體外循環(huán)手術(shù)內(nèi)毒素血癥研究進(jìn)展

【關(guān)鍵詞】心科手術(shù)；體外循環(huán)；內(nèi)毒素血癥體外循環(huán)（extracorporealcirculation，ECC）的心臟手術(shù)已應(yīng)用多年，但ECC所造成的損傷卻無法避免，由于ECC是人工控制的血流對機(jī)體產(chǎn)生一定程度損害，恢復(fù)血流后對各器官產(chǎn)生再灌注損傷1究表明，在使用技的心外手術(shù)中，絕大多數(shù)患者都發(fā)生了內(nèi)毒(endotoxin,ETX)血2是全身炎性反應(yīng)綜合征器功能障礙綜合征的主要啟動(dòng)因子之3進(jìn)而嚴(yán)重影響了患者術(shù)后的恢復(fù)。為了避免ECC所成的這些有害影響，越來越多的醫(yī)師開始使用各種技術(shù)盡可能使患者體內(nèi)的ETX水平降至最低，以減少血癥的發(fā)生［4文就ECC手ETX血的發(fā)生、不利影響及有關(guān)防治措施等進(jìn)展作一綜述。1ETX血1.1ETX的構(gòu)點(diǎn)細(xì)菌ETX這概念在1890年就提出來，是革蘭氏陰性桿菌細(xì)胞壁中的一種脂多糖lipopolysaccharide,LPS由多糖O抗原、核心多糖和類脂A(lipidA)組成。①多糖O抗原外，由若干個(gè)低聚糖的重復(fù)單位組成的多糖鏈，即革蘭氏陰性菌的菌體抗原，有特異性。它通過核心多糖與LipidA連；②核心多糖由庚糖、半乳糖、2-酮基-3-脫氧辛酸（2-keto-3-deoxyoctonicacid,KDO）等組成，所有革蘭氏陰性細(xì)菌都有此結(jié)構(gòu)。核心多糖通過其酸性的Kdo分與LipidA相；③LipidA是的性部分，它以氨基二聚葡萄糖為母核，其1、位可磷酸化、4位通過酞基連接各種脂肪酸鏈。由于不同LipidA母核上的磷酸化和接脂肪酸鏈的程度不同，其毒力存在較大差異。如缺乏一個(gè)或多個(gè)磷酸鹽或脂肪酸側(cè)鏈的ETX其毒力則顯著降低。1.2的用制ETX通常是以完整的形式存在于革蘭陰性桿細(xì)胞外膜上氏陰性菌細(xì)胞外壁層上的特有結(jié)構(gòu)。細(xì)菌在生活狀態(tài)時(shí)不釋放，只有當(dāng)細(xì)菌死亡自溶或黏附在其它細(xì)胞時(shí)ETX從菌上游離，成為可溶性的游離ETX。游離ETX的用效果較細(xì)胞壁上的ETX要約50～100倍從菌體釋放的游離以聚體形式存。多聚體形式的ETXETX結(jié)合蛋白結(jié)合后，解聚為單體分子，并被轉(zhuǎn)運(yùn)至髓樣單核細(xì)胞，隨即與細(xì)胞膜上的受體CD14結(jié)。ETX-CD14復(fù)合可直接與跨膜受體TLR4結(jié)將源信號(hào)轉(zhuǎn)人胞內(nèi)發(fā)細(xì)胞應(yīng)答引起體內(nèi)一系列細(xì)胞因子和介質(zhì)的高水平表達(dá)［腫壞死因α（TNF-α,白介素IL）-1,IL-6、一氧化（NO陰離子等細(xì)胞因子導(dǎo)全身炎性反應(yīng)綜合(SIRS)和膿毒癥的發(fā)生嚴(yán)重者可導(dǎo)致全身多器官功能衰竭甚至死亡影心血管系統(tǒng)心的生理貯備ETX損傷枯否氏細(xì)胞和肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，造成肝微循環(huán)的障礙，通過復(fù)雜的協(xié)同作用和連鎖反應(yīng)，造成肝細(xì)胞廣泛性壞死，發(fā)生肝功能衰在糖代謝中ETX影響位、葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)、已糖單磷酸支路活化NADPH和由基的生;ETX可激活補(bǔ)體、激活血液凝固、產(chǎn)生刺激血管的激肽等造成肺及消化道等臟器損;ETX還使腎血管持續(xù)收縮，而易于發(fā)生腎功能不全，有研究發(fā)現(xiàn)腎功能的改善與ETX血的消失成正比ETX作用于受體，促使腎上腺兒茶酚胺分泌致微循環(huán)障礙外滲至發(fā)生休克發(fā)熱細(xì)減少Shwartzman反應(yīng)等。[!--empirenews.]另外，有文獻(xiàn)報(bào)道中TNF的合成和釋放與ETX釋放入血液有關(guān)且ETX起重要作用不僅直接影響TNF的成和釋放,而且可通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生ＣａＣａ補(bǔ)體過敏毒素以及IL-1，間接地激發(fā)TNF的生［7-8由ETX激而釋放的眾多細(xì)胞因中，TNF-α又可以引起體內(nèi)一系列病理反應(yīng)①誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞(PMN)呼吸爆發(fā)并表達(dá)附分子，促使其在血管內(nèi)皮上黏;②導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能減退加管通透性低環(huán)③增加巨噬細(xì)胞的吞噬功;④抑制心肌細(xì)胞;⑤刺激多種其他細(xì)胞因子的生成和釋TNF生物學(xué)活性和毒性作用由TNF膜體介導(dǎo)α在炎性反應(yīng)中可激活細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)發(fā)IL-1,IL-6小板活化因(PAF)、前列腺素和白三烯等的分泌，由此激發(fā)了炎性連鎖反應(yīng)IL-1由TNF刺內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它和TNF協(xié)誘導(dǎo)血管舒張和白細(xì)介導(dǎo)的組織壞死成器官衰竭和死亡于IL-1是結(jié)合的細(xì)胞因子主參與自分泌旁分泌的調(diào)節(jié)血循環(huán)中的IL-1很在腎肝皮膚等組織中降解，半壽期為6～min，故在血循環(huán)中不易檢出TNF和IL-1通過加基因表達(dá)來

影響局部和全身炎性過程中幾乎所有類型的細(xì)胞，這些基因包括環(huán)氧生成酶基因和誘生性一氧化氮合成酶基因，以及內(nèi)皮黏附分子基因2導(dǎo)致的血癥關(guān)ETX來源有兩個(gè)，分別是內(nèi)源性和外源性。一般認(rèn)為，導(dǎo)致內(nèi)源性ETX進(jìn)體循環(huán)血液的主要來自腸道，年Berg首提出“細(xì)菌移位bacterialtranslocation）概念，并定義為“腸道內(nèi)活的細(xì)菌通過腸粘膜侵入腸道以外的部位，如腸系膜淋巴結(jié)、肝、脾、血液以至全身的感染過程1990Alexander將內(nèi)容擴(kuò)展為“微生物移位（microbialtranslocation“腸道內(nèi)活或死的細(xì)菌及其產(chǎn)物，包括ETX，通過解剖學(xué)完整的腸粘膜屏障侵入腸道以外部位的過程是內(nèi)最大的組織器官是內(nèi)臟器官在中血流灌注減少發(fā)生最早、且最明顯的臟器之一。研究表明，腸道是膿毒癥和多器官功能不全綜合征(multipleorgandysfunctionsyndrome,MODS)的原動(dòng)力。它既是損傷的“靶”器官，又是損傷的始動(dòng)因素正常腸道微生物的平衡作用、機(jī)械屏障、免疫防御以及腸肝軸這四種基本因素構(gòu)成腸屏障，是機(jī)體防御腸道細(xì)菌及ETX等位的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。在ECC中導(dǎo)致內(nèi)源性ETX血的因素有ECC中血與材料接觸導(dǎo)致血液激活生血管活性物質(zhì)如緩激肽等，引起嚴(yán)重的血管收縮，腸粘膜缺血，滲透性增加14②的非動(dòng)性血流，使得毛細(xì)血管網(wǎng)關(guān)閉，血液分流，導(dǎo)致許多內(nèi)臟器官處于缺血狀態(tài)。不充分的腸灌注引起腸粘膜損傷放多的血管活性物質(zhì)腸粘膜屏障受損通性增加等研究表明內(nèi)ETX水平與ECC間血管收縮的情況和腸壁缺血的情況相腸道菌群中的格蘭氏陰性的微生物含有大量的ETX其很多腸道細(xì)菌已經(jīng)死亡也隨著這些死亡細(xì)菌的細(xì)胞壁碎片通過受損傷的腸黏膜進(jìn)人了血液中，從而大量的內(nèi)生TX向循環(huán)血液內(nèi)釋放，形成了ETX血；ECC中臟器灌注不足導(dǎo)致肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)受損，而且ECC時(shí)低溫刺激血管收縮、道缺血，進(jìn)而使腸能動(dòng)性減低，酶活性降低（否氏）細(xì)胞功能減弱16低肝臟對ECC中ETX的清除，Wan等研究表明心外科手術(shù)中下腔靜脈回流血液中ETX水要明顯高于上腔靜脈回流血。究其原因，一方面是由于腸道受損，通透性增加所致；同時(shí)也和肝臟ETX清能力下降有關(guān)如所述，在ECC手中ETX可引起包括TNF-α在內(nèi)的多種細(xì)胞因子的合成和釋放，這些細(xì)胞因子對腸黏膜有直接或間接的損傷，正反饋的促進(jìn)腸道移位，加劇ETX的釋入血，從而形成一惡性循環(huán)而體物質(zhì)則可以抑這些炎性細(xì)胞因子的釋18研究表明術(shù)對患者進(jìn)行腸道準(zhǔn)備可以降低心外科患者血液中的水平[!--empirenews.]這研究結(jié)果間接證明了腸道等內(nèi)臟器官是內(nèi)源性的主要來源。其途徑可能有兩條：腸淋巴循環(huán)和門靜脈循環(huán)，并須經(jīng)過兩道免疫防線：第一道防線是腸壁內(nèi)的腸道相關(guān)淋巴樣組織(GALT)，包括粘膜上皮內(nèi)的淋細(xì)胞，固有層中的漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和集合淋巴小結(jié)，在微生物和ETX刺激下產(chǎn)生局部免疫應(yīng)拮抗這些抗原物質(zhì)泌型IgA在1][2][3]下一頁這一過程中發(fā)揮重要作用；第二道防線是腸系膜淋巴結(jié)和肝臟。因肝臟含有大量的枯否氏細(xì)胞，其吞噬殺滅微生物和的用遠(yuǎn)大于腸系膜淋巴結(jié)，有學(xué)者認(rèn)為微生物和ETX經(jīng)淋巴循環(huán)移位的可能性大于門脈循環(huán)等認(rèn),低劑量時(shí)細(xì)菌易位以腸系膜淋巴結(jié)途徑為主高量時(shí)以門靜脈途徑為主19用豬的肝缺血再灌注胸導(dǎo)管模型中發(fā)現(xiàn)胸導(dǎo)管內(nèi)淋巴液細(xì)菌培養(yǎng)及水均高于系膜淋巴結(jié)及門脈有研究者成功制作了Wistar大腸淋巴燙傷模型也得出類似結(jié)論研結(jié)果表:腸淋巴循環(huán)及胸導(dǎo)管是腸源性感染的重要途徑。然外源性ETX不可忽視，在自然環(huán)境中ETX是無所不在的，我們很難將它徹底消除。人們曾在外科手術(shù)輸液中監(jiān)測到ETX除了體外循環(huán)機(jī)預(yù)充液中外，還有很多種制作藥物和器械也可能含有ETX如透析膜、濾網(wǎng)、手術(shù)器械及手套等。外源性ETX亦觸發(fā)腸道ETX大量釋放。3ETX癥的防治3.1源性ETX血癥防治手術(shù)室中嚴(yán)格無菌操作，使用無熱源器具，對于減少外源性ETX來十分重要的。3.2內(nèi)源性ETX血癥的防治由腸道是內(nèi)源性ETX的主來源，所以對ECC患的腸道保護(hù)顯得格外重要，

目前主要的措施有:術(shù)前選擇性道脫污染selectivedecontaminationofthedigestivetract,SDD一胃腸道不吸的抗生素?fù)裥砸种瓶诩吧舷罎撛谥虏∥⑸?，而使厭氧菌群不受損傷，降低患者血液中的ETX水［］改善腸道的血供，防止腸道缺血缺氧損傷，保護(hù)腸粘膜屏障，減輕腸道細(xì)菌移位而導(dǎo)致的ETX血［目，大量臨床試驗(yàn)證明，谷氨酰胺Gln有助于燒（創(chuàng)）傷、感