漿細(xì)胞病課件

漿細(xì)胞病血液內(nèi)科薄蘭君定義：指漿細(xì)胞或產(chǎn)生免疫球蛋白的B淋巴細(xì)胞過度增殖所引起的一組疾病，血清或尿中出現(xiàn)過量的單克隆免疫球蛋白或輕鏈或重鏈片段為其特征。本組疾病包括：（1）骨髓瘤（孤立性、多發(fā)性、髓外骨髓瘤、漿細(xì)胞性白血病）；（2）原發(fā)性巨球蛋白血癥；（3）重鏈?。é谩ⅵ良唉蹋?；（4）原發(fā)性淀粉樣變性；（5）反應(yīng)性單株免疫球蛋白增多癥，可繼發(fā)于慢性炎癥，自體免疫性疾病和腫瘤；（6）意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥。后者除有M蛋白外并無臨床表現(xiàn)。病情可能是良性的，也有個別多年后轉(zhuǎn)化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥。定義：多發(fā)性骨髓瘤是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤。骨髓內(nèi)有漿細(xì)胞（或稱骨髓瘤細(xì)胞）的克隆性增殖，引起溶骨性骨骼破壞，血清出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，正常的多克隆免疫球蛋白合成受抑，尿內(nèi)出現(xiàn)本周蛋白，最后導(dǎo)致貧血和腎功能損害。病因和發(fā)病機(jī)制病因尚不明確。目前認(rèn)為骨髓瘤細(xì)胞起源于Ｂ記憶細(xì)胞或幼漿細(xì)胞。多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)

單克隆蛋白骨髓浸潤細(xì)胞因子釋放骨質(zhì)破壞無功能性免疫球蛋白免疫缺陷感染骨痛貧血神經(jīng)系統(tǒng)癥狀高鈣血癥腎功能衰竭高粘血癥淀粉樣變性一、骨髓瘤細(xì)胞對骨骼和其他組織器官的浸潤與破壞所引起的臨床表現(xiàn)

（一）骨骼破壞：骨痛常為早期的主要癥狀，自發(fā)性骨折，少數(shù)病例僅有單個骨骼損害，稱為孤立性骨髓瘤。（二）髓外侵潤：1．淋巴結(jié)及腎等受累器官腫大：臨床發(fā)現(xiàn)肝大者約占40%，半數(shù)有脾大。2．神經(jīng)浸潤：3.孤立性病變僅見于軟組織者，如口腔及呼吸道等，稱之為髓外骨髓瘤。4．多發(fā)性骨髓瘤也可發(fā)展為漿細(xì)胞白血病二、血漿蛋白異常引起的臨床表現(xiàn)

（一）感染

（二）高粘滯綜合征（三）出血傾向（四）淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象實驗室和其他檢查一、血象貧血可為首見征象，多數(shù)正常細(xì)胞性貧血。血片中紅細(xì)胞排列成錢串狀，血沉顯著增快。晚期有全血細(xì)胞減少，并可發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，超過2.0×109/Ｌ者稱為漿細(xì)胞白血病。二、骨髓主要為漿細(xì)胞系異常增生（至少占有核細(xì)胞數(shù)的15％），并伴有質(zhì)的改變。骨髓瘤細(xì)胞大小形態(tài)不一，成堆出現(xiàn)。三、血液生化檢查（一）單克隆免疫球蛋白血癥的檢查1、蛋白電泳75％的患者血清或尿液在蛋白電泳時可見一濃而密集的染色帶，掃描呈現(xiàn)基底較窄單峰突起的Ｍ蛋白血清蛋白電泳（SPEP）左：正常血清電泳結(jié)果；右：多發(fā)性骨髓瘤—其中的高峰是副蛋白峰2、免疫電泳可確定Ｍ蛋白的性質(zhì)并對骨髓瘤進(jìn)行分型

3、血清免疫球蛋白定量測定顯示骨髓瘤患者單克隆免疫球蛋白增多的同時，正常免疫球蛋白減少（四）白細(xì)胞介素６血清ＩＬ-6和血清可溶性ＩＬ-6受體（ｓＩＬ-6Ｒ）反映疾病的嚴(yán)重程度（五）尿和腎功能檢查90％以上的患者有蛋白尿。血清尿素氮和肌酐可增高。約半數(shù)患者尿中出現(xiàn)本周蛋白四、Ｘ線檢查可有三種Ｘ線表現(xiàn)：1、早期為骨質(zhì)疏松2、典型病變?yōu)閳A形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個大小不等的溶骨性損害3、病理性骨折五、99ｍ锝-亞甲基二膦酸鹽（99ｍTc-MDP）ｒ骨顯像可較Ｘ線提前3-6月發(fā)現(xiàn)骨病變診斷與鑒別診斷診斷多發(fā)性骨髓瘤的依據(jù)為：1、骨髓中漿細(xì)胞>15％，且有形態(tài)異常2、血清總有大量的Ｍ蛋白（IgG>35g/L,IgA>20g/L,IgM>15g/L,IgD>2g/L,IgE>2g/L）或本周蛋白>1ｇ/２４ｈ3、溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松。2、巨球蛋白血癥：本病系骨髓中淋巴樣漿細(xì)胞大量克隆性增生所致，Ｍ蛋白為IgM，無骨質(zhì)破壞

3、意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥：除有Ｍ蛋白外并無臨床表現(xiàn)，即無骨骼病變，骨髓中漿細(xì)胞增多也不明顯4、反應(yīng)性單克隆免疫球蛋白增多癥

5、骨轉(zhuǎn)移癌分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ期符合下列4項（1）血紅蛋白>100g/L（2）血清鈣正常（3）X射線檢查無異常發(fā)現(xiàn)（4）M蛋白水平IgG<50g/LIgA<30g/L輕鏈型尿中輕鏈<4g/24h尿Ⅱ期既不符合Ⅰ期又不達(dá)Ⅲ期者

治療一、化學(xué)治療抗骨髓瘤化學(xué)治療的療效標(biāo)準(zhǔn)，以Ｍ蛋白減少７５％以上或尿中本周蛋白排出量減少90％以上（24小時尿本周蛋白排出量小于0.2ｇ），即認(rèn)為治療顯著有效初治療病理可先選用ＭＰ方案。如果ＭＰ方案無效或緩解后又復(fù)發(fā)者，應(yīng)作為難治性病例，可使用ＶＡＤ或Ｍ２方案二、沙利度胺（反應(yīng)停）有抑制新生血管生長的作用，近年用來治療多發(fā)性骨髓瘤取得了一定療效三、骨質(zhì)破壞的治療二膦酸鹽有抑制破骨細(xì)胞的作用四、造血干細(xì)胞移植26S蛋白酶體是一個大的蛋白復(fù)合體，降解泛素標(biāo)記的蛋白。硼替佐米可逆性抑制26S蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性。抑制26S蛋白酶體的活性，阻止泛素標(biāo)記蛋白的降解，影響多種細(xì)胞內(nèi)信號級聯(lián)反應(yīng)。非臨床研究顯示硼替佐米對多種腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用。

1234SmPC,Janssen-Cilag2004;AdamsDrugDiscovToday2003;8:307–15五、蛋白酶體抑制劑硼替佐米的作用機(jī)理XXX硼替佐米治療方案硼替佐米1.3mg/m2靜脈推注3－5秒鐘21天一療程第1、4、8、11天給藥,隨后休息10天(第12-21天)最多8個療程完全緩解患者，確認(rèn)完全緩解后繼續(xù)2個療程至少2療程后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PD）或最初4個療程中疾病穩(wěn)定（SD），允許加用地塞米松治療獲益的患者可以進(jìn)入延伸研究第1天

萬珂TM

1.3mg/m2第4天萬珂TM

1.3mg/m2第8天萬珂TM

1.3mg/m2第11天萬珂TM

1.3mg/m2重復(fù)療程10天休息期

結(jié)論萬珂對復(fù)發(fā)和難治多發(fā)性骨髓瘤有效總有效率NewEnglandJournalofMedicine,193可評估的病人10%CRandnearCR35%CR+PR+MR59%疾病穩(wěn)定或更好中位緩解期:12.7個月(8.2,NE)2中位總生存:17.0個月(434,643d)毒性可控制NE=notestimableRichardsonetal.NEnglJMed.2003;348:2609-2617.Richardsonetal.EHA2004.硼替佐米治療多少療程？在研究中，確定完全緩解的患者在確定緩解后再接受2療程硼替佐米治療