第六章心血管系統(tǒng)藥物第二節(jié)抗心絞痛藥

第二節(jié)抗心絞痛藥簡介

心絞痛是冠心病的典型癥狀之一，發(fā)病的原因是心肌急劇的暫時性的缺血和缺氧所致。治療心絞痛的合理途徑是擴張冠狀動脈，增加心肌供氧量；或者是減輕心臟工作量，降低心肌耗氧量。目前臨床有效的抗心絞痛藥物主要是通過舒張冠狀動脈，舒張靜脈和抗血小板、抗血栓的形成等環(huán)節(jié)，降低心肌耗氧量，達到緩解和治療心絞痛的目的。抗心絞痛藥物分類根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機理的不同，抗心絞痛藥物可分為：

一、硝酸酯及亞硝酸酯類二、鈣通道阻滯劑三、β受體阻斷劑四、其他類一、硝酸酯及亞硝酸酯類

最早應(yīng)用于臨床的抗心絞痛藥物是硝酸酯及亞硝酸酯類化合物。這類藥物的使用已有150多年的歷史，主要應(yīng)用的有：硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯和硝酸異山梨酯等。

20世紀80年代人們發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮細胞能夠釋放擴血管物質(zhì)—血管內(nèi)皮舒張因子，即一氧化氮(NO)，它從內(nèi)皮細胞彌散到血管平滑肌細胞，激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP的含量，導(dǎo)致血管平滑肌松弛，血管擴張。硝酸酯及亞硝酸酯類3.NO舒張血管作用過程血管內(nèi)皮細胞合成并釋放血管內(nèi)皮舒張因子NO（EDRF）彌散血管平滑肌細胞NO激活鳥苷酸環(huán)化酶血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶cGMPGMP激活3.硝酸酯及亞硝酸酯類作用機制硝酸酯類硝酸酯受體（－SH）（血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞）NOSNO血管平滑肌松弛硝酸酯受體SH耗竭可產(chǎn)生耐受性。給予硫醇保護劑可克服耐受性，如HSCH2CH(OH)CH(OH)CH2SH

本品具有冠脈擴張作用，臨床用于緩解和預(yù)防心絞痛、冠狀循環(huán)功能不全、心肌梗死等，其效果優(yōu)于硝酸甘油，且持續(xù)時間長。舌下給藥5min后即能中止心絞痛，持續(xù)時間可達2h；口服給藥約30min起效，持續(xù)約5h，為良效的抗心絞痛藥。二、鈣通道阻滯劑

鈣通道阻滯劑或稱鈣拮抗劑是在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細胞膜上的鈣離子通道內(nèi)流，減少細胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物。它們是20世紀70年代發(fā)展起來的、臨床上主要用于治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦血管癢孿、心肌缺血等疾病的一類心腦血管藥物。Ca2+是心肌和血管平滑肌興奮收縮偶聯(lián)中的關(guān)鍵物質(zhì)，Ca2+進入血管平滑肌細腦后，可直接收縮平滑肌，使冠脈療孿，阻力增大，耗氧增加。鈣通道阻滯劑通過抑制細胞外Ca2+的內(nèi)流．使心肌和血管平滑肌細腦內(nèi)缺乏足夠的Ca2+，結(jié)果導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，同時血管松弛，血壓下降，從而減少心肌耗氧量。

鈣通道阻滯劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)特征可將鈣通道阻滯劑分為

1、二氫吡啶類

2、芳烷基胺類

3、苯并硫氮雜卓類

4、二苯基哌嗪類

一、二氫吡啶類

目前臨床上應(yīng)用最廣泛是二氫吡啶類藥物，它們屬于作用最強的一類鈣通追阻滯劑。其中：硝苯地平具有較強的擴張血管作用，用于心絞痛、高血壓的治療。尼卡地平擴張血管作用較硝苯地平強，對腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。尼群地平選擇性地作用于外周血管，降壓持續(xù)時間長，主要用于高血壓和冠心病的治療。尼莫地平選擇性地擴張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴張藥，也可防治偏頭痛。非洛地平對原發(fā)性高血壓和充血性心衰有效．也可用于心絞痛的治療。氨氯地平主要擴張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。它的半衰期為35-45h，日口服一次即可。二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系－11,4-二氫吡啶環(huán)是必須結(jié)構(gòu)。氧化為吡啶，作用消失；還原雙鍵，作用減弱。二氫吡啶環(huán)上的NH不被取代可保持最佳活性。2,6位取代基應(yīng)為烷烴。3,5位羧酸酯基優(yōu)于其它基團，且兩個酯基不同者優(yōu)于相同者?？扇菁{較大基團。主要影響血管選擇性和作用時間。二氫吡啶類的構(gòu)效關(guān)系－24位主要影響作用強度，以取代苯基為宜，且苯環(huán)的鄰、間位（吸電子基）取代增強活性；對位取代則活性降低或消失。取代基可穩(wěn)定活性構(gòu)象。S構(gòu)型體活性較強。苯環(huán)平面垂直于二氫吡啶環(huán)平面，活性較強。

化學(xué)名

又名硝苯吡啶，心痛定。本品為黃色結(jié)品性粉末。歧化反應(yīng)，產(chǎn)生硝基苯吡啶衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物，亞硝基苯吡啶衍生物對人體非常有害，故在生產(chǎn)和貯存過程中應(yīng)注意避光。硝苯地平

本品口服吸收良好，有一定的首過效應(yīng)，生物利用度可達45％-68％，通常服藥后20-25min起效，1-2h達最大效應(yīng)，有效作用可維持12L。在肝臟內(nèi)氧化代謝失活，80％經(jīng)腎排泄。本品具有強烈地血管擴張作用，特別適用于冠脈痙攣所致的心絞痛。臨床用于預(yù)防和治療冠心病，也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人，同時也是治療高血壓急癥的有效藥物，其優(yōu)點是降壓較快，作用時間長，副作用較小。2、芳烷基胺類

芳烷基胺類藥物主要有維拉帕米、加洛帕米、依莫帕米及法利帕米等。本類藥物都具有手性。代表藥物維拉帕米具有明顯的立體選擇性，其S-（-）異構(gòu)體是室上性心動過速病人的首選藥物，R-(十)異構(gòu)體用于治療心絞痛。加格帕米對心肌和平滑肌的活性強于維拉帕米，臨床使用的是其S異構(gòu)體。本品R-(+)體的活性強于S(-)體，臨床上用其外消旋體。常用的制劑有片劑及注射液。臨床上主要用于治療陣發(fā)性室上性心動過速、急慢性冠狀動脈不全、心絞痛，也可用于輕或中度高血壓的治療。該藥口服吸收完全，但存在首過效應(yīng)，生物利用度僅為l0％—35％，大部分經(jīng)肝臟代謝，代謝物脫甲基維拉帕米活性僅為原藥的20％。長期服用該藥時，其代謝物濃度超過原藥濃度而起主要治療作用。本品的半衰期為6—8h。3、苯并硫氮雜?類20世紀70年代初，人們在研究抗憂郁、安定和冠脈擴張的苯并硫氮雜?類衍生物時，發(fā)現(xiàn)了一類高選擇性的鈣通道阻滯劑，其代表藥物就是地爾硫卓，在臨床上苯并硫氮雜卓類藥物主耍用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓。

地爾硫卓分子結(jié)構(gòu)中有2個手性碳原子，具有4個立體異構(gòu)體。比較四個異構(gòu)體活性大小，2S，3S異構(gòu)體冠脈擴張作用較強，臨床僅用2S，3S異構(gòu)體。本品通過擴張冠狀動脈及外周血管，使冠脈流星增加和血壓下降，主要用于心絞痛的預(yù)防和治療，尤其是變異型心絞痛、冠脈痙攣引起的心絞痛，以及室上性心律失常的預(yù)防。地爾硫草對原發(fā)性高血壓有中等程度的療效，其作用緩和、平穩(wěn)，適合老年高血壓恩者。

本品口服吸收快而完全，經(jīng)首過效應(yīng)，部分藥物在肝臟被代謝，生物利用度僅為20％-40％，幾乎全部(95％)在肝內(nèi)氧化失話，經(jīng)腎排泄，其消除半定期為4-5h。地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙酰基，O-脫甲基化和N-脫甲基。4、二苯基哌嗪類

二苯基哌嗪類是對血管平滑肌鈣通道有選擇性抑制作用的鈣通道阻滯劑，這類藥物主要有桂利嗪，氟桂利嗪，利多氟嗪等，主要用于腦血管和腦細胞的疾病，對缺血性腦缺氧引起的腦損傷和代謝異常，能顯著改善腦循環(huán)和冠狀循環(huán)，減輕腦水腫。

化學(xué)名為L-反式肉桂基-4-二苯甲基哌嗪。又名腦益嗪，肉桂苯哌嗪。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。易溶于氯仿、苯溶于沸乙醇、稀鹽酸，不溶于水。本品直接作用于血管平滑肌使血管擴張，能迅速改善循環(huán)。臨床常用于腦血管障礙腦栓塞、胞動脈?；⒛X外傷后遺癥等。三、β受體阻斷劑

β受體阻斷劑的發(fā)現(xiàn)是抗心絞痛