病理生理學(xué)-第五章發(fā)熱

(Fever)第五章發(fā)熱病理生理學(xué)教研室概述

發(fā)熱的原因和機(jī)制

發(fā)熱的時(shí)相及其熱代謝特點(diǎn)

發(fā)熱時(shí)機(jī)體的機(jī)能代謝變化

發(fā)熱的生物學(xué)意義及處理原則

講述內(nèi)容（contents）(Introduction)第一節(jié)概述一、正常體溫的調(diào)節(jié)(Regulationofnormalbodytemperature)正常體溫調(diào)節(jié)基本機(jī)制示意圖POAH調(diào)定點(diǎn)深部溫度感受器外周溫度感受器汗腺外周血管骨骼肌散熱產(chǎn)熱平衡（蒸發(fā)、輻射、對(duì)流、傳導(dǎo)）BodytemperaturedecreasesHotstimulusBloodwarmerthansetpointColdstimulusBloodcoolerthansetpointBodytemperatureincreases二、發(fā)熱的概念(Conceptoffever)

機(jī)體在發(fā)熱激活物的作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當(dāng)體溫升高超過(guò)正常值的0.50C時(shí)，稱(chēng)為發(fā)熱。發(fā)熱（fever)

發(fā)熱≠體溫升高注意：體溫升高(Elevatedtemperature)生理性體溫病理性體溫體溫升高(>0.5C)

機(jī)體在發(fā)熱激活物的作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當(dāng)體溫升高超過(guò)正常值的0.50C時(shí)，稱(chēng)為發(fā)熱。發(fā)熱（fever)

發(fā)熱≠體溫升高注意：

發(fā)熱時(shí)無(wú)體溫調(diào)節(jié)障礙生理性體溫病理性體溫過(guò)熱(Hyperthermia)

(調(diào)定點(diǎn)不變)發(fā)熱(Fever)

(調(diào)定點(diǎn)上移)體溫升高(>0.5C)—過(guò)熱—發(fā)熱—生理性體溫升高---調(diào)定點(diǎn)

散熱障礙：中暑、先天性汗腺缺乏產(chǎn)熱過(guò)：癲癇大發(fā)作、甲亢體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙：下丘腦損傷

由于體溫調(diào)節(jié)機(jī)制失衡或調(diào)節(jié)障礙引起的機(jī)體被動(dòng)性體溫升高，其程度可超過(guò)體溫調(diào)定點(diǎn)。過(guò)熱(hyperthermia)過(guò)熱與發(fā)熱的比較過(guò)熱發(fā)熱無(wú)致熱原體溫調(diào)定點(diǎn)無(wú)改變物理降溫有致熱原體溫調(diào)定點(diǎn)上移針對(duì)致熱原用藥，輔以物理降溫病因發(fā)病機(jī)制防治原則

機(jī)體在發(fā)熱激活物的作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點(diǎn)上移引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當(dāng)體溫升高超過(guò)正常值的0.50C時(shí)，稱(chēng)為發(fā)熱。發(fā)熱（fever)(Causesandmechanismsoffever)第二節(jié)發(fā)熱的原因和機(jī)制致熱原發(fā)熱外致熱原內(nèi)生致熱原發(fā)熱外致熱原內(nèi)生致熱原發(fā)熱發(fā)熱激活物內(nèi)生致熱原發(fā)熱發(fā)熱激活物內(nèi)生致熱原發(fā)熱產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞？？？？激活產(chǎn)生釋放一、發(fā)熱激活物(Pyrogenicactivator)能激活產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)。(一)發(fā)熱激活物的概念(Conceptofpyrogenicactivator)

革蘭陰性細(xì)菌與內(nèi)毒素

革蘭陽(yáng)性細(xì)菌與外毒素

病毒其他微生物

外致熱原(exogenouspyrogen)G－菌：內(nèi)毒素（endotoxin,ET）：主要致熱成分為脂質(zhì)A生物學(xué)特性：

分子量大耐熱性高：1600C干熱

2h滅活致熱活性高易產(chǎn)生耐受大腸桿菌、傷寒桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等G+菌：致熱方式：

全菌體被細(xì)胞吞噬外毒素（exotoxin）肽聚糖肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌等病毒：致熱成分：包膜

脂蛋白血凝素流感病毒、麻疹病毒、柯薩奇病毒等

體內(nèi)產(chǎn)物抗原－抗體復(fù)合物致炎物

和炎癥灶激活物

硅酸鹽及尿酸鹽結(jié)晶、炎性滲出物、組織壞死致熱性類(lèi)固醇：本膽烷醇酮

二、內(nèi)生致熱原(Endogenouspyrogen，EP)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細(xì)胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。(一)EP的概念(二)

產(chǎn)EP細(xì)胞單核巨噬細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞淋巴細(xì)胞腫瘤細(xì)胞其它細(xì)胞LPS激活產(chǎn)EP細(xì)胞產(chǎn)生和釋放EP的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(三)EP的化學(xué)本質(zhì)及種類(lèi)白細(xì)胞介素-1

(interleukin-1,IL-1)

腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)

干擾素(interferon,IFN)

白細(xì)胞介素-6

(interleukin-6,IL-6)

單核巨噬細(xì)胞合成和釋放的多肽類(lèi)物質(zhì)致熱作用強(qiáng)，可被環(huán)氧合酶抑制劑阻斷對(duì)體溫中樞的活動(dòng)有明顯影響大劑量應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生雙相熱不耐熱，700C30min失活反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受白細(xì)胞介素-1（IL-1）腫瘤壞死因子（TNF）

巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生的小分子蛋白兩種亞型：TNF-和TNF-

致熱作用較強(qiáng)，也可被環(huán)氧化酶抑制劑阻斷大劑量應(yīng)用時(shí)產(chǎn)生雙相熱不耐熱，700C30min失活反復(fù)注射不產(chǎn)生耐受干擾素（IFN）

主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，抗病毒、抗腫瘤亞型多，其中IFN－和IFN－與發(fā)熱有關(guān)引起單相熱不耐熱反復(fù)注射產(chǎn)生耐受白細(xì)胞介素-6（IL-6）

多種細(xì)胞都可產(chǎn)生由184個(gè)氨基酸組成，分子量21kDET、IL-1、TNF等都能誘導(dǎo)其產(chǎn)生和釋放環(huán)氧化酶抑制劑可阻斷其作用三、EP升高體溫中樞“調(diào)定點(diǎn)”的機(jī)制(MechanismsofsetpointelevationcausedbyEP)(一)體溫調(diào)節(jié)中樞

正調(diào)節(jié)中樞負(fù)調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞位于:

視前區(qū)-下丘腦前部

(preopticanteriorhypothalamus,POAH)

冷敏神經(jīng)元：促進(jìn)產(chǎn)熱

熱敏神經(jīng)元：促進(jìn)散熱負(fù)調(diào)節(jié)中樞位于:

中杏仁核

腹中膈

弓狀核通過(guò)下丘腦終板血管器

(viaorganumvasculosumlaminaeterminalis,OVLT)

通過(guò)刺激迷走神經(jīng)

經(jīng)血腦屏障直接進(jìn)入(二)

EP信號(hào)傳入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑(三)

EP升高調(diào)定點(diǎn)的機(jī)制EPPOAH腦腹中隔區(qū)(VSA)正調(diào)節(jié)介質(zhì)中心體溫＋負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)－

中樞發(fā)熱介質(zhì)

前列腺素E(PGE)促皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)中樞Na+/Ca2+比值一氧化氮（NO）前列腺素E（PGE）EP性發(fā)熱的同時(shí)腦脊液中PGE2明顯PGE2直接灌注腦室時(shí)引起發(fā)熱，且呈量效依賴(lài)關(guān)系引起體溫升高的潛伏期比EP短環(huán)氧合酶抑制劑對(duì)IL-1、IL-6及TNF性發(fā)熱具有解熱作用PGE2影響溫敏神經(jīng)元的放電性質(zhì)與EP相似促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）中樞注入CRH，可使腦溫、結(jié)腸溫升高IL-1、IL-6可使離體、在體下丘腦釋放

CRHIL-1β、IL-6引起的發(fā)熱，可被CRH受體拮抗劑或單抗阻斷環(huán)磷酸腺苷（cAMP）外源性cAMP腦內(nèi)注射引起發(fā)熱，潛伏期較EP明顯為短外源性cAMP的中樞致熱作用可被磷酸二酯酶抑制劑(茶堿）增強(qiáng)，被磷酸二酯酶激活劑（尼克酸）或腺苷酸環(huán)化酶抑制劑減弱在某些發(fā)熱激活物、EP及PGE引起的發(fā)熱時(shí)，腦脊液cAMP明顯，且與發(fā)熱效應(yīng)呈正相關(guān)過(guò)熱時(shí)cAMP不發(fā)生明顯改變Na+/Ca2+比值腦室內(nèi)灌注Na+時(shí)體溫，灌注Ca2+時(shí)體溫降鈣劑（如EGTA）灌注時(shí)體溫也，且腦脊液中cAMP明顯預(yù)先灌注CaCl2可阻斷EGTA的致熱作用，同時(shí)也抑制腦脊液中cAMP

一氧化氮（NO）

作用于POAH、OVLT部位，介導(dǎo)發(fā)熱時(shí)體溫升高通過(guò)刺激棕色脂肪組織的代謝活動(dòng)使產(chǎn)熱增多抑制發(fā)熱時(shí)負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成與釋放(四)

發(fā)熱的負(fù)反饋調(diào)節(jié)熱限的概念

熱限(febrileceiling)：發(fā)熱時(shí)，體溫升高很少超過(guò)41℃，這種發(fā)熱時(shí)體溫上升的高度被限制在一定范圍內(nèi)的現(xiàn)象稱(chēng)為熱限，是機(jī)體調(diào)節(jié)體溫升高的自我限制。

負(fù)調(diào)節(jié)介質(zhì)

精氨酸加壓素

α黑素細(xì)胞刺激素脂皮質(zhì)蛋白－1

腦內(nèi)注射AVP，出現(xiàn)解熱效應(yīng)

AVP阻斷劑能增強(qiáng)EPs發(fā)熱

精氨酸加壓素（AVP）

腦室內(nèi)注-MSH引起解熱

EPs發(fā)熱時(shí)，在腦室中隔區(qū)注入-MSH可解熱-MSH解熱時(shí)，兔耳皮膚溫度，使散熱內(nèi)源性-MSH能限制發(fā)熱的高度和持續(xù)時(shí)間-黑色細(xì)胞刺激素（-MSH）脂皮質(zhì)蛋白-1（Lipocortin-1）主要存在于腦、肺糖皮質(zhì)激素解熱作用依賴(lài)于其釋放中樞內(nèi)注射重組的脂皮質(zhì)蛋白-1，可明顯抑制IL-1、IL-6、CRH誘導(dǎo)的發(fā)熱信息傳遞中樞整合外周效應(yīng)產(chǎn)EP

細(xì)胞皮膚血管收縮散熱↓骨骼肌緊張產(chǎn)熱↑發(fā)熱↑EP發(fā)熱激活物致病微生物及其產(chǎn)物內(nèi)毒素、外毒素、致炎物炎癥灶激活物抗原-抗體復(fù)合物淋巴因子類(lèi)固醇直接OVLT發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)示意圖(Febrilephasesandthecharacteristicsofthermo-metabolism)第三節(jié)發(fā)熱的時(shí)相及其熱代謝特點(diǎn)I、體溫上升期：產(chǎn)熱大于散熱II、高溫持續(xù)期：產(chǎn)熱-散熱平衡III、體溫下降期：散熱大于產(chǎn)熱多數(shù)發(fā)熱的臨床經(jīng)過(guò)可分為三個(gè)時(shí)相：37℃IIIIII一、體溫上升期體溫<調(diào)定點(diǎn)，體溫上升產(chǎn)熱↑散熱↓，產(chǎn)熱>散熱畏寒：皮膚血管收縮，血流減少皮膚蒼白：同上寒顫：骨骼肌周期收縮豎毛肌收縮(雞皮):交感興奮二、高溫持續(xù)期體溫升至與新的調(diào)定點(diǎn)水平相適應(yīng)的高度，波動(dòng)于該高度附近，是為高熱持續(xù)期。產(chǎn)熱↑散熱↑，產(chǎn)熱=散熱酷熱：血溫升高→使皮膚溫度升高→刺激溫覺(jué)感受器。皮膚發(fā)紅、干燥三、體溫下降期調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)到正常體溫>調(diào)定點(diǎn)，體溫下降產(chǎn)熱↓散熱↑，散熱>產(chǎn)熱血溫仍偏高出汗：皮膚血管擴(kuò)張，汗腺分泌增加(Functionalandmetabolicchangesinducedbyfebrileresponse)

第四節(jié)發(fā)熱反應(yīng)中機(jī)體的功能和代謝變化一、生理功能的變化1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)頭痛，頭暈，嗜睡，譫語(yǔ)，幻覺(jué)高熱驚厥2.循環(huán)系統(tǒng)體溫升高1℃，心率平均增加18b/min心排出量增加心力衰竭誘因3.消化系統(tǒng)消化液↓，蠕動(dòng)↓→食欲不振，厭食，惡心EP→下丘腦PGs↑→厭食，惡心食物在胃腸道停滯→腹脹唾液分泌↓→口干，口腔異味4.呼吸系統(tǒng)血溫↑酸性代謝產(chǎn)物↑呼吸

中樞呼吸↑散熱↑呼吸性堿中毒二、代謝變化基礎(chǔ)代謝率升高體溫升高1℃，基礎(chǔ)代謝率約升高13％激活物直接作用體溫升高作用分解代謝增強(qiáng)肌肉消瘦，負(fù)氮平衡組織相對(duì)缺氧，血乳酸增高水蒸發(fā)量加大注意適當(dāng)補(bǔ)水三、免疫功能變化EP本身即是免疫調(diào)控因子IL-1IL-6IFNTNF一定程度體溫升高增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活力持續(xù)高熱免疫系統(tǒng)功能紊亂四、其他急性期反應(yīng)急性期反應(yīng)蛋白外周白細(xì)胞（嗜中性粒細(xì)胞）

CRH、ACTH…

熱休克蛋白

第五節(jié)生物學(xué)意義及處理原則一、發(fā)熱的生物學(xué)意義一定程度