2022年醫(yī)學(xué)專題-膽堿受體激動藥

第三章膽堿受體激動(jīdòng)藥(cholinoceptoragonists)

安徽中醫(yī)藥高等(gāoděng)專科學(xué)校藥理教研室第一頁，共四十三頁。膽堿受體激動藥是一類作用與乙酰膽堿相似的藥物。根據(jù)它們(tāmen)作用方式的不同可分為兩類：一類直接激動膽堿受體,如毛果蕓香堿等；另一類是抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等。第二頁，共四十三頁。第一節(jié)直接(zhíjiē)激動膽堿受體藥M、N受體激動藥：Ach（工具(gōngjù)藥）M受體激動藥：毛果蕓香堿N受體激動藥：煙堿（工具藥）第三頁，共四十三頁。

M、N受體激動藥乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)

由于Ach在體內(nèi)作用廣泛(guǎngfàn)，選擇性差，無臨床實用價值。主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。藥理作用:M樣作用:心(-),平滑肌(+),腺體

N樣作用:BP,骨骼肌(+)第四頁，共四十三頁。問題一:給犬注射M-R阻滯劑阿托品后,再注射大劑量Ach,犬的血壓(xuèyā)有何改變?第五頁，共四十三頁。M受體激動(jīdòng)藥毛果蕓香堿（pilocarpine）又名匹魯卡品為從南美洲灌木pilocarpus植物葉子中提取的生物堿.第六頁，共四十三頁。藥理作用臨床(línchuánɡ)應(yīng)用不良反應(yīng)第七頁，共四十三頁。一、藥理作用

直接（+）M受體，產(chǎn)生M樣作用，對眼睛(yǎnjing)和腺體作用最明顯1．腺體分泌明顯增加汗腺、唾液腺最強實驗：能使唾液腺分泌增加至350ml/h

正常40~50ml/h第八頁，共四十三頁。2．眼（1）縮瞳

虹膜內(nèi)有兩種平滑肌,一是瞳孔括約肌,受動眼神經(jīng)的副交感纖維(xiānwéi)(膽堿能神經(jīng))支配,興奮時瞳孔括約肌向中心收縮,瞳孔縮小;另一種是瞳孔開大肌,受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配,興奮時瞳孔開大肌向外周收縮,瞳孔擴大.第九頁，共四十三頁。毛果蕓香堿能興奮瞳孔括約?。ōh(huán)狀?。┑腗受體，使瞳孔括約肌向中心(zhōngxīn)收縮，瞳孔縮小。虹膜的神經(jīng)(shénjīng)支配第十頁，共四十三頁。（2）降低眼內(nèi)壓房水可使眼球(yǎnqiú)內(nèi)具有一定壓力,稱眼壓.

房水的產(chǎn)生(chǎnshēng)及回流第十一頁，共四十三頁。眼內(nèi)壓升高的原因有:房水生成增加房水流通受阻降低(jiàngdī)眼內(nèi)壓的方法有:減少房水生成疏通房水第十二頁，共四十三頁。毛果蕓香堿的作用:改善房水流通收縮瞳孔括約肌，使虹膜拉向中央，致使前房角間隙擴大(kuòdà)，房水易經(jīng)濾簾流入鞏膜靜脈竇而進入血循環(huán)，使眼壓降低。第十三頁，共四十三頁。晶狀體虹膜(hóngmó)睫狀體小梁網(wǎng)（濾簾）角膜前房鞏膜(gǒngmó)靜脈竇第十四頁，共四十三頁。（3）調(diào)節(jié)痙攣視遠(yuǎn)物模糊,視近物清楚眼調(diào)節(jié)作用:通過晶狀體曲度的變化,使物體成像于視網(wǎng)膜上,看清物體的作用.晶狀體富有彈性,受懸韌帶的牽拉,維持在較為扁平的狀態(tài),懸韌帶又受睫狀肌控制,受動眼神經(jīng)支配.動眼神經(jīng)興奮(xīngfèn),睫狀肌向瞳孔中心方向收縮,造成懸韌帶松弛,晶狀體變凸;睫狀肌松弛,懸韌帶拉緊,晶狀體變凹.第十五頁，共四十三頁。毛果蕓香堿的作用:激動M受體，使睫狀肌向瞳孔中心方向收縮(shōusuō)，導(dǎo)致懸韌帶松弛，晶狀體自行變凸，屈光度增加，視遠(yuǎn)物模糊不清，視近物清楚，導(dǎo)致近視，此作用稱為調(diào)節(jié)痙攣。第十六頁，共四十三頁。返回(fǎnhuí)第十七頁，共四十三頁。二、臨床(línchuánɡ)應(yīng)用1.治療青光眼滴眼時壓迫內(nèi)眥,避免藥物吸收(xīshōu)

青光眼：以眼壓增高為主要特征的綜合性疾病，如眼壓持久地顯著增高，致視乳頭損害，可引起不可逆的失明。致盲性眼病.主要特征:高眼壓,視乳頭萎縮,視野缺損,視力下降第十八頁，共四十三頁。分閉角型和開角型閉角型：前房角間隙狹窄，房水回流不暢。年齡50~70歲最多。主要癥狀：劇烈眼痛,同側(cè)頭痛,伴惡心嘔吐(ǒutù)等.治療效果:毛果蕓香堿效好第十九頁，共四十三頁。開角型：高眼壓狀態(tài)下前房角間隙不狹窄，可能由于小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇阻滯。主要癥狀:早期輕,眼壓不穩(wěn)定,漸增高.治療效果：毛果蕓香堿早期有一定療效.可能是通過擴張鞏膜靜脈竇周圍的小血管以及睫狀肌收縮后，小梁網(wǎng)結(jié)構(gòu)(jiégòu)發(fā)生改變而降低眼壓。臨床應(yīng)用:閉角型首選,開角型早期有效.第二十頁，共四十三頁。2．虹膜炎單獨禁用；與擴瞳藥交替應(yīng)用，可防止(fángzhǐ)虹膜與晶狀體粘連。3．解救阿托品中毒為阿托品拮抗劑。返回(fǎnhuí)第二十一頁，共四十三頁。三、不良反應(yīng)

頻繁滴眼，可因過量吸收(xīshōu)引起流涎、惡心、嘔吐及小支氣管痙攣。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥部。返回(fǎnhuí)第二十二頁，共四十三頁。小結(jié)(xiǎojié)1．毛果蕓香堿的作用機制：直接興奮MR，產(chǎn)生(chǎnshēng)M樣作用2．毛果蕓香堿對眼睛的作用：縮瞳、降低眼壓、調(diào)節(jié)痙攣。臨床主治青光眼。與擴瞳藥交替用也可治療虹膜睫狀體炎。全身用藥可搶救阿托品中毒。第二十三頁，共四十三頁。N受體激動藥煙堿（nicotine）煙堿是煙葉(tobacco)中的主要成分。煙堿在臨床(línchuánɡ)上無實用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快，與氰化物相似。成人致死量約為50mg,一支卷煙約含半個致死量的煙堿(20~30mg)。第二十四頁，共四十三頁。藥理作用興奮N1受體興奮N2受體長期吸煙(xīyān)與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第二十五頁，共四十三頁。第二節(jié)抗膽堿酯酶藥AchE：水解Ach（-）chEAchM，N樣作用(zuòyòng)

分為易逆性膽堿酯酶抑制劑：新斯的明難逆性膽堿酯酶抑制劑：有機磷第二十六頁，共四十三頁。新斯的明（neostigmine）又名普魯斯的明特點：1．口服吸收少；2．不易入腦，CNS作用不明顯；3．滴眼時不易透過角膜，對眼的作用較弱。4．毒性(dúxìnɡ)低，全身應(yīng)用廣。第二十七頁，共四十三頁。機制：（-）chE（短）M樣和N樣作用作用和用途：1.（+）骨骼肌(-)chE(+)N2R（最強）直接(+)運動終板N2R

促進運動神經(jīng)末梢(shénjīnɡm(xù)òshāo)釋放Ach用途：主治重癥肌無力第二十八頁，共四十三頁。重癥肌無力：為神經(jīng)-肌肉傳導(dǎo)功能障礙的一種(yīzhǒnɡ)慢性疾病,是一種(yīzhǒnɡ)自身免疫性疾病。體內(nèi)有抗Ach受體抗體，Ach受體數(shù)目減少70-90%發(fā)病年齡：10~40歲，女性>男性。癥狀傾向于進行性加重。第二十九頁，共四十三頁。病因：不明。研究發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)Ach釋放量和chE活性并無異常，而是受體的數(shù)目、敏感性降低.實驗觀察到患者突觸結(jié)構(gòu)中，突觸裂隙的距離變寬，突觸后膜皺折減少，即終板受體總面積減少，從而減少了Ach分子作用于受體的機會，大部分流失(liúshī)或被神經(jīng)再攝取。臨床上遂出現(xiàn)肌肉的病態(tài)疲勞。第三十頁，共四十三頁。第三十一頁，共四十三頁。

給藥方法：輕癥：p.o重癥或急癥(jízhèng)：i.h或i.m注意:僅為對癥治療。過量膽堿能危象（神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯）

第三十二頁，共四十三頁。2．（+）胃腸、膀胱平滑肌：增加胃腸蠕動和膀胱的收縮(shōusuō)力，促進排氣排尿。用途：功能性（手術(shù)后）腹氣脹、尿潴留。注意：機械性腸梗阻、尿路梗阻禁用。第三十三頁，共四十三頁。3．減慢心率通過擬膽堿（間接興奮MR）作用，使心率減慢，房室傳導(dǎo)減慢。用途(yòngtú)：治療陣發(fā)性室上性心動過速。注意：支哮、心動過緩、低血壓、心絞痛禁用第三十四頁，共四十三頁。4．解救(jiějiù)抗膽堿藥中毒

M-R（-）藥：阿托品

N2-R（-）藥：非去極化肌松藥（筒箭毒堿）第三十五頁，共四十三頁。不良反應(yīng)治療量：可引起腹痛、惡心嘔吐、上腹不適等過量：可引起膽堿能危象，表現(xiàn)(biǎoxiàn)為心動過緩、肌束顫動或肌無力加重等，可用阿托品解救。第三十六頁，共四十三頁。毒扁豆堿（physostigmine）又名依色林(eserine)歷史：從熱帶西部非洲產(chǎn)的一種多年生植物(zhíwù)毒扁豆樹的成熟干燥的種子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一種生物堿。非洲西部當(dāng)?shù)夭柯湓欢葘⒓永投?，也稱“以色素果”作為“裁判毒”，用于對巫術(shù)的審判。第三十七頁，共四十三頁。特點(tèdiǎn)1.機制：（-）膽堿酯酶表現(xiàn)(biǎoxiàn)M樣、N樣癥狀2.眼：主治急性閉角型青光眼作用強、久，毒性大，不宜長期使用。3.中樞：易入腦，CNS作用明顯中藥麻醉催醒洋金花（-）中樞MR，出現(xiàn)麻醉作用，毒扁豆堿易通過BBB，（-）中樞chE，間接（+）MR。

第三十八頁，共四十三頁。毒扁豆堿與毛果蕓香(yúnxiāng)堿治療青光眼的比較毛果蕓香堿毒扁豆堿作用機制（+）MR（-）AchE起效慢（30min）快（5min）維持時間短（4-8h）長（1-2天）不良反應(yīng)少，刺激弱多，刺激強第三十九頁，共四十三頁。小結(jié)(xiǎojié)

1．?dāng)M膽堿藥的作用方式直接（+）膽堿受體間接（+）膽堿受體即（-）chE藥2．毛果蕓香堿的別名？機制(jīzhì)？作用及用途？3．新斯的明的機制？作用及用途？主要不良反應(yīng)？禁忌癥？4．毒扁豆堿的特點？第四十頁，共四十三頁。練習(xí)(liànxí)與思考1．將動眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經(jīng)支配），問分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否(shìfǒu)可以縮小瞳孔？為什么？2．在暗室下，分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？第四十一頁，共四十三頁。1.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因為毛直接（+）瞳孔括約肌上的MR，而毒扁豆堿、新斯的明是通過（-）chE，使Ach增多發(fā)揮作用的，當(dāng)神經(jīng)被切除，Ach無釋放(shìfàng)，故不能。2.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因為暗室里，瞳孔散大，括約肌松弛，開大肌收縮，此時，Ach釋放量很少，