神經(jīng)生化和神經(jīng)內(nèi)分泌基礎ppt參考課件

神經(jīng)生化和神經(jīng)內(nèi)分泌基礎

精神障礙的神經(jīng)生化改變一、精神分裂癥的神經(jīng)生化改變盡管近幾十年來，對精神分裂癥病因學的研究已經(jīng)取得了長足的進展，然而，精神分裂癥確切的原因仍然不十分清楚。到目前為止，與精神分裂癥病理機制有關的大腦神經(jīng)網(wǎng)絡的研究結果主要集中在以下幾個腦區(qū)：

大腦邊緣系統(tǒng)（limbicsystem)前額葉皮層(theforntalcortex)小腦(cerebellum)基底節(jié)神經(jīng)節(jié)(basalganglia)精神分裂癥的神經(jīng)生化改變精神分裂癥的神經(jīng)化學異常主要表現(xiàn)在上述神經(jīng)網(wǎng)絡中若干中樞神經(jīng)遞質及神經(jīng)調(diào)質的傳導功能障礙，其中多巴胺（DA）傳導障礙是解釋精神分裂癥生化學異常的最經(jīng)典、最肯定的假說。1、多巴胺功能亢進或功能異常假說，認為精神分裂癥病因學是由于多巴胺在某些神經(jīng)傳導通路上過度活動造成的。支持這一假說的主要證據(jù)有：

1）苯丙胺（安非他明）的精神病作用：苯丙胺是具有中樞興奮作用的藥物，它可促進神經(jīng)末梢對兒苯酚胺的釋放，阻斷突觸前膜對兒苯酚胺的攝取，從而使突觸間隙DA的含量升高。

精神分裂癥的神經(jīng)生化改變2）抗精神藥物的藥理機制：20多年來臨床和基礎的研究收集了大量的資料，對最初的假說給予補充修正。如溴隱亭是DA的特異性激動劑，它可使突觸間隙DA的功能提高，又能激活突觸后D2受體，而對有NE無影響，它的致精神病作用已得到證實，對精神分裂癥DA亢進假說是一個有力的支持。精神分裂癥的神經(jīng)生化改變3）多巴胺的代謝產(chǎn)物是高香草酸，很多研究表明，未治療的精神分裂癥患者腦中高香草酸的濃度與這類患者精神癥狀的嚴重程度和對抗精神病藥物治療的反應呈正相關。另外，隨著治療的進展，高香草酸的濃度穩(wěn)步下降，對于部分患者來說，高香草酸濃度的下降與癥狀的改善有關。這些研究為精神分裂癥患者多巴胺神經(jīng)傳導過度活躍的病因學假說提供了有力的證據(jù)。精神分裂癥的神經(jīng)生化改變多巴胺神經(jīng)傳導通路：

1）黑質－紋狀體通路:構成錐體外系神經(jīng)系統(tǒng)并控制運動功能2）中腦－邊緣通路：幻覺、妄想等癥狀3）中腦－皮質通路：認知、情感癥狀4）結節(jié)－漏斗部通路：催乳素的分泌5）是從多個神經(jīng)核投射到腦水管周圍灰質、中腦腹側、下丘腦核、外側臂旁核和丘腦，這條通路的功能尚不清楚。精神分裂癥的神經(jīng)生化改變2.DA受體的研究已有報告指出，精神分裂癥病人中具有陽性癥狀者D2受體密度增加，DA功能亢進，對阻斷DA受體的神經(jīng)阻斷劑反應良好。而具有陰性癥狀者D2受體密度減低或不變，DA功能改變不明顯，對神經(jīng)阻斷劑的反應亦不佳，常伴隨腦室擴大等腦器質性的改變。

精神分裂癥的神經(jīng)生化改變

3.精神分裂癥是一種異質性疾病，其他神經(jīng)遞質的異?？赡軐е孪嗤男袨榘Y狀，神經(jīng)科學研究表明，一個神經(jīng)元可釋放一個以上的神經(jīng)遞質，而其細胞膜上所含的不同類型的受體可以同時接受多種類型神經(jīng)遞質的作用，因此，腦中多種神經(jīng)遞質可能表現(xiàn)為復雜的相互關系。精神分裂癥的神經(jīng)生化改變1）由于中樞DA系統(tǒng)的功能與NE、5－HT系統(tǒng)存在著復雜的相互作用，在精神分裂癥的神經(jīng)遞質異常方面，除DA外，NE和5－HT也受到充分重視。NE功能不足使犒賞系統(tǒng)失調(diào)，可使快感和意向活動減低，推測可能與精神分裂癥的陰性癥狀有關，而NE活動過盛則可能與偏執(zhí)性癥狀有關。在臨床上，去甲腎上腺素能神經(jīng)傳導異常的患者可能更容易復發(fā)。5－HT對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制性的作用，它的類似物LSD（麥角酸二乙酰胺）有明顯的致幻作用。精神分裂癥的神經(jīng)生化改變2）抑制性氨基酸——γ-氨基丁酸（GABA)也參與了精神分裂癥的發(fā)病機制。3）越來越多的證據(jù)表明精神分裂癥的病理機制可能與谷氨酸神經(jīng)傳導功能低下有關。4）神經(jīng)肽的研究：關于神經(jīng)肽較早受重視的是阿片肽，包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽。有人認為精神分裂癥病人可能這類肽的功能過高，也有人認為本病有阿片肽功能的不足。近年來更受重視的是CCK（膽囊收縮素），它在腦中特異性地與DA存在于共同的神經(jīng)元內(nèi)，有調(diào)節(jié)DA系統(tǒng)功能的作用。心境障礙的神經(jīng)生化改變許多研究表明，心境障礙患者血液、尿液及腦脊液中存在著生物胺，如去甲腎上腺素（NE）和5-羥色胺（5-HT）的代謝產(chǎn)物的異常改變，如5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、高香草酸以及3-甲氧-4羥笨乙二醇（MHPG).在臨床上，增加5-HT及NE神經(jīng)傳導的藥物能夠有效地治療抑郁癥，表明這兩種神經(jīng)遞質與抑郁癥的發(fā)病有關?；谏鲜鲎C據(jù)，建立了抑郁癥發(fā)病的5-HT或NE功能低下的“單胺假說”。心境障礙的神經(jīng)生化改變“單胺假說”：認為由于某些未知的致病過程，如應激或是某些藥物，導致上述兩種神經(jīng)遞質的耗竭，因此導致抑郁癥的發(fā)病。研究還表明，抗抑郁藥物能夠引起腎上腺素β受體功能下調(diào)而阻斷突出前膜β2受體，同時增加NE和5-HT的活性、發(fā)揮治療作用。這些研究都支持“單胺假說”。心境障礙的神經(jīng)生化改變1.單胺遞質

利血平在治療高血壓過程中導致病人的抑郁體驗甚至自殺，動物實驗發(fā)現(xiàn)利血平有耗竭腦內(nèi)單胺的作用，使人們想到單胺神經(jīng)遞質的不足可能是抑郁癥的發(fā)病機制。單胺氧化酶擬制劑和三環(huán)類抗抑郁藥的藥理作用分別通過阻斷單胺的降解或阻斷突觸前膜對單胺的攝取，提高單胺在突觸間隙的水平，更進一步支持單胺不足導致抑郁癥的說法。心境障礙的神經(jīng)生化改變

現(xiàn)已有較多的研究報告，雙相抑郁癥病人尿中NE的代謝產(chǎn)物排泄量在抑郁時減低，而躁狂時升高。

少數(shù)研究報告抑郁癥有5－HT功能不足，近年來，提出情感疾病的中樞膽堿能－腎上腺素能失衡假說目前關于躁狂發(fā)病機制的神經(jīng)生化機制不是很清楚焦慮障礙的神經(jīng)生化改變許多中樞神經(jīng)化學物質參與了恐懼和焦慮的過程，包括：促腎上腺皮質素釋放激素（CRH），神經(jīng)肽Y（NPY），P物質單胺系統(tǒng)的神經(jīng)遞質：如NE、5-HT、DA氨基酸類遞質：如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸等。焦慮障礙的神經(jīng)生化改變NE在焦慮恐懼中的作用：籃斑核是大腦NE能神經(jīng)細胞體存在的主要部分，并將其神經(jīng)纖維投射到大腦邊緣區(qū)和皮層區(qū)，在恐懼和焦慮狀態(tài)下，這個部位的神經(jīng)元被激活，對恐懼和焦慮刺激進行調(diào)適性反應。研究表明，許多類型的應激刺激都導致NE能神經(jīng)系統(tǒng)功能的增強。臨床上，焦慮障礙的患者體驗到的慢性癥狀，如驚恐發(fā)作、失眠、驚跳以及自主神經(jīng)的過度喚起等均為NE能系統(tǒng)增強的特征性表現(xiàn)。焦慮障礙的神經(jīng)生化改變5-HT在焦慮恐懼中的作用：大量研究表明，不同類型的急性應激導致了5-HT在前額葉皮層、伏隔閡、杏仁核和外側下丘腦代謝更新的速率加快。5-HT釋放可能既具有誘發(fā)焦慮，同時也具有抗焦慮的效果，這主要取決于5-HT的作用腦區(qū)以及作用的受體亞型。焦慮障礙的神經(jīng)生化改變5-HT受體的亞型特點:大多數(shù)誘發(fā)焦慮的作用都是通過5-HT2A受體來誘導的，而刺激5-HT1A受體具有抗焦慮效果并影響對厭惡性事件的適應性反應。

動物試驗中，將5-HT1A受體基因敲除，小鼠類焦慮行為增加焦慮障礙的神經(jīng)生化改變γ-氨基丁酸（GABA）能受體：GABA能受體分為3中亞型，分別是GABA-A、GABA-B、GABA-C受體其中，GABA-A受體與焦慮障礙的病因學和治療學關系最為密切，GABA-A受體上同時具有苯二氮卓類（BZD）藥物和鎮(zhèn)靜催眠藥物的作用點。物質依賴的神經(jīng)生化改變什么是物質依賴？是指機體反復使用精神活性物質（包括成癮物質和藥物）形成的一種病理性適應狀態(tài)。包括軀體依賴和心理依賴。前者指的是反復用藥后產(chǎn)生的耐受性增強和停藥后出現(xiàn)的戒斷癥狀。后者指的是吸食者為追求藥物產(chǎn)生的滿足感或欣快感而產(chǎn)生的強迫性地反復使用這類藥物的渴求行為。物質依賴的神經(jīng)生化改變按照精神活性物質的藥理學性質，主要分為：

中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（巴比妥類、BZDs、酒精），中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑（咖啡因、苯丙胺、可卡因等），大麻，致幻劑（LSD、仙人掌毒素等），阿片類（海洛因、嗎啡、阿片等），揮發(fā)性溶劑（苯環(huán)已哌啶等），煙草。物質依賴的神經(jīng)生化改變研究發(fā)現(xiàn)，大腦存在著一個“犒賞系統(tǒng)”：

它是由前腦的一些神經(jīng)核團構成的相互聯(lián)絡的神經(jīng)網(wǎng)絡，正是這個神經(jīng)網(wǎng)絡的病理性激活，構成了物質依賴的神經(jīng)生物學基礎。這個網(wǎng)絡包括：伏隔核、前腦基底核和內(nèi)側前額葉皮層，這些領域分別接受來自中腦腹側被蓋區(qū)的多巴胺能神經(jīng)投射。物質依賴的神經(jīng)生化改變精神活性物質作用于中腦邊緣系統(tǒng)，增加了伏隔核以及前額葉皮層的多巴胺釋放，盡管物質依賴最后的神經(jīng)藥理學機制都是多巴胺釋放的增加，但是不同種類的精神活性物質作用的機制有所不同。

例如:阿片類物質阻斷GABA能神經(jīng)元的神經(jīng)傳導，從而減少了GABA能神經(jīng)元對多巴胺神經(jīng)元的抑制作用?？煽ㄒ蚓哂凶钄鄦伟吩贁z取轉運體的作用，間接地增加了細胞間隙的多巴胺濃度。長期使用精神活性物質，會使大腦產(chǎn)生一系列的變化，而吸食者產(chǎn)生的耐受、依賴和敏化現(xiàn)象則反映了這些物質所誘導的大腦神經(jīng)塑性過程，這個過程包括某些分子和細胞水平的改變，如對受體、離子通道、細胞內(nèi)信號蛋白和基因表達的調(diào)節(jié)過程。精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變概述內(nèi)分泌系統(tǒng)包含4個組成部分，腺體、激素、循環(huán)過程以及靶器官。大腦通過系統(tǒng)地控制這些激素的產(chǎn)生與分泌來維持機體的穩(wěn)定性，使機體能夠有效地應對來自外界的壓力、抵御疾病與創(chuàng)傷。概述

在內(nèi)分泌調(diào)節(jié)中起到重要作用的是下丘腦，是整合中樞神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)活動的結合點，它通過門靜脈系統(tǒng)與下垂體前葉緊密相連，兩者構成一個相互作用的單位。概述下丘腦包含多種神經(jīng)遞質，如：DA、5-HT以及NE等，它還含有一些重要的激素釋放因子，如促腎上腺素釋放因子（CRE）、促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）、促甲狀腺素釋放激素（TRH）、促性腺激素釋放激素（GnRH）、神經(jīng)垂體加壓素、縮膽囊素、神經(jīng)肽Y、成長因子釋放因子等概述

下垂體由兩部分組成：構成垂體前葉的腺垂體，由非神經(jīng)性的內(nèi)分泌細胞構成，它包含的重要激素有促腎上腺皮質激素、β-內(nèi)啡肽、α-黑色素細胞刺激素、黃體生成素、催乳素、促甲狀腺素等。構成垂體后葉的神經(jīng)垂體，主要包含催產(chǎn)素和加壓素。精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變一、下丘腦---垂體---腎上腺軸（HPA）它們共同參與機體的多種應激的生理反應，通過庫欣綜合征(Cushing)和阿狄森氏病(Addison)的研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸功能異?？赡芘c原發(fā)性情感障礙的發(fā)病有關。下丘腦、垂體和腎上腺釋放的激素分別為：促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin-releasingfactor，CRF)、促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropichormone，ACTH)和皮質醇(cortisol)。HPA軸主要維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應激反應的應答。1）HPA軸與抑郁癥HPA軸功能亢進是抑郁癥患者常見的神經(jīng)生物學表現(xiàn)之一，是抑郁癥的突出特征。HPA軸異常的基礎是CRF分泌過多?；颊咂べ|醇分泌亢進、ACTH對CRF反應鈍化、ACTH基礎分泌過高和腎上腺皮質對ACTH反應過高，以及ACTH和皮質醇分泌晝夜節(jié)律改變。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關。2）HPA軸與其他精神疾病在雙相情感障礙、阿爾茨海默病(AD)、躁狂癥和某些精神分裂癥患者中也發(fā)現(xiàn)了HPA軸活性增高。機體處于應激狀態(tài)時，下丘腦促進CRF分泌，通過HPA軸激話腎上腺皮質功能，使血漿應質醇激素水平升高。應激狀態(tài)HPA軸的研究有利于對精神疾病病因的深入理解。精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變二、下丘腦---垂體---甲狀腺軸（HPT）一般認為，中樞NE系統(tǒng)加速TSH的釋放，而中樞DA系統(tǒng)抑制其釋放。甲狀腺素反過來又是中樞腎上腺素能受體的調(diào)節(jié)物，使突觸前NE的釋放減少，突出后β受體的數(shù)目增加。抗抑郁藥物和電休克治療可改變α、β受體的敏感性，因而補充甲狀腺素有助于難治性抑郁癥的治療。精神障礙的神經(jīng)內(nèi)分泌改變二、下丘腦---垂體---甲狀腺軸（HPT）碳酸鋰使抗甲狀腺的抗體升高，抑制甲狀腺對碘的吸收