第二章-藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系課件

第二章

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系1學(xué)習(xí)目標(biāo)1．掌握藥物構(gòu)效關(guān)系的含義。2．知道藥物結(jié)構(gòu)產(chǎn)生藥效的主要因素。3．知道藥物的理化性質(zhì)，電子云密度、立體結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系。4．識別結(jié)構(gòu)特異性和結(jié)構(gòu)非特異性藥物。5．應(yīng)用脂水分配系數(shù)和解離度與藥效的關(guān)系。2

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效之間的關(guān)系，簡稱構(gòu)效關(guān)系（structure-activityrelationships

SAR）

研究藥物的構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的中心內(nèi)容之一。3根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，宏觀上將藥物分子分為兩種類非特異性結(jié)構(gòu)藥物主要受藥物的理化性質(zhì)的影響特異性結(jié)構(gòu)藥物

依賴于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其某種特異的空間關(guān)系，作用于體內(nèi)特定的受體

受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識別配體的能力，與藥物的結(jié)構(gòu)互補，可相互結(jié)合成復(fù)合物4第一節(jié)藥物的基本結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系A(chǔ)bsorptionDistribution

ElationMetabolism藥物的體內(nèi)過程示意圖5（二）藥物和受體的相互作用7其他因素化學(xué)穩(wěn)定性藥物的配伍藥物劑型給藥途徑……8二、藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響

具有相同藥理作用的藥物，將其化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同的部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)局部麻醉藥磺胺類藥物青霉素類藥物9第二節(jié)理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系

溶解度分配系數(shù)解離度官能團對藥效的影響10一、溶解度對藥效的影響水是生物系統(tǒng)的基本溶劑

–體液血液和細(xì)胞漿液的實質(zhì)都是水溶液脂質(zhì)的生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等11二、分配系數(shù)對藥效的影響

分配系數(shù)P為藥物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即：

P

=非水相中的濃度Co水相中的濃度Cw12藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時增強水溶性如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性13三、解離度對藥效的影響通常藥物以分子型通過生物膜，進入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用

離子型

分子型HABOHH+A-B+OH-細(xì)胞膜+----------+++++++14藥物在體內(nèi)的解離度取決于：藥物本身的pKa值體液介質(zhì)的pH弱酸性藥物pKa=pH+lg[RNH3+][RNH2]弱堿性藥物pKa=pH+lg[RCOOH][RCOO-]15巴比妥酸無活性

巴比妥酸的pKa值約為4.12，在生理pH7.4時，有99%以上呈離子型，不能通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。16苯巴比妥的生物活性

5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu)---pKa通常在7.0-8.5間，在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進入中樞而起作用。苯環(huán)17四、官能團對藥效的影響

藥物的藥理作用主要依賴于其化學(xué)結(jié)構(gòu)的整體性，但某些特定官能團的變化可使整個分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而改變理化性質(zhì)，進一步影響藥物與受體的結(jié)合以及藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運、代謝，最終使藥物的生物活性改變。18

如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，睪酮雌二醇甲睪酮炔雌醇位阻增加，不易代謝而口服有效（一）烴基19（二）鹵素鹵素是一強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。如第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星由于6位引入氟原子比氫原子的類似物抗菌活性增強。20（三）羥基和巰基引入羥基-OH可增加與受體的結(jié)合力；或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。巰基-SH形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時，脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。例：硫噴妥鈉&異戊巴比妥21（四）醚和硫醚醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂－水交界處定向排布，易于通過生物膜。硫醚與醚類化合物的不同點是前者可氧化成亞砜或砜，它們的極性強于硫醚，同受體結(jié)合能力以及作用強度因此有很大的不同。奧美拉唑22（五）磺酸、羧酸、酯磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。

硫酸分子式中失去一個羥基后剩余的部分叫做磺酸基，也稱為磺基，分子式為HSO3

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羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。解離度小的羧酸可與受體的堿性基團結(jié)合，因而對增加活性有利。[R-COOH]24羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂類化合物進入人體內(nèi)后，易在體內(nèi)酶的作用下發(fā)生水解反應(yīng)生成羧酸，有時利用這一性質(zhì)，將羧酸制成酯的前藥，降低藥物的酸性，減少對胃腸道的刺激性。25（六）酰胺酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結(jié)合能力，常顯示結(jié)構(gòu)特異性。

β內(nèi)酰胺類藥物鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因胺26（七）胺類胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對，一方面顯示堿性，易與核酸或蛋白質(zhì)的酸性基團成鹽；另一方面含有未共用電子對的氮原子又是較好的氫鍵受體，能與多種受體結(jié)合，表現(xiàn)出多樣的生物活性。27第三節(jié)

藥物的電子云密度分布與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

如果藥物分子的電子云密度分布能與受體的電子云密度分布呈互補狀態(tài)，則有利于產(chǎn)生靜電引力，使藥物與受體相互接近，再經(jīng)氫鍵、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、疏水結(jié)合和范德華力等相互結(jié)合形成受體復(fù)合物。28如局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)對氨基苯甲酸酯類若在苯環(huán)對位引入供電子基團氨基，得到普魯卡因，增加羰基的極性，藥物與受體結(jié)合更牢固，從而使作用時間延長29二、立體異構(gòu)對藥效的影響（一）幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異。30

如鹽酸雷尼替丁的反式體具有抗?jié)冏饔?，而順式體無活性。鹽酸雷尼替丁的反式體

鹽酸雷尼替丁的順式體無活性有活性31（二）光學(xué)異構(gòu)1．對映體具有等同的藥理活性和強度2．對映體產(chǎn)生相同的藥理活性，但強弱不同3．對映體中一個有活性，一個沒有活性4．對映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性32三、官能團之間的距離對藥效的影響雌二醇反式己烯雌酚順式己烯雌酚33第四節(jié)鍵合特性對藥效的影響一、氫鍵對藥效的影響氫鍵是指藥物分子中和C、N、F、O等共價結(jié)合的H原子和具有孤對電子的O、N、S、F、Cl等原子間形成的化學(xué)鍵，氫鍵的鍵能較弱。34若藥物分子內(nèi)或分子間形成氫鍵，既影響藥物的理化性質(zhì)，如溶解度、極性、酸堿性，又影響藥物的生物活性。水楊酸甲酯對羥基苯甲酸甲酯35電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物的形成可增加藥物的穩(wěn)定性，如苯佐卡因與咖啡因形成的電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物。電荷轉(zhuǎn)移符合物的形成可增加藥物溶解度。二、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物對藥效的影響36螯合物是由兩個或兩個以上配位體和一個金屬離子通過離子鍵、共價鍵合配位鍵等形成的環(huán)狀化合物，通常為四、五、六元環(huán)，其中