病理生理學(xué)九 應(yīng)激

應(yīng)激Stress什么是應(yīng)激?女，34歲，公司主管，以月經(jīng)周期紊亂就診，自述因公司近幾個(gè)月的人事變動(dòng)造成自己精神緊張、失眠、消瘦、食欲不振。并且出現(xiàn)煩躁易怒、喜歡獨(dú)處，不喜與人接觸等反常行為。病人發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌變化的機(jī)制是什么？應(yīng)激的概念和應(yīng)激原

應(yīng)激的基本機(jī)制應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能代謝變化應(yīng)激與疾病主要內(nèi)容病理性應(yīng)激的防治原則

應(yīng)激反應(yīng)的基本特征應(yīng)激的發(fā)展史全身適應(yīng)綜合征（GAS）第一節(jié)、概述應(yīng)激的概念和應(yīng)激原

1、概念：機(jī)體在各種內(nèi)外環(huán)境及社會(huì)心理因素刺激下所出現(xiàn)的全身性非特異性反應(yīng)稱為應(yīng)激或應(yīng)激反應(yīng)。一、應(yīng)激stress二、應(yīng)激原（stressor）：能夠引起應(yīng)激的各種內(nèi)外源性因素的總稱。外源性應(yīng)激原（理化因素、病原微生物等）內(nèi)源性應(yīng)激原（水電解質(zhì)紊亂、貧血、休克等）心理、社會(huì)因素（精神打擊、工作緊張等）分類軀體性應(yīng)激、心理應(yīng)激急性應(yīng)激、慢性應(yīng)激生理性應(yīng)激、病理性應(yīng)激應(yīng)激分類：軀體應(yīng)激心理應(yīng)激生理性應(yīng)激良性應(yīng)激病理性應(yīng)激劣性應(yīng)激應(yīng)激原(Stressor)應(yīng)激反應(yīng)（非特異性反應(yīng)）強(qiáng)度足夠引起應(yīng)激反應(yīng)的任何刺激特異性反應(yīng)良性應(yīng)激：使機(jī)體對應(yīng)激原增強(qiáng)適應(yīng)力和免疫力的應(yīng)激反應(yīng)。劣性應(yīng)激：導(dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂、損傷甚至疾病的應(yīng)激反應(yīng)。非特異性非均衡性stress防御性損傷性雙重性三、應(yīng)激的基本特征1)、非特異性及泛化性：

不同的刺激可以引起相同的反應(yīng)2)、非均衡性：

相同刺激在不同的個(gè)體未必都導(dǎo)致類似的反應(yīng)

相同刺激在不同的時(shí)間作用于同一個(gè)體未必引起相似的反應(yīng)3)、效應(yīng)的雙重性良性應(yīng)激使機(jī)體增強(qiáng)對應(yīng)激原的適應(yīng)力和免疫力。劣性應(yīng)激導(dǎo)致機(jī)體生理功能紊亂、損傷甚至疾病。WalterCannon

(1871-1945)EmergencytheoryGeneralAdaptationSyndrome

(GAS)HansSelye(1907-1982)四、應(yīng)激的發(fā)展史熱休克蛋白

（Heatshockprotein,HSP）急性期蛋白(Acutephaseprotein，APP)五、全身適應(yīng)綜合征

Generaladaptationsyndrome（GAS）

應(yīng)激原持續(xù)作用于機(jī)體，應(yīng)激表現(xiàn)為一個(gè)動(dòng)態(tài)的連續(xù)過程，并可最終導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂和疾病。警覺期保護(hù)防御機(jī)制的快速動(dòng)員期交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮、腎上腺皮質(zhì)激素↑有利于機(jī)體增強(qiáng)抵抗或回避損傷的能力抵抗期機(jī)體的適應(yīng)、抵抗能力增強(qiáng)；腎上腺皮質(zhì)激素增多。代謝增加,胸腺、淋巴結(jié)萎縮，免疫反應(yīng)減弱，易患感染性疾病。衰竭期內(nèi)環(huán)境紊亂，負(fù)效應(yīng)出現(xiàn)，應(yīng)激性疾病、器官功能衰竭發(fā)生，甚者休克、死亡。腎上腺皮質(zhì)激素持續(xù)增加，但糖皮質(zhì)激素受體的數(shù)量和親和力下降。警覺期Alarmstage

抵抗期Resistancestage

衰竭期ExhaustionstageGeneraladaptationsyndrome（GAS）早、持續(xù)短，交感—腎上腺髓質(zhì)興奮為主。意義：使機(jī)體處于警覺、動(dòng)員狀態(tài)。腎上腺皮質(zhì)激素分泌為主。防御儲(chǔ)備能力逐漸被消耗。抵抗能力耗竭。應(yīng)激的負(fù)效應(yīng)陸續(xù)出現(xiàn)。第二節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)的基本機(jī)制器官系統(tǒng)的功能與代謝變化神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)

CA、GC增加應(yīng)激原細(xì)胞體液反應(yīng)APP、HSP增加藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸（LC-NE）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）其他激素兒茶酚胺(CA)↑一、神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)1、藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸腦橋藍(lán)斑（中樞位點(diǎn)）交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)基本組成中樞效應(yīng)：興奮警覺、緊張焦慮，是應(yīng)激啟動(dòng)HPA軸的關(guān)鍵。外周效應(yīng)：

兒茶酚胺↑上行下行兒茶酚胺發(fā)揮作用應(yīng)激原去甲腎上腺素分配適當(dāng)血容量，調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)血壓直立、寒冷、中等失血、運(yùn)動(dòng)、鹽攝入變化腎上腺素對整體和代謝性威脅發(fā)生反應(yīng)低血糖、低血壓、休克、情緒激動(dòng)、窒息

系統(tǒng)功能防御意義不利影響心臟加快心率,CO↑心肌耗氧↑增強(qiáng)心肌收縮力增加組織血供血流心\腦保證重要器官腹腔器官缺血重分布皮膚\腹腔器官\腎↓的血供如誘發(fā)應(yīng)激性潰瘍血壓外周小血管收縮誘發(fā)原發(fā)性高血壓呼吸支氣管平滑肌舒張肺泡通氣量↑呼吸性堿中毒血液血小板數(shù)目增加有利于機(jī)體血栓形成、DIC系統(tǒng)黏附聚集增強(qiáng)對抗出血其他對許多激素使機(jī)體在更廣泛的脂質(zhì)過氧化有促進(jìn)作用程度上動(dòng)員損傷生物膜交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)在應(yīng)激時(shí)改變的意義☆藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸（LC-NE）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）其他激素兒茶酚胺(CA)↑糖皮質(zhì)激素(GC)↑一、神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)下丘腦室旁核(PVN)腺

垂體腎上腺皮質(zhì)GC↑CRH↑ACTH↑CRHGC杏仁核海馬海馬2、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸中樞效應(yīng)：抑郁、焦慮、厭食，學(xué)習(xí)記憶力下降等。外周效應(yīng)：主要由糖皮質(zhì)激素(GC)引起GC積極作用升高血糖，動(dòng)員脂肪，增加能量維持循環(huán)系統(tǒng)對CA的反應(yīng)性抗炎、抗過敏穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織損傷GC對炎癥介質(zhì)的調(diào)控： GC消極影響抑制免疫影響物質(zhì)代謝行為異常抑制甲狀腺軸、性腺軸抑制生長激素的分泌應(yīng)激原

藍(lán)斑

室旁核CRH↑↓邊緣系統(tǒng)(調(diào)控情緒)

↑↓↓↓脊髓側(cè)角

腺垂體ACTH

↓↓交感-腎上腺髓質(zhì)⊕

腎上腺皮質(zhì)

⊕↓↓CA↑

GC↑藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)軸（LC-NE）下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPA）其他激素兒茶酚胺(CA)↑糖皮質(zhì)激素↑

β-內(nèi)啡肽↑

胰島素↓

胰高血糖素↑醛固酮↑

抗利尿激素↑

一、神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)1、β-內(nèi)啡肽POMC(前黑皮質(zhì)素原)ACTHβ-趨脂素腺垂體γ-趨脂素β-內(nèi)啡肽血液★意義:調(diào)控應(yīng)激抑制交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的活性抑制ACTH和GC的分泌應(yīng)激鎮(zhèn)痛參與許多垂體激素的分泌調(diào)節(jié)2.胰島素↓和胰高血糖素↑原因意義:應(yīng)激性高血糖，增加供能β受體→胰高血糖素↑α受體→胰島素分泌↓交感⊕CA釋放3.醛固酮、抗利尿激素↑→維持血容量4.生長激素：急性↑慢性↓圖8-1應(yīng)激時(shí)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)機(jī)制1第二節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)的基本機(jī)制器官系統(tǒng)的功能與代謝變化神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)

CA、GC增加應(yīng)激原細(xì)胞體液反應(yīng)APP、HSP增加APP：由于感染、炎癥或損傷等應(yīng)激原促使機(jī)體快速啟動(dòng)的防御性非特異性反應(yīng)時(shí)血漿中濃度迅速升高的某些分泌型蛋白質(zhì)。伴有APP變化的反應(yīng)稱之為急性期反應(yīng)。1.急性期反應(yīng)蛋白(Acutephaseprotein，APP)（一）、急性期反應(yīng)二、細(xì)胞體液反應(yīng)（APP、HSP增加）3、重要的APP:50%：銅藍(lán)蛋白，補(bǔ)體C3，補(bǔ)體C4<5倍：纖維蛋白原，纖溶酶原激活物抑制物-1

1-蛋白酶抑制劑，1-抗糜蛋白酶

結(jié)合珠蛋白5-100倍：甘露糖結(jié)合蛋白，脂多糖結(jié)合蛋白>1000倍：C反應(yīng)蛋白，血清淀粉樣A蛋白2.APP來源：肝細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、白細(xì)胞抑制蛋白酶活化，減輕組織損傷

參與凝血和纖溶清除異物和壞死組織其他（抑制自由基產(chǎn)生、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)等）4.生物學(xué)功能

不利影響

少數(shù)蛋白在急性期反應(yīng)時(shí)減少，被稱為負(fù)急性期蛋白。如：白蛋白、前白蛋白、運(yùn)鐵蛋白等。（二）、熱休克反應(yīng)1.概念：

熱休克蛋白（HSP）：細(xì)胞在熱應(yīng)激（或其他應(yīng)激）誘導(dǎo)下所生成的一組蛋白質(zhì)。又稱為應(yīng)激蛋白（SP）機(jī)體在熱應(yīng)激（或其他應(yīng)激）時(shí)所表現(xiàn)的以基因表達(dá)變化為特征的防御適應(yīng)反應(yīng)成為熱休克反應(yīng)(HSR).2.HSP的功能（3）提高細(xì)胞對多種應(yīng)激原的耐受能力（2）誘生性HSP由各種應(yīng)激原誘導(dǎo)生成，對受損蛋白質(zhì)進(jìn)行修復(fù)或降解。

（1）結(jié)構(gòu)性HSP為結(jié)構(gòu)蛋白，幫助新生蛋白質(zhì)的正確折疊、移位、降解，稱為“分子伴娘”。ATP酶結(jié)構(gòu)域（高度保守）

基質(zhì)識(shí)別區(qū)域（可變區(qū)）蛋白酶敏感位點(diǎn)N-450氨基酸殘基200氨基酸殘基-C■HSP70的結(jié)構(gòu)示意圖與蛋白質(zhì)的疏水區(qū)結(jié)合

促使蛋白正確折疊/修復(fù)/降解消耗ATPHSFHSF應(yīng)激原蛋白受損修復(fù)/清除HSP合成↑HSP基因表達(dá)調(diào)控第二節(jié)、應(yīng)激反應(yīng)的基本機(jī)制器官系統(tǒng)的功能與代謝變化神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)

CA、GC增加應(yīng)激原細(xì)胞體液反應(yīng)APP、HSP增加第三節(jié)、應(yīng)激時(shí)機(jī)體的功能代謝變化應(yīng)激

應(yīng)激時(shí)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝的變化分解旺盛，合成減少1.CNS

（1）是應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)控中心（2）引起應(yīng)激的心理情緒反應(yīng)

與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)相互調(diào)節(jié)（1）急性—免疫功能增強(qiáng)（2）持續(xù)應(yīng)激

■免疫功能抑制:GC和CA↑

■自身免疫病2.免疫系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌對免疫的調(diào)控效應(yīng)因子基本作用具體效應(yīng)

糖皮質(zhì)激素抑制抗體，細(xì)胞因子的生成，NK細(xì)胞活性兒茶酚胺抑制淋巴細(xì)胞增殖β-內(nèi)啡肽增強(qiáng)/抑制抗體生成，巨噬細(xì)胞，T細(xì)胞的活性加壓素增強(qiáng)T細(xì)胞增殖ACTH增強(qiáng)/抑制抗體/細(xì)胞因子生成/NK/巨噬細(xì)胞活性CH增強(qiáng)抗體生成，巨噬細(xì)胞激活男性素增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化雌激素增強(qiáng)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化CRH增強(qiáng)細(xì)胞因子生成免疫細(xì)胞產(chǎn)生的神經(jīng)-內(nèi)分泌激素

免疫細(xì)胞生成的激素T-cellACTH，內(nèi)啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1B-cellACTH，內(nèi)啡肽，GH，IGF-1巨噬細(xì)胞ACTH，內(nèi)啡肽，GH，IGF-1，P物質(zhì)脾細(xì)胞LH，F(xiàn)SH，CRH胸腺細(xì)胞CRH，LHRH，AVP，催產(chǎn)素（1）基本防御變化：

心率加快，心肌收縮力增強(qiáng)，心輸出量增加，血壓升高

總外周阻力變化.（2）冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、陣發(fā)性心動(dòng)過速

3.心血管系統(tǒng)1.飲食習(xí)慣改變

2.胃腸道消化、吸收、運(yùn)動(dòng)功能障礙

3.應(yīng)激性潰瘍

4.消化系統(tǒng)5.血液系統(tǒng)（1）急性：

①非特異性抗感染能力和凝血能力增強(qiáng)

②促進(jìn)血栓和DIC的形成

（2）慢性：貧血7.內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)

①生長發(fā)育緩慢

②性腺軸紊亂6.泌尿系統(tǒng)

尿少，尿比重升高，水鈉排泄減少第四節(jié)、應(yīng)激與疾病應(yīng)激性疾病應(yīng)激起主要致病作用——應(yīng)激性潰瘍應(yīng)激相關(guān)疾病

應(yīng)激是重要誘因——原發(fā)性高血壓、冠心病等一.應(yīng)激性潰瘍（Stressulcer）

（1）概念

指患者在遭受各類重傷及大手術(shù)、重病或其它應(yīng)激情況下，出現(xiàn)胃、十二指腸粘膜的急性病變。重病或重傷時(shí)應(yīng)激性潰瘍發(fā)病率高達(dá)75%~100%

。

表現(xiàn)為粘膜糜爛、淺表潰瘍、滲血等，少數(shù)潰瘍可發(fā)生穿孔。

（2）特點(diǎn)：急性、多發(fā)性、淺表性、愈合快。少數(shù)較深或穿孔及大出血。（3）發(fā)生機(jī)制①胃腸黏膜缺血—黏膜損傷②糖皮質(zhì)激素作用—黏膜屏障功能降低③

其它：酸中毒、膽汁逆流二、心身疾病(psychosomaticdiseases)以心理社會(huì)因素為主要病因或誘因的一類軀體疾病稱為心身疾病。又稱心理生理障礙。1、應(yīng)激與心血管疾病(Stressandcardiovasculardiseases)原發(fā)性高血壓

(essentialhypertension)冠心病

(coronaryarterydisease)心律失常

(arrhythmia)

致死性心律紊亂主要是心室纖顫,機(jī)制：兒茶酚胺興奮受體→心室纖顫的閾值↓

心肌電活動(dòng)異常兒茶酚胺興奮受體使冠脈收縮痙攣交感激活→血液粘度↑→血栓形成→心肌缺血2、應(yīng)激與內(nèi)分泌功能障礙(Disordersofendocrinefunctioninstress)生長激素（急性應(yīng)激：生長激素↑；慢性應(yīng)激：CRH→生長抑素→生長激素↓).甲狀腺素（急性應(yīng)激：甲狀腺素↑；慢性應(yīng)激:GC&生長抑素→TSH↓→甲狀腺素↓,

GC抑制T4轉(zhuǎn)化為T3).性