傳出藥理本科課件

傳出神經系統(tǒng)藥理學

傳出神經系統(tǒng)藥理學概論膽堿受體激動藥抗膽堿酶藥和膽堿酶復活藥膽堿受體阻斷藥腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體阻斷藥第一節(jié)概述一.傳出神經系統(tǒng)（theefferentnervoussystem）

神經系統(tǒng)中，向外周靶組織傳遞中樞沖動的神經纖維構成傳出神經系統(tǒng)。第5章傳出神經系統(tǒng)藥理學概論二.傳出神經系統(tǒng)分類

1.按照解剖學分類：①植物神經系統(tǒng)vegetativenervoussystem或自主神經系統(tǒng)autonomicnervoussystem

包括有交感神經、副交感神經②運動神經系統(tǒng)

（somaticmotornervoussystem）支配心臟、平滑肌和腺體等效應器支配骨骼肌傳出神經分類運動神經交感神經副交感神經NNNM骨骼肌中樞神經系統(tǒng)M汗腺NN腎上腺MNNNNβ1心,α1血管β2血管支氣管腺體,眼,內臟平滑肌,心臟NAACh小結：傳出神經的分類膽堿能神經：神經末梢合成和釋放的遞質是Ach。包括：①交感、副交感節(jié)前纖維；②運動神經；③副交感節(jié)后纖維；④極少數交感節(jié)后纖維，如汗腺分泌神經和骨骼肌的血管舒張神經。腎上腺素能神經：神經末梢合成和釋放的遞質是NA。包括多數交感神經節(jié)后纖維。1921年德國科學家LoewiACh代謝過程示意圖AchAchCa2+Ca2+突觸前膜突觸后膜前膜受體AchAch受體AchEAcCoA+膽堿乙酸+膽堿血二、傳出神經系統(tǒng)遞質合成與代謝1.ACh合成乙酰輔酶A+膽堿→經膽堿乙酰化酶→

Ach

消除Ach→經膽堿酯酶AchE→乙酸+膽堿2.NA合成酪氨酸→經酪氨酸羥化酶→多巴→經

多巴脫羧酶→多巴胺→經β-羥化酶→

NA消除突觸前膜再攝?。〝z取1）、非神經組織攝取（攝取2）、彌散入血被代謝

（一）乙酰膽堿受體

亞型：毒蕈堿型膽堿受體（M膽堿受體）

對毒蕈堿（muscarine）較為敏感。煙堿型膽堿受體（N膽堿受體）對煙堿（nicotine）較為敏感。

NN

（神經節(jié)）、NM（神經肌肉接頭）

四、傳出神經系統(tǒng)的受體（二）腎上腺素受體

亞型：

受體：1

、2

受體：1（心肌）2（血管平滑肌、支氣管）3

（脂肪細胞→脂肪分解）（三）傳出神經系統(tǒng)受體分布及效應NMNN神經節(jié)興奮NM骨骼肌收縮M1間接胃酸↑M2心臟抑制M3平滑肌收縮,腺體分泌,縮瞳α1血管收縮α2突觸前膜,NA↓β1心臟興奮β2支氣管血管舒張M、α

、?受體—G蛋白偶聯(lián)受體N受體—配體門控離子通道型受體αβ乙酰膽堿受體腎上腺素受體

第三節(jié)傳出神經系統(tǒng)的生理功能腎上腺素能神經：神經末梢釋放的遞質是NA心臟興奮（β1）、皮膚粘膜內臟血管收縮（α1）、冠脈和骨骼肌血管舒張（β2）、支氣管擴張（β2）膽堿能神經興奮：神經末梢釋放的遞質是Ach1.運動神經：骨骼肌收縮NM

2.節(jié)后纖維：心臟抑制（M）、空腔器官平滑肌收縮（M）、腺體分泌（M）、虹膜括約肌和睫狀肌收縮（M）3.節(jié)前纖維：神經節(jié)興奮（NN)多數器官、組織接受去甲腎上腺素能神經和膽堿能神經的雙重支配。兩類神經興奮的效應是相反的、相互拮抗的，這有利于調節(jié)機體的功能代謝平衡。兩類神經同時興奮，如神經節(jié)興奮，則顯現占優(yōu)勢的神經效應。交感神經優(yōu)勢支配：心血管系統(tǒng)副交感神經優(yōu)勢支配：內臟、腺體、眼擬似藥膽堿受體激動藥1．M，N受體激動藥（氨甲酰膽堿）2．M受體激動藥（毛果云香堿）3．N受體激動藥（煙堿）抗膽堿酯酶藥（新斯的明，毒扁豆堿）

腎上腺素受體激動藥

1．受體激動藥 去甲腎上腺素（

1

2）去氧腎上腺素（

1

）可樂定（

2）

2.

、受體激動藥（腎上腺素、多巴胺、麻黃堿）

3．受體激動藥 異丙腎上腺素（12）多巴酚丁胺（1）沙丁胺醇（2）拮抗藥膽堿受體阻斷藥1．M受體阻斷藥阿托品（非選擇性M阻斷）哌侖西平（M1阻斷）戈拉碘銨（M2阻斷）2．N受體阻斷藥（琥珀膽堿）（筒箭毒堿）膽堿酯酶復活藥

（碘解磷定）腎上腺素受體阻斷藥1.受體阻斷藥（酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪）2.受體阻斷藥（普萘洛爾、吲哚洛爾、阿替洛爾、艾司洛爾）3.、受體阻斷藥（拉貝洛爾）

【藥理作用】1.M樣作用（M-likeeffects）⑴心血管系統(tǒng)內皮依賴的血管舒張→血壓下降抑制心臟：負性頻率作用負性傳導作用負性肌力作用乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）興奮M、N受體，以M受體為主特點：小劑量，血壓短暫下降，并伴有反射性心率加快。加大劑量，血壓明顯下降，心率減慢機制：Ach→內皮細胞M3受體→內皮釋放NO→血管平滑肌松弛。

Ach對血壓的影響⑵胃腸道：平滑肌興奮收縮幅度↑、張力↑、蠕動↑。表現：惡心、嘔吐、噯氣、腹痛、排便↑。⑶泌尿道:平滑肌興奮

膀胱逼尿肌收縮、括約肌松弛→促進膀胱排空。⑷腺體:分泌增加

唾液腺、汗腺、消化道和氣管等腺體⑸眼：瞳孔括約肌收縮→縮瞳，睫狀肌收縮→調節(jié)痙攣（近視）。Ach藥理作用2.N樣作用（N-likeeffects）

大劑量Ach激動NN受體和NM受體→交感神經興奮、副交感神經興奮、骨骼肌興奮。

表現：心率加快、心肌收縮力增強、血管收縮；平滑肌收縮、腺體分泌增多、縮瞳、調節(jié)痙攣；骨骼肌肉收縮。【用途】

藥理學、生理學研究工具藥

（非臨床用藥）

Ach藥理作用卡巴膽堿(carbachol)：與Ach相似，對膀胱、腸道作用明顯?，F主要用于青光眼。醋甲膽堿(methacholine)：對M受體有相對選擇性，對心血管作用明顯。主要用于口腔粘膜干燥癥。貝膽堿(bethanechol)：對M受體有相對選擇性，興奮胃腸、膀胱平滑肌。用于術后腹氣脹等。煙堿（nicotine,尼古?。┳饔茫号d奮自主神經節(jié)和終板膜N受體。煙堿毒性實驗（非臨床用藥）N受體激動藥第7章抗膽堿酯酶藥和

膽堿酯酶復活藥AChAChE(acetylcholinesterase)膽堿乙酸

AchE+Ach乙?；疉chE快AchE

AchE+新斯的明甲?；疉chE慢AchEAchE+有機磷磷?；疉chEAchE（不能自動水解）

一、易逆性抗膽堿脂酶藥

新斯的明Neostigmine,[作用機制]可逆性抑制膽堿酯酶（AchE），使Ach增加,產生M樣和N樣作用。[藥理作用]1.骨骼肌興奮作用最強原因①抑制AchE②直接激動骨骼肌NMR

③促進運動神經末梢釋放Ach2.興奮胃腸、膀胱平滑肌較強3.對心血管、眼、腺體、支氣管平滑肌作用弱[臨床應用]①重癥肌無力②術后腹脹氣和尿潴留（機械性梗阻禁用）③陣發(fā)性室上性心動過速④非除極化型肌松藥（筒箭毒堿）過量中毒⑤青光眼甲硫酸新斯的明滴眼液[不良反應]①過量引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等②膽堿能危象：過量嚴重時導致持久去極化，神經肌肉傳遞功能障礙，使肌肉無力癥狀加重。新斯的明其它易逆性抗膽堿酯酶藥吡斯的明（pyridostigmine）作用時間較長，主要用于重癥肌無力。依酚氯銨（edrophoniumchloride）作用短暫，用于重癥肌無力診斷。安貝氯銨（ambenoniumchloride）加蘭他明（galanthamine）地美溴銨（demecariumbromide）青光眼他克林（tacrine）阿爾次海默病毒扁豆堿（physostigmine）青光眼依酚氯銨（騰喜龍）1.作用快、短，i.v.30秒出現，持續(xù)5~15分2.用于重癥肌無力診斷、鑒別肌無力危象和膽堿能危象、非除極化肌松藥過量解救。毒扁豆堿（physostigmine,eserine)依色林1.作用與新斯的明相似，較強、持久2.易透過血腦屏障.3.用于眼科，治療青光眼4.副作用多，少用。滴眼應壓迫內呲。二、難逆性抗AChE藥——有機磷酸酯類敵百蟲（DDPV）、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏等?；瘜W武器：沙林（Sarin）、梭曼（Soman)。（一）有機磷酸酯類的毒理[毒性作用機制]與膽堿酯酶（AchE）結合，持續(xù)抑制AchE,使體內Ach大量堆積，產生M樣和N樣癥狀。（酶老化）[中毒途徑]胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜。有機磷中毒機制老化：單烷氧基磷?；疉ChE磷?；憠A酯酶生成磷?；疉ChE，使AChE喪失水解Ach的能力，若搶救不及時，酶在6小時左右即老化，新生膽堿酯酶需要15-30天。復活藥[有機磷中毒癥狀]急性毒性：輕癥——M樣癥狀為主中度中毒——M樣+N樣癥狀重度中毒——M樣+N樣+CNS癥狀慢性中毒：主要癥狀有神經衰弱、腹脹、多汗等。（二）AChE復活劑碘解磷定（PAM)

氯磷定[藥理作用]1.使磷?；疉chE脫去磷?；鶊F,復活AChE。2.與體內游離的有機磷酸酯結合無毒磷?；饬锥ㄓ赡蚺懦?[解毒效果]1.解除N樣癥狀和部分中樞癥狀2.效果因有機磷種類而異3.不能使老化酶復活，中毒>72h無效[不良反應]1.i.v過快，頭痛、乏力、視力模糊、惡心嘔吐2.劑量過大，加重中毒（三）有機磷酸酯類中毒解救原則1.迅速清除未吸收的毒物2.及早使用解毒藥①早、足量、反復使用阿托品②盡早使用AChE復活劑家兔有機磷農藥中毒及解救實驗結果第8章膽堿受體阻斷藥

cholinoceptorblockingdrugs

第一節(jié)M膽堿受體阻斷藥阿托品及阿托品類生物堿阿托品(atropine)山莨菪堿（654-2,anisodamine）東莨菪堿(scopolammine)阿托品的合成代用品擴瞳藥、解痙藥、選擇性M受體阻斷藥阿托品（Atropine）[作用機制]競爭性拮抗ACh對M受體的激動作用大劑量也可阻斷NN受體。[藥理作用]1.抑制腺體分泌。2.對眼睛的作用：①擴瞳②眼內壓升高③調節(jié)麻痹3.松弛內臟平滑肌。4.心血管系統(tǒng)：①加快心率；②改善傳導；③擴張血管。5.中樞神經系統(tǒng)興奮→抑制（阿托品作用與劑量相關，見下表）劑量作用0.5mg1.0mg2.0mg5.0mg10.0mg汗腺分泌↓、輕度口干口干、口渴、心率加快、輕度擴瞳心率明顯加快、心悸、明顯口干、擴瞳、調節(jié)麻痹（遠視）說話和吞咽困難、不安、頭痛、排尿困難、腸蠕動減弱脈搏細速、瞳孔極度擴大、嚴重視力模糊、運動失調、幻覺、譫妄、昏迷阿托品作用與劑量的關系[臨床應用]

1.解除平滑肌痙攣2.眼科3.麻醉前給藥4.緩慢型心律失常5.休克（1-3mg）6.有機磷酸酯類中毒阿托品化（200mg/d）[不良反應]因用途而異1.外周抗膽堿作用0.5～1mg2.中樞興奮3～5mg3.中毒中樞興奮→抑制5mg

致死量80mg,小兒10mg禁忌證：青光眼、前列腺肥大山莨菪堿：對胃腸道和血管平滑肌解痙作用選擇性較高，主要用于感染性休克和內臟絞痛。東莨菪堿：對眼和腺體作用較強，對中樞有較強的抑制作用.可用于暈動病、麻醉前給藥及震顫麻痹的治療。其它阿托品類生物堿阿托品的合成代用品合成擴瞳藥后馬托品：適用于一般眼科檢查。合成解痙藥松弛內臟平滑肌，抑制胃酸分泌。輔助治療消化性潰瘍。季銨類：溴丙胺太林（普魯本辛）、奧芬溴銨叔胺類：貝那替秦（胃復康）M1受體阻斷藥哌侖西平：抑制胃酸分泌，治療消化性潰瘍。

第二節(jié)N膽堿受體阻斷藥一、神經節(jié)阻斷藥——NN受體阻斷藥美卡拉明（mecamylamine，美加明）樟磺咪芬（trimetaphancamsilate）曾經用于治療高血壓，但副作用較多，現已少用。

N膽堿受體阻斷藥二、骨骼肌松弛藥：神經肌肉阻滯藥1.除極化型肌松藥

（depolarizingmuscularreaxants）[作用機制]與NM受體結合，引起N-M接頭后膜較持久的除極化而阻斷了Ach的作用，使骨骼肌松弛。[特點]

①先有短暫的肌震顫；②易產生快速耐受性；③抗ChE藥不能對抗此類藥的肌松作用，反能加強；④無神經節(jié)阻斷作用琥珀膽堿suxamethoniumchloride

（司可林，Scoline）[體內過程]在體內被血漿假性ChE快速水解，新斯的明可抑制假性ChE而加強和延長司可林的作用。起效1min，持續(xù)5～8min。[臨床應用]插管操作、輔助麻醉。[不良反應]①呼吸肌麻痹②肌束顫動、肌肉疼痛③高血鉀④眼內壓升高等⑤心律失常2.非除極化型肌松藥nondepolarizingmuscularrelaxants[作用機制]與NM受體結合，競爭性阻斷ACh對NM受體的激動，使骨骼肌松弛。[特點]①同類藥物之間有相加作用；②氨基甙類抗生素能加強肌松作用；③過量可用新斯的明搶救；④有神經節(jié)阻斷作用。

筒箭毒堿(d-tubocurarine)藥理作用：競爭性阻斷NM受體松弛骨骼肌神經節(jié)阻斷促進組胺釋放臨床應用：目前已少用。被其他卞基異喹啉類和類固醇銨類取代。如：

阿曲庫銨、多庫銨、泮庫銨、哌庫銨1.不良反應少，不阻斷神經節(jié)2.用于手術、氣管插管、破傷風、驚厥

除極化肌松藥非除極化肌松藥代表藥琥珀膽堿筒箭毒堿作用機制與終板NMR結合引起持久除極化與Ach競爭NMR肌肉顫動短暫無作用時間短，4-6分長，30分蓄積性無有中毒解救人工呼吸機新斯的明不良反應高鉀和肌梭損傷阻斷神經節(jié)促組胺釋放禁忌癥高血鉀，青光眼休克、哮喘

第9章腎上腺素受體激動藥

adrenoceptoragonists是一類化學結構及藥理作用和Adr、NA相似的藥物，又稱擬腎上腺素藥。第一節(jié)構效關系及分類基本結構：-苯乙胺。末端氨基、苯環(huán)和或位的碳原子上的氫不同化學基團取代，合成多種作用與腎上腺素相似的衍生物。[構效關系]1.兒茶酚胺類去甲腎上腺素、腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺2.烷胺側鏈α碳上的H被甲基取代間羥胺、麻黃堿、甲氧明3.氨基上的H被取代腎上腺素、異丙腎上腺素分類對不同受體作用比較

作用方式

αR

β1R

β2R作用于受體

釋放遞質

去甲腎上腺素

α

+++

++

±

+

間羥胺α

++

+

+

+

+

去氧腎上腺素α++

±±+±甲氧明α++-

-

+

-

腎上腺素αβ++++++

+

多巴胺αβ+++

±

++麻黃堿αβ++

++

+++

+異丙腎上腺素β-

+++++++

多巴酚丁胺β+

++

+

+

±++++

根據對腎上腺素受體亞型的選擇性分為三大類：

受體激動藥、受體激動藥受體激動藥

第二節(jié)α腎上腺素受體激動藥去甲腎上腺素（noradrenaline,NA)[作用機制]激動α受體為主，對β1受體也有較弱的激動作用。[藥理作用]1.外周血管收縮2.心臟興奮3.血壓升高[臨床應用]1.早期神經源性休克2.上消化道出血3.藥物中毒性低血壓[不良反應]1.局部組織缺血壞死2.急性腎功能衰竭

高血壓、動脈硬化癥、器質性心臟病禁用。少尿、無尿、嚴重微循環(huán)障礙病人禁用。孕婦禁用。

不宜堿性藥物配伍。不能皮下、肌肉注射?！綨A的禁忌證】

間羥胺（阿拉明）[作用機制]

1.直接激動α受體。2.促進NA能神經末稍釋放遞質。[藥理作用]

與NA相似，升壓較弱、持久。[臨床應用]

取代NA用于某些休克早期。

去氧腎上腺素甲氧明1.作用機制同間羥胺2.收縮血管升壓同NA,較久。腎血流減少更明顯3.用于抗休克、麻醉性低血壓、陣發(fā)性室上性心動過速。4.去氧腎上腺素可作為快速短效擴瞳藥，用于眼底檢查。

第三節(jié)α、β腎上腺素受體激動藥

腎上腺素（adrenaline，AD

）[作用機制]

激動α和β受體，敏感性β>α[藥理作用]1.心臟興奮，心肌耗氧↑2.血管：治療量(皮下注射0.5～1mg

),皮膚粘膜內臟血管收縮，骨骼肌血管和冠脈舒張。3.血壓升高。治療量，收縮壓升高為主。4.擴張支氣管，過敏物質釋放↓，粘膜水腫↓5.提高代謝,耗氧量↑。糖原分解↑(αβ2）。脂肪分解↑(β1

β3）。6.興奮中樞大劑量腎上腺素對血壓的作用α型作用?型作用用α受體阻斷藥后腎上腺素升壓作用的翻轉[臨床應用]1.心臟驟停2.過敏性疾病：過敏性休克(首選）、支氣管哮喘（控制急性發(fā)作）、血管神經性水腫等

3.與局麻藥配伍和局部止血

4.青光眼促進房水回流[不良反應]心悸、煩躁、頭痛、血壓升高，腦出血的危險。心律失常、室顫，誘發(fā)心絞痛。[禁忌癥]高血壓、動脈硬化、器質性心臟病、甲亢、糖尿病等，老年人慎用。

多巴胺（dopamine）[作用機制]激動α、β和多巴胺受體,敏感性：D受體>β>α[藥理作用]

1.興奮心臟，作用較弱2.血管：腎和腸系膜血管舒張（D受體）皮膚粘膜血管收縮（α受體）3.血壓升高，收縮壓升高為主4.舒張腎血管，排鈉利尿[臨床應用]1.抗休克2.急性腎功能衰竭麻黃堿(ephedrine)[作用機制]1.直接激動激動α和β受體2.促進NA能神經末稍釋放遞質[藥理作用]1.與腎上腺素相似但較弱，持久，2.口服有效3.中樞興奮作用明顯4.易產生快速耐受性[臨床應用]低血壓狀態(tài)、哮喘預防和輕癥治療、鼻塞、血管神經性水腫等。

第四節(jié)β受體激動藥β受體激動藥：異丙腎上腺素β1受體激動藥：多巴酚丁胺用于治療心肌梗塞并發(fā)心力衰竭。β2受體激動藥：沙丁胺醇、特布他林平喘藥，用于支氣管哮喘。

β受體激動藥異丙腎上腺素(isoprenaline)[作用機制]激動β受體[藥理作用]1.興奮心臟2.舒張血管3.血壓↓4.舒張支氣管5.增加糖原和脂肪分解[臨床應用]1.心臟驟停2.房室傳導阻滯3.支氣管哮喘4.感染性休克（外周阻力較高，心排出量低）[不良反應]

心悸、頭暈、心律失常。病例

患者，36歲。電擊傷,心臟停搏，送院搶救，呼吸機輔助呼吸，心臟按壓及心肺復蘇藥物治療，未能復跳。行心臟除顫及靜脈注射腎上腺素、利多卡因、阿托品等。

10分鐘后，心臟恢復跳動，急送ICU繼續(xù)搶救。經ICU治療，患者逐漸恢復，一月后出院。問題：

1.為什么選用腎上腺素？

2.為什么同時選用阿托品、利多卡因？

第10章腎上腺素受體阻斷藥adrenoceptorblockingdrugs

能阻斷腎上腺素受體從而拮抗去甲腎上腺素能神經遞質或腎上腺素受體激動藥的作用。分類：а腎上腺素受體阻斷藥

β腎上腺素受體阻斷藥第一節(jié)腎上腺素受體阻斷藥

根據對1、2受體選擇性不同分為：1.非選擇性受體阻斷藥短效類：酚妥拉明、妥拉唑啉長效類：酚芐明2.1

受體阻斷藥哌唑嗪（抗高血壓藥）、坦洛新3.2

受體阻斷藥育亨賓（工具藥）一、非選擇性α受體阻斷藥酚妥拉明phentolamine（短效類）[作用機制]

阻斷α1

、α2受體[藥理作用]1.舒張血管阻斷α受體和直接作用2.興奮心臟反射性興奮和阻斷突觸前膜α2-R3.其他擬膽堿作用、組胺樣作用等[臨床應用]

1.外周血管痙攣性疾病2.嗜鉻細胞瘤的診斷和治療3.休克4.頑固性充血性心衰5.靜滴NA外漏6.其他

酚芐明phenoxybenzamine（長效類）[作用機制]阻斷α受體[藥理作用]舒張血管,作用強大、持久[臨床應用]1.外周血管痙攣性疾病2.嗜鉻細胞瘤的治療3.休克4.良性前列腺增生引起的排尿困難二、選擇性1受體阻斷藥

哌唑嗪（prazosin）降低心臟負荷，對心率影響小。用于高血壓、頑固性心衰。

特拉唑嗪：長效1-R阻斷藥，新型降壓藥坦洛新——1A-R阻斷較強對1A-R選擇性高，對1B–R低，抑制前列腺平滑肌。用于前列腺肥大，療效高。對心血管無明顯影響。三、選擇性α2受體阻斷藥

育亨賓（yohimbine）進入中樞，阻斷α2受體，促進NA遞質釋放，增加交感神經張力。主要作為科研工具藥。

第二節(jié)β腎上腺素受體阻斷藥

β-adrenocepterblockers分類：非選擇性

受體阻斷藥（普萘洛爾）1受體阻斷藥（美托洛爾、阿替洛爾）、受體阻斷藥（拉貝洛爾）β腎上腺素受體阻斷藥[作用機制]阻斷β受體[藥理作用]1.β阻斷受體作用：①心臟抑制，降壓作用②收縮血管③收縮支氣管平滑?、艽x：抑制脂肪分解血脂↑，拮抗Adr升高血糖

⑤抑制腎素釋放，與降低血壓有關2.內在擬交感活性3.膜穩(wěn)定作用4.其它：抑制血小板聚集。減少房水形成，眼內壓↓[體內過程]1.脂溶性高的（普萘洛爾、美托洛爾），口服易吸收，首關消除多，經肝代謝，t1/2短（＜4h），血藥濃度個體差異大。如：普萘洛爾口服血藥濃度相差有4—25倍。2.脂溶性低的（阿替洛爾、納多洛爾），口服吸收率較低，首關消除少，腎原形排泄，t1/2長（＞5h），血藥濃度個體差