對(duì)于乳房植入體相關(guān)間變大細(xì)胞淋巴瘤的審評(píng)關(guān)注

對(duì)于乳房植入體相關(guān)間變大細(xì)胞淋巴瘤的審評(píng)關(guān)注發(fā)布時(shí)間：2018-11-30（原創(chuàng)2018-11-30CMDE中國(guó)器審）

乳房植入體作為一種重要的植入性整形醫(yī)療器械，其安全性和有效性直接影響著受術(shù)者的生活質(zhì)量。乳房植入體給受術(shù)者帶來(lái)整形受益的同時(shí)，也帶來(lái)了發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如可能造成植入體破裂、人體組織攣縮、感染、鈣化、錯(cuò)位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、傷口愈合遲緩、團(tuán)塊形成、血腫、血清腫、疼痛、褶皺、不對(duì)稱(chēng)、瘢痕形成、醫(yī)源性損傷、淋巴結(jié)病、結(jié)締組織病等。因此，相對(duì)于有效性來(lái)說(shuō)，乳房植入體的安全性在審評(píng)中是更加關(guān)注的。近幾年來(lái)，一種名為“間變大細(xì)胞淋巴瘤”的罕見(jiàn)惡性腫瘤與植入乳房植入體之間的聯(lián)系逐漸引起廣泛關(guān)注，本文將對(duì)我們所了解到的這一罕見(jiàn)并發(fā)癥的背景信息和審評(píng)相關(guān)情況進(jìn)行介紹。

一、乳房植入體相關(guān)間變大細(xì)胞淋巴瘤

（一）概述

乳房植入體相關(guān)間變大細(xì)胞淋巴瘤（BreastImplant-AssociatedAnaplasticLargeCellLymphoma，BIA-ALCL）是一種罕見(jiàn)的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，目前被認(rèn)為是T細(xì)胞淋巴瘤，屬于非霍奇金淋巴瘤亞型的一種。主要癥狀為植入體或纖維薄膜周?chē)倪t發(fā)性血清腫引起乳房腫脹，也有少部分病例表現(xiàn)為乳房實(shí)體腫塊，兩者可同時(shí)出現(xiàn)，可伴隨周?chē)馨徒Y(jié)腫大。BIA-ALCL細(xì)胞表面分子特點(diǎn)提示其為激活的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，CD30+為最普遍的分子標(biāo)志物；表面ALK缺失，細(xì)胞核與ACK+、ACK-淋巴瘤細(xì)胞（同屬非霍奇金淋巴瘤）類(lèi)似表現(xiàn)為奇怪的馬靴形狀。但與其他類(lèi)型的ALCL不同，BIA-ALCL侵襲性較低，很少侵犯乳房以外的組織。

圖1.MRI顯示，乳房植入體周?chē)灰后w包裹，伴隨右側(cè)腋淋巴結(jié)腫大[1]。

（二）對(duì)BIA-ALCL的認(rèn)識(shí)過(guò)程

1997年KeechJAJr首次報(bào)道在鹽水填充乳房植入體周?chē)l(fā)現(xiàn)T細(xì)胞淋巴瘤的案例。

2011年，美國(guó)FDA宣布，女性植入硅膠植入體與ALCL發(fā)病可能存在潛在聯(lián)系。美國(guó)FDA根據(jù)1997年-2010年發(fā)表的文獻(xiàn)、其他國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)廠家的信息和數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，推測(cè)當(dāng)時(shí)全球約有500-1000萬(wàn)名女性接受過(guò)植入性隆胸手術(shù)，大約有60名置入乳房植入體的女性患有ALCL，因文獻(xiàn)報(bào)道可能存在病例重復(fù)，以及可能存在未確診患者，所以這一數(shù)據(jù)并不準(zhǔn)確。

為了監(jiān)測(cè)硅膠乳房植入體置入后的各種反應(yīng)，明確危險(xiǎn)因素，2014年美國(guó)FDA聯(lián)合美國(guó)整形外科協(xié)會(huì)（ASPS）、整形外科醫(yī)生基金會(huì)（thePlasticSurgeonsFoundation,PSF）、制造商和患者群體建立了全國(guó)乳房植入物注冊(cè)處（theNationalBreastImplantRegistry，(NBIR）以及患者資料登記處（PROFILERegistry，用以收集潛在BIA-ALCL病例）。FDA針對(duì)MemoryGel?硅膠植入體開(kāi)展了長(zhǎng)達(dá)十年的大型上市后隊(duì)列研究（LargePAS），納入41900位接受MemoryGel?的患者和1000位鹽水假體患者。但因隨訪困難，且PAS隊(duì)列研究對(duì)于評(píng)價(jià)罕見(jiàn)不良事件并無(wú)額外幫助。該研究最終被提前終止。[2]

2016年，WHO認(rèn)定BIA-ALCL為一種與乳房假體置入相關(guān)的T細(xì)胞淋巴瘤。同年，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（theNationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）建立了對(duì)于BIA-ALCL診治的共識(shí)，將BIA-ALCL作為非霍奇金淋巴瘤進(jìn)行診治：通過(guò)超聲、核磁、細(xì)胞組織化學(xué)、滲出物CD30IHC流式細(xì)胞學(xué)檢查等手段，確診BIA-ALCL，并向PROFILEregistry（/PROFILE）匯報(bào)確診病例。治療方面，對(duì)于早期局部發(fā)病的患者，每半年行超聲或CT觀察病情，或行植入物取出、纖維包膜全切術(shù)，根據(jù)情況進(jìn)行乳房重建。對(duì)于進(jìn)展期患者，除外科切除外，可能還需合并輔助化療、靶向治療，病變無(wú)法完全切除的考慮視頻治療。[3]這一觀點(diǎn)也獲得了美國(guó)整形外科協(xié)會(huì)（ASPS）和美國(guó)美容整形外科學(xué)會(huì)（ASAPS）認(rèn)可。

2017年3月，美國(guó)FDA在官網(wǎng)發(fā)布聲明，確定乳房植入體與BIA-ALCL的相關(guān)性。

（三）現(xiàn)有數(shù)據(jù)

FDA、WHO以及多國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的相關(guān)舉措引起社會(huì)對(duì)BIA-ALCL的廣泛關(guān)注，隨著對(duì)BIA-ALCL認(rèn)識(shí)的積累，每年報(bào)道文獻(xiàn)數(shù)和發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。但由于病例數(shù)有限、可能存在重復(fù)報(bào)道，對(duì)文獻(xiàn)的系統(tǒng)性分析并未能很好地對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素做出分析。[4]

圖2.PubMed檢索到2009年以來(lái)與BIA-ALCL相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)目，檢索策略breastAND(implant*ORprosthesisORprosthes*ORendoprosthes*)ANDlymphoma*year,count。

至2017年9月30日，F(xiàn)DA共收到414例BIA-ALCLMDR報(bào)道（亞裔患者數(shù)極少，非裔患者暫無(wú)報(bào)道），其中9例死亡，有文獻(xiàn)估計(jì)發(fā)病率在1/3,000,000至1/5,000,000之間。[5]該病發(fā)病時(shí)間為術(shù)后4個(gè)月至44年不等，平均發(fā)病時(shí)間位植入體置入術(shù)后7-8年。414例報(bào)道中，其中272例包含假體表面信息：242例為毛面，30例為光面。412例包含內(nèi)容物信息：234例為硅凝膠假體，179例為鹽水假體。不同使用目的（隆乳和重建）的患者之間發(fā)病率無(wú)明顯差異?，F(xiàn)有病例提示BIA-ALCL很少侵犯乳房以外的組織，實(shí)體病變比血清腫病變侵襲性更強(qiáng)，但總體預(yù)后較好。

我國(guó)目前尚無(wú)BIA-ALCL的病例報(bào)道。

（四）發(fā)病機(jī)理

目前，BIA-ALCL的發(fā)病機(jī)制尚不明確。人口學(xué)數(shù)據(jù)提示可能存在易感人群。大多數(shù)數(shù)據(jù)提示毛面假體的BIA-ALCL的發(fā)生率大大高于光面假體，目前最受認(rèn)同的理論是刺激性因子導(dǎo)致慢性炎癥，引發(fā)T細(xì)胞增生異常，對(duì)于毛面假體引發(fā)局部慢性炎癥、刺激免疫細(xì)胞變異、增生的原因，目前有以下幾種推測(cè)：

1.毛面假體與周?chē)M織摩擦更大，引發(fā)周?chē)M織炎癥；

2.毛面假體周?chē)菀装l(fā)現(xiàn)帶菌性慢性炎癥，細(xì)菌生物膜可能與該病存在聯(lián)系；

3.毛面脫落小顆粒硅膠，引發(fā)周?chē)M織炎癥反應(yīng)，硅膠和細(xì)菌同時(shí)存在時(shí)，硅凝膠協(xié)同細(xì)菌提呈抗原，進(jìn)一步誘發(fā)免疫細(xì)胞異常增殖。

由于病因和易感因素并不明確，所以尚沒(méi)有公認(rèn)的預(yù)防措施。

二、目前各界采取的應(yīng)對(duì)措施：

美國(guó)FDA對(duì)于BIA-ALCL采取了一系列措施：要求在產(chǎn)品包裝上增加BIA-ALCL風(fēng)險(xiǎn)的文字性提示；同時(shí)通過(guò)MDR、文獻(xiàn)報(bào)道、PROFILERegistry、真實(shí)世界等多種途徑繼續(xù)收集數(shù)據(jù)，從而進(jìn)一步評(píng)價(jià)BIA-ALCL。對(duì)于患者，F(xiàn)DA建議患者術(shù)前應(yīng)了解關(guān)于乳房植入體的基本知識(shí)、可能的風(fēng)險(xiǎn)，并提出了5個(gè)小貼士[6]：

1.乳房假體并非可以使用終身，只有少數(shù)患者能保持初次放置的假體20-30年。

2.閱讀產(chǎn)品標(biāo)簽，了解SSED（SummaryofSafetyandEffectivenessData——包含適用范圍、風(fēng)險(xiǎn)、警告、注意事項(xiàng)、相關(guān)研究，以及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病時(shí)間。

3.與外科醫(yī)師溝通。

4.了解長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，如BIA-ALCL、結(jié)締組織疾病風(fēng)險(xiǎn)。

5.了解監(jiān)視隨訪的重要性。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科學(xué)分會(huì)、中國(guó)整形美容協(xié)會(huì)、中國(guó)整形醫(yī)師協(xié)會(huì)的相關(guān)專(zhuān)家于2017年5月7日在上海聯(lián)合召開(kāi)專(zhuān)題會(huì)議，達(dá)成對(duì)BIA-ALCL的共識(shí)：對(duì)于已置入植入體的患者目前不建議進(jìn)行廣泛篩查或取出植入體，應(yīng)正常按期體檢。雖然BIA-ALCL較為罕見(jiàn)，對(duì)于擬放置植入體的患者，術(shù)前應(yīng)告知BIA-ALCL的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于有可疑癥狀的患者，應(yīng)引起高度重視，行影像學(xué)檢查、引流積液并進(jìn)行免疫組化檢查，診斷應(yīng)由血液科、病理科醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科共同作出，對(duì)于再次手術(shù)的患者，應(yīng)對(duì)植入體包膜和植入體周?chē)[塊做病理學(xué)檢查。[7]

三、產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)建議關(guān)注的內(nèi)容

現(xiàn)在我國(guó)境內(nèi)批準(zhǔn)上市的乳房植入體產(chǎn)品均為以硅橡膠材料為外殼、硅凝膠材料為填充物的植入體，包含了毛面及光面的產(chǎn)品。目前在該類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)及延續(xù)注冊(cè)申報(bào)資料中，尚未見(jiàn)到關(guān)于BIA-ALCL相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道。雖然該疾病發(fā)病率低，我國(guó)尚未有相關(guān)病例報(bào)道，但仍引起審評(píng)的重視。因此，在乳房植入體產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)，建議申請(qǐng)人關(guān)注以下幾個(gè)方面的內(nèi)容：

1.建議申請(qǐng)人提供關(guān)于BIA-ALCL的風(fēng)險(xiǎn)分析和防范措施相關(guān)資料；

2.建議申請(qǐng)人在說(shuō)明書(shū)中增加BIA-ALCL的相關(guān)警示信息，依據(jù)所提供的研究資料結(jié)果按照YY0647的要求明確乳房植入體預(yù)期壽命的信息；

3.鑒于目前的臨床數(shù)據(jù)顯示使用毛面植入體BIA-ALCL發(fā)病率更高，因此建議考慮植入體表面特性對(duì)于產(chǎn)品安全性評(píng)價(jià)的影響，包括：

（1）在生物相容性評(píng)價(jià)中，建議申請(qǐng)人將植入體表面特性作為重要的考慮因素對(duì)所選取樣品的代表性進(jìn)行充分論證，尤其是植入、免疫毒性、生殖毒性、慢性毒性、致癌等項(xiàng)目。鑒于BIA-ALCL發(fā)病機(jī)理尚不明確，雖然不一定對(duì)不同表面的產(chǎn)品分別試驗(yàn)，但建議申請(qǐng)人按照GB/T16886原則分別予以評(píng)價(jià)；

（2）在臨床評(píng)價(jià)中，建議對(duì)不同表面特性的植入體分別進(jìn)行；

4.建議申請(qǐng)人關(guān)注BIA-ALCL相關(guān)不良事件和投訴信息；

5.建議申請(qǐng)人在產(chǎn)品上市后仍持續(xù)加強(qiáng)遠(yuǎn)期的臨床隨訪，收集BIA-ALCL數(shù)據(jù)，并隨時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)價(jià)。

參考文獻(xiàn)：

[1].BerlinE,SinghK,MillsC,etal.BreastImplant-AssociatedAnaplasticLargeCellLymphoma:CaseReportandReviewoftheLiterature.[J].CaseReportsinHematology,2018,2018(11):2414278.

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[3].ClemensMW,HorwitzSM.NCCNConsensusGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofBreastImplant-AssociatedAnaplasticLargeCellLymphoma.[J].AestheticSurgeryJournal,2017,37(3):285.

[4].Ramos-GallardoG,Cuenca-PardoJ,Rodr?Guez-OlivaresE,etal.BreastImplantandAnaplasticLargeCellLymphomaMeta-Analysis[J].JournalofInvestigativeSurgery,2016,30(1):56-65.

[5].KaartinenI,SunelaK,AlankoJ,etal.Breastimplant-associatedanaplasticlargecelllymphoma-Fromdiagnosistotreatment.[J].EuropeanJournalofSurgi