARGO(LastingeffectinAdjuncttherapywithRasagilineGivenOncedaily)試驗(yàn)評(píng)估了687例PD患者，這些患者盡管接受了最佳的左旋多巴/多巴脫羧酶治療，每日仍至少有一小時(shí)的MF[31]。這些患者被隨機(jī)分配至雷沙吉蘭(1mg/d)、恩他卡朋(每劑左旋多巴加200mg恩他卡朋)或安慰劑的輔助治療。與安慰劑組相比，雷沙吉蘭和恩他卡朋都使平均每日“關(guān)”期時(shí)間(主要結(jié)局指標(biāo))減少了大約1小時(shí)，并且都增加了每日無(wú)令人困擾異動(dòng)癥的“開(kāi)”期時(shí)間。雷沙吉蘭的有益作用與年齡(<70歲vs≥70歲)無(wú)關(guān)，與是否同時(shí)輔助服用多巴胺激動(dòng)劑無(wú)關(guān)。在這些研究中，雷沙吉蘭的耐受性很好[31,32]。在LARGO試驗(yàn)中，雷沙吉蘭組的多巴胺能不良事件的發(fā)生率與恩他卡朋組和安慰劑組相近[31]。司來(lái)吉蘭是另一種選擇性MAOB抑制劑。與雷沙吉蘭不同，司來(lái)吉蘭被代謝為苯丙胺衍生物。盡管司來(lái)吉蘭可能延長(zhǎng)左旋多巴的作用，但其臨床獲益通常相對(duì)輕微[33]。一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果提示，口服司來(lái)吉蘭崩解片也可能有益，但是該研究沒(méi)有報(bào)道左旋多巴劑量的改變[34]。其他策略

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抗膽堿能藥物和金剛烷胺治療療效減退效應(yīng)不是很有效，并且考慮到有其他更有效的選擇，所以它們極少適用于此目的。初步研究提示，根除螺桿菌定植(大約存在于人群的一半中)可能是PD患者中增加左旋多巴吸收從而減少M(fèi)F的有用方法[35,36]。但是該結(jié)果尚需要得到更大型的臨床試驗(yàn)的確證，之后才能在PD患者中推薦幽門螺桿菌常規(guī)檢測(cè)和抗生素根治。在早期研究中，伊曲茶堿(一種腺苷A2A受體拮抗劑)輔助治療似乎有一定的前景[37,38]，但是一項(xiàng)更大型的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其對(duì)減少“關(guān)”期時(shí)間的益處很輕微[39]。已經(jīng)停止了對(duì)此藥的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。治療“關(guān)”期的指南推薦

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2006年AAN發(fā)布的循證實(shí)踐參數(shù)，對(duì)伴MF的PD患者的“關(guān)”期治療做出了如下推薦[9]：●恩他卡朋(參見(jiàn)上文‘COMT抑制劑’)和雷沙吉蘭(參見(jiàn)上文‘MAOB抑制劑’)被確定有效，應(yīng)該用于減少“關(guān)”期時(shí)間●普拉克索、羅匹尼羅(參見(jiàn)上文‘多巴胺激動(dòng)劑’)和托卡朋(參見(jiàn)上文‘COMT抑制劑’)很可能有效，應(yīng)被考慮用于減少“關(guān)”期時(shí)間。其中規(guī)定托卡朋的不良反應(yīng)(肝毒性)使得在使用托卡朋時(shí)要謹(jǐn)慎并進(jìn)行監(jiān)測(cè)●阿撲嗎啡、卡麥角林(參見(jiàn)上文‘多巴胺激動(dòng)劑’)和司來(lái)吉蘭(參見(jiàn)上文‘MAOB抑制劑’)可能有效，可以被考慮用于減少“關(guān)”期時(shí)間●與速釋型卡比多巴-左旋多巴相比，SR型卡比多巴-左旋多巴(參見(jiàn)上文‘改變左旋多巴給藥’)不減少“關(guān)”期時(shí)間；與安慰劑相比，溴隱亭(參見(jiàn)上文‘多巴胺激動(dòng)劑’)不減少“關(guān)”期時(shí)間；這兩種藥物均不被考慮用于減少“關(guān)”期時(shí)間不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期

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在一些患者中，從“開(kāi)”期到“關(guān)”期的轉(zhuǎn)換可能是突然且不可預(yù)測(cè)的。與服用一劑左旋多巴劑量周期末的療效減退現(xiàn)象不同，在有不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期的患者中，左旋多巴給藥時(shí)間和“關(guān)”期發(fā)作的出現(xiàn)之間有時(shí)沒(méi)有明顯的關(guān)系。這些不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期通常發(fā)生在有MF和嚴(yán)重異動(dòng)癥的晚期PD患者中(參見(jiàn)下文‘異動(dòng)癥’)。對(duì)這些患者的治療與對(duì)有療效減退的患者的治療類似，但是通常會(huì)更加困難。在患者來(lái)門診就診時(shí)，可以多拿些時(shí)間直接觀察患者這種重復(fù)循環(huán)的發(fā)作，從而有助于確定左旋多巴給藥和“關(guān)”期發(fā)作的關(guān)系。在某些情況下，這些“關(guān)”期發(fā)作出現(xiàn)在左旋多巴劑峰期，這種情況下的“關(guān)”期是由于多巴胺能刺激劑過(guò)度而非不足引起；對(duì)于這類患者的治療最好是減少左旋多巴劑量而非增加劑量。加用一種COMT抑制劑或多巴胺激動(dòng)劑可能有用；可能需要顯著減少左旋多巴的劑量并同時(shí)加用高劑量的多巴胺激動(dòng)劑。左旋多巴控釋制劑(如息寧控釋片)通常沒(méi)有幫助，并且偶爾加重病情。餐后出現(xiàn)的“關(guān)”期可能是由于中性氨基酸與藥物競(jìng)爭(zhēng)吸收，導(dǎo)致經(jīng)胃腸道吸收并進(jìn)入大腦的藥物減少[40]。在幾項(xiàng)小型研究中，蛋白質(zhì)重分配飲食方法，即將大多數(shù)蛋白質(zhì)安排在晚上攝入，在約2/3的患者可以改善癥狀[41,42]，不過(guò)這種飲食方法的長(zhǎng)期使用不太實(shí)際。步態(tài)凍結(jié)(freezingofgait,FOG)在晚期PD患者中可能作為一種短暫的“關(guān)”期現(xiàn)象出現(xiàn)，可以通過(guò)上述方法治療，但有時(shí)步態(tài)凍結(jié)也可能隨機(jī)無(wú)規(guī)律出現(xiàn)。眾所周知，這種隨機(jī)出現(xiàn)的凍結(jié)現(xiàn)象對(duì)目前現(xiàn)有的任何治療手段都沒(méi)有反應(yīng)，包括抗帕金森病藥物和深部腦刺激。在FOG發(fā)作期間，患者突然一下子在數(shù)秒鐘至數(shù)分鐘“僵住”不能動(dòng)，這種情況通常發(fā)生在比較狹窄、受限制的空間(如門口或儲(chǔ)藏室)，或者當(dāng)上下電梯時(shí)。FOG發(fā)作可導(dǎo)致患者跌倒，通常是向前跌倒。目前有兩項(xiàng)關(guān)于哌甲酯對(duì)步態(tài)凍結(jié)和運(yùn)動(dòng)功能減退效用的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但得到的數(shù)據(jù)不一致[43,44]。當(dāng)凍結(jié)時(shí)間延長(zhǎng)并伴隨出現(xiàn)其他帕金森病的體征時(shí)，治療方法與有其他形式的療效減退的患者治療方法類似。急性無(wú)動(dòng)癥

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急性無(wú)動(dòng)癥是PD的突然惡化，其特征是患者運(yùn)動(dòng)不能的狀態(tài)持續(xù)數(shù)日并且對(duì)抗帕金森病藥物治療沒(méi)有反應(yīng)。這種現(xiàn)象與療效減退效應(yīng)不同(參見(jiàn)上文‘療效減退現(xiàn)象’)，并可能發(fā)生在先前未經(jīng)左旋多巴治療的患者中[45]。出現(xiàn)急性無(wú)動(dòng)癥提示應(yīng)尋查有無(wú)全身性感染或其他能夠引起帕金森綜合征突然惡化的并發(fā)醫(yī)學(xué)問(wèn)題。在一篇對(duì)出現(xiàn)急性無(wú)動(dòng)癥的26例患者的綜述中，有6例患者在流感樣綜合征后出現(xiàn)急性無(wú)動(dòng)癥；8例患者在髖關(guān)節(jié)手術(shù)或骨折后出現(xiàn)；3例患者在胃腸道紊亂后出現(xiàn)；其余患者在各種藥物處理后出現(xiàn)[45]。盡管經(jīng)過(guò)治療，仍有4例患者死亡。因此，急性無(wú)動(dòng)癥的發(fā)作可能后果很嚴(yán)重，通常需要緊急住院以識(shí)別和糾正潛在病因?！伴_(kāi)”反應(yīng)失敗

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有MF的PD患者有時(shí)在服用一劑左旋多巴后出現(xiàn)“開(kāi)”期無(wú)法啟動(dòng)的現(xiàn)象。這被稱為“不開(kāi)”反應(yīng)[46]。在某些情況下，這是由胃動(dòng)力延遲造成的，從而導(dǎo)致治療窗窄的晚期患者血漿藥物濃度不足?！安婚_(kāi)”現(xiàn)象的一個(gè)常見(jiàn)原因是“不開(kāi)”之前出現(xiàn)過(guò)度延長(zhǎng)的或嚴(yán)重的“關(guān)”期。這種情況下可以通過(guò)避免“關(guān)”期而得到最好治療。(參見(jiàn)上文‘療效減退現(xiàn)象’).促動(dòng)力藥西沙必利增加胃腸動(dòng)力并且可能對(duì)這些患者有益，但是西沙必利與許多藥物有相互作用，以及被報(bào)道與致死性心律失常有關(guān)，這促使生產(chǎn)商嚴(yán)格限制了它在美國(guó)的可用性。促動(dòng)力藥甲氧氯普胺是一種多巴胺受體阻滯劑，應(yīng)避免使用。應(yīng)鼓勵(lì)患者空腹服用左旋多巴并避免服藥時(shí)攝入蛋白質(zhì)。多潘立酮是一種D2-阻滯劑，選擇性地作用于上胃腸道的外周多巴胺受體；它不會(huì)穿過(guò)血腦屏障，因此沒(méi)有甲氧氯普胺那樣的神經(jīng)系統(tǒng)副作用。目前多潘立酮在美國(guó)不可用，但在加拿大和其他國(guó)家是可用的。雖然數(shù)據(jù)有限，但多潘立酮(起始劑量為一次20mg，一日4次)作為一種促胃動(dòng)力藥治療PD患者的胃排空延遲可能是有用的[47,48]。然而，動(dòng)物研究提示，與西沙比利一樣，多潘立酮也可能增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[49]。異動(dòng)癥

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異動(dòng)癥指的是各種不自主運(yùn)動(dòng)，是左旋多巴的一種直接效應(yīng)[50]。其他抗帕金森病藥物造成異動(dòng)癥的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于左旋多巴，但可能會(huì)加重左旋多巴治療后出現(xiàn)的異動(dòng)癥?；颊呒捌浼覍儆袝r(shí)會(huì)將異動(dòng)癥誤認(rèn)為是進(jìn)展性PD的表現(xiàn)，或是將它與震顫相混淆，而不認(rèn)為其是治療的可逆性結(jié)果。對(duì)于接受左旋多巴治療的患者，到治療5年時(shí)，30%-40%的患者出現(xiàn)異動(dòng)癥；到治療10年時(shí)，將近60%的患者出現(xiàn)異動(dòng)癥[51,52]，但是并非所有的異動(dòng)癥都需要治療。一項(xiàng)回顧性研究提示，在經(jīng)過(guò)5年和10年左旋多巴治療的患者中，需要藥物調(diào)整的異動(dòng)癥的比例分別是17%和43%[52]。劑峰或“開(kāi)”期異動(dòng)癥在類型上通常是舞蹈病樣動(dòng)作。它表現(xiàn)為躁動(dòng)不安以及四肢、頭、面部、軀干和呼吸肌的持續(xù)急動(dòng)和不自主運(yùn)動(dòng)，通常在服用一劑左旋多巴后30-60分鐘開(kāi)始。大多數(shù)患者能非常良好地耐受這些異動(dòng)性運(yùn)動(dòng)，因?yàn)楫?dāng)異動(dòng)癥出現(xiàn)時(shí)，患者感覺(jué)完全解除了帕金森綜合征的癥狀。然而，嚴(yán)重的異動(dòng)癥可能表現(xiàn)為大幅度的投擲樣動(dòng)作，會(huì)妨礙功能并影響患者和其家人。異動(dòng)癥也可能表現(xiàn)為肌張力障礙樣的姿勢(shì)，這種情況更常出現(xiàn)在“關(guān)”期。在首次使用左旋多巴治療PD時(shí)，左旋多巴的給藥劑量相對(duì)較高。因此，異動(dòng)癥常出現(xiàn)在治療早期，尤其是在晚期PD患者首次接受左旋多巴治療的患者中。而使用較小劑量的患者出現(xiàn)異動(dòng)癥的時(shí)間較晚，可在開(kāi)始左旋多巴治療后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)。異動(dòng)癥在年輕起病的PD患者中尤其常見(jiàn)。劑峰異動(dòng)癥最為常見(jiàn)[50]。在一劑左旋多巴后60-90分鐘出現(xiàn)。在疾病早期，可以通過(guò)減少藥物劑量、換用控釋劑型或減少輔助藥物(如多巴胺激動(dòng)劑、司來(lái)吉蘭和抗膽堿能藥物)來(lái)治療此并發(fā)癥。然而，在反應(yīng)脆弱的較晚期PD患者中，減少左旋多巴的劑量可能導(dǎo)致完全無(wú)法產(chǎn)生“開(kāi)”的反應(yīng)。在這種情況下，應(yīng)該大量增加多巴胺激動(dòng)劑的劑量和減少左旋多巴的劑量，因?yàn)槎喟桶芳?dòng)劑比左旋多巴引起異動(dòng)癥的可能性小得多。有時(shí)會(huì)進(jìn)展為一種少見(jiàn)的異動(dòng)癥形式，即雙相異動(dòng)癥，患者每次服藥后會(huì)出現(xiàn)兩次異動(dòng)癥高峰，即當(dāng)患者轉(zhuǎn)向“開(kāi)”期時(shí)出現(xiàn)，開(kāi)始轉(zhuǎn)為“關(guān)”期時(shí)再次出現(xiàn)[50]。在第二相中，身體某個(gè)部位的異動(dòng)癥(通常是肌張力障礙樣姿勢(shì))可能與其他部位出現(xiàn)的帕金森病體征(如震顫和異動(dòng)癥)同時(shí)存在。這種形式經(jīng)常被漏診，只有門診隨訪時(shí)，增加對(duì)患者的觀察時(shí)間才可能發(fā)現(xiàn)。眾所周知，雙相異動(dòng)癥很難治療，通常需要增加左旋多巴服藥次數(shù)以預(yù)防療效減退和每劑給藥前再次出現(xiàn)“關(guān)”期肌張力障礙。然而，隨著一天時(shí)間進(jìn)展，這種策略常導(dǎo)致劑峰異動(dòng)癥進(jìn)行性增加。在這類患者中，應(yīng)該嘗試加用一種多巴胺激動(dòng)劑以及顯著減少左旋多巴劑量。在有嚴(yán)重或復(fù)雜型異動(dòng)癥的患者中，最好避免使用SR型左旋多巴，因?yàn)镾R型左旋多巴的吸收可能延遲，并且異動(dòng)癥在下午和晚上時(shí)有加重趨勢(shì)。金剛烷胺

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金剛烷胺可能對(duì)治療晚期PD患者的異動(dòng)癥有用[2]。幾項(xiàng)研究已經(jīng)表明其使用可使患者短期獲益[53-55]。例如，一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，金剛烷胺給藥可使總的異動(dòng)癥評(píng)分減少24%[55]。另外，一項(xiàng)納入17例患者的安慰劑對(duì)照研究顯示，金剛烷胺對(duì)于運(yùn)動(dòng)反應(yīng)波動(dòng)的有益效應(yīng)至少維持1年，起始時(shí)和1年時(shí)的異動(dòng)癥評(píng)分分別減少60%和56%[56]。在另外一項(xiàng)針對(duì)40例異動(dòng)癥患者的安慰劑對(duì)照研究中，相比于安慰劑，金剛烷胺治療15日可使異動(dòng)癥評(píng)分減少了45%[57]。然而在這項(xiàng)研究中，患者獲益持續(xù)時(shí)間小于8個(gè)月，而且金剛烷胺停藥造成11例患者出現(xiàn)了異動(dòng)癥反彈增加。在這些研究中，金剛烷胺與帕金森綜合征癥狀惡化無(wú)關(guān)。治療異動(dòng)癥時(shí)，金剛烷胺的劑量是一片劑(100mg)，一日1-3次。副作用可能包括外周性水腫、精神病和網(wǎng)狀青斑。氯氮平

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幾項(xiàng)開(kāi)放性研究的結(jié)果顯示，低劑量的抗精神病藥氯氮平(30-50mg/d)可減少異動(dòng)癥[58,59]。在一項(xiàng)納入50例患者的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，低劑量氯氮平(12.5-75mg/d)治療左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥比安慰劑顯著更有效[60]。然而氯氮平的使用因其可能誘導(dǎo)骨髓抑制而受限，在監(jiān)測(cè)下使用該藥的風(fēng)險(xiǎn)可能處于可接受的低水平。氯氮平治療前需要檢測(cè)患者基線白細(xì)胞計(jì)數(shù)(whitebloodcellcount,WBC)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(absoluteneutrophilcount,ANC)，并且在連續(xù)治療的最初6個(gè)月內(nèi)每周進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)，此后每2周進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)。二苯并二氮卓衍生物奧氮平與氯氮平有相似的特性。在一項(xiàng)納入10例PD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，低劑量的奧氮平對(duì)于減少異動(dòng)癥是有效的，但它同時(shí)造成帕金森綜合征癥狀和“關(guān)”期時(shí)間增加[61]。減少異動(dòng)癥的指南推薦

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2006年AAN發(fā)布的循證實(shí)踐參數(shù)，對(duì)有MF的PD患者的異動(dòng)癥治療做了如下推薦[9]：●金剛烷胺可能有效，可以被考慮用于減少異動(dòng)癥(參見(jiàn)上文‘金剛烷胺’)●支持或反對(duì)氯氮平對(duì)減少異動(dòng)癥有效果的證據(jù)均不足(參見(jiàn)上文‘氯氮平’)肌張力障礙

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肌張力障礙是一種比異動(dòng)癥更持久的異常姿勢(shì)。肌張力障礙姿勢(shì)通常累及四肢，也可影響面部、頸部或軀干。肌張力障礙可能是早期、未經(jīng)治療的PD的表現(xiàn)，也可能是作為左旋多巴治療的并發(fā)癥而出現(xiàn)。對(duì)肌張力障礙的患者需要詳細(xì)詢問(wèn)病史，因?yàn)槿绻且驗(yàn)樽笮喟退?，肌張力障礙既可能作為左旋多巴峰值效應(yīng)而出現(xiàn)，也可能在左旋多巴戒斷所致的“關(guān)”期出現(xiàn)。戒斷性肌張力障礙最常出現(xiàn)在清晨，此時(shí)它造成足和腳趾產(chǎn)生痛性屈曲和內(nèi)翻姿勢(shì)。劑峰肌張力障礙的處理與劑峰異動(dòng)癥的處理類似。清晨出現(xiàn)的“關(guān)”期肌張力障礙通過(guò)在睡前使用SR型左旋多巴，或在夜間或早晨起床前第一件事就服用左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑而得到治療。日間的“關(guān)”期肌張力障礙的治療與其他形式的療效減退類似。其他形式的左旋多巴戒斷是靜坐不能(運(yùn)動(dòng)不寧)或不寧腿，通常出現(xiàn)在夜間末次服用左旋多巴后數(shù)小時(shí)。這種情況通過(guò)睡前服用左旋多巴或多巴胺激動(dòng)劑進(jìn)行處理?；颊呓逃?/p>

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UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”?；A(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長(zhǎng)，內(nèi)容更深入詳盡。相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平(美國(guó))，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)的患者。以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過(guò)檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)●基礎(chǔ)篇(參見(jiàn)“Patientinformation:Parkinsondisease(TheBasics)”和“Patientinformation:MedicinesforParkinsondisease(TheBasics)”)推薦

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針對(duì)晚期帕金森病(PD)中出現(xiàn)的一些難處理的問(wèn)題，下列治療建議代表著我所采取的處理方法。療效減退現(xiàn)象●記錄運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(MF)的模式。獲取詳細(xì)和準(zhǔn)確的病史資料，在門診直接觀察患者?！駲z查飲食的影響，避免服用左旋多巴時(shí)進(jìn)食高蛋白飲食?！褡笮喟统掷m(xù)釋放(SR)制劑可能有益，但僅對(duì)那些尚未發(fā)展到疾病晚期的帕金森病(PD)患者，且在其療效減退的早期階段有益。(參見(jiàn)上文‘改變左旋多巴給藥’)●在更為晚期的帕金森病(PD)患者中，使左旋多巴服藥間隔減少30-60分鐘。這可能需要在每日結(jié)束時(shí)再增加一劑左旋多巴。在大多數(shù)情況下，患者每次的左旋多巴劑量應(yīng)保持不變。(參見(jiàn)上文HYPERLINK"/contents/zh-Hans/motor-fluctuations-and-dyskinesia-in-parkinson-disease?source=search_re