肝硬化難治性腹水中西醫(yī)治療進展

關(guān)于肝硬化難治性腹水中西醫(yī)治療進展第1頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五診斷:

約80%的腹水為肝源性，難治性腹水是肝硬化末期臨床表現(xiàn)，患者1年存活率僅為25%。根據(jù)國際腹水協(xié)會定義難治性腹水是指用藥物治療不能消退或經(jīng)排放腹水等治療后藥物不能防止近期（4周內(nèi)）復(fù)發(fā)的腹水。包括利尿劑抵抗性腹水和利尿劑難治性腹水兩個亞型。即利尿劑抵抗性腹水時患者對利尿劑有抵抗，利尿劑用至大劑量（螺內(nèi)酯400mg/d＋呋塞米160mg/d）持續(xù)4天，體重不減輕或減輕甚微（<200g/d），以及尿鈉排泄<50mmol/d者。利尿劑難治性腹水時患者出現(xiàn)對利尿劑不能耐受的并發(fā)癥，如肝性腦病、低鈉血癥及氮質(zhì)血癥者，使利尿劑不能達到有效劑量。它們的共同特點是腹水經(jīng)利尿劑治療不能消退或不能防止近期復(fù)發(fā)。第2頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

綜合國內(nèi)外文獻，肝硬化難治性腹水（refractoryascites）的診斷應(yīng)符合：肝硬化大量腹水出現(xiàn)以下情況之一者:1、對利尿劑有抵抗，即利尿劑用至高劑量（螺內(nèi)酯400mg/d＋呋噻米160mg/d）持續(xù)4天，體重不減輕或減輕甚微（<0.2kg/d），尿鈉排泄<50mmol/d。2、應(yīng)用利尿劑未達到高劑量而發(fā)生明顯的利尿劑并發(fā)癥：肝性腦病，稀釋性低血鈉，血清肌酐含量>180mmol/L(>2mg/dl)。3、應(yīng)用大量腹腔穿刺抽腹水后，于4周內(nèi)腹水迅速再聚積者。第3頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五肝硬化腹水發(fā)生機制：

目前主要有三種學(xué)說即充盈不足學(xué)說、泛溢學(xué)說和外周動脈擴張學(xué)說。這些學(xué)說均基于肝硬化的基本病理生理特點和腹水形成的局部及全身因素。肝硬化的基本病理生理特點是門脈高壓、低蛋白血癥所造成的門脈系統(tǒng)兩端毛細血管床內(nèi)、外靜水壓梯度與膨脹壓梯度不平衡的局部因素和全身血流動力學(xué)變化（包括舒血管物質(zhì)所致的外周血管阻力降低及擴張，有效動脈血容量不足）所致的全身血流動力學(xué)變化，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起腎功能異常，最終導(dǎo)致鈉、水潴留與高動力循環(huán)。局部因素是腹水發(fā)生的始動環(huán)節(jié)，全身因素是腹水加重、持續(xù)的因素。局部因素和全身因素互相聯(lián)系、互相作用，形成惡性循環(huán)，使腹水成為難治性。第4頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

充盈不足學(xué)說（underfilltheory）認為，肝硬化腹水是由于門脈系統(tǒng)兩端毛細血管床內(nèi)、外靜水壓梯度與膨脹壓梯度不平衡，驅(qū)使淋巴液漏入腹腔所致，這是腹水形成的基本因素或局部因素。腹水形成始于局部因素，腹水形成意味著血漿容量的喪失，使有效血漿容量減少，通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），影響腎血流量（RBF）及腎小球濾過率（GFR），導(dǎo)致鈉、水潴留及內(nèi)臟高動力循環(huán)。據(jù)此腹水形成在前，鈉、水潴留在后，局部因素是始動因素，全身因素是繼發(fā)因素。支持充盈不足學(xué)說的證據(jù)是Epstein的頭外露浸水試驗，該試驗可使液體重新分布，組織外液重返血管內(nèi)，消除血漿容量不足引起鈉、水潴留的一系列刺激，恢復(fù)腎臟對鈉、水的排泄。不支持該學(xué)說的主要依據(jù)是在腹水形成前已有鈉、水潴留及血漿容量擴張現(xiàn)象，故該學(xué)說不能完備的解釋腹水形成的全貌。第5頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

泛溢學(xué)說（overflowtheory）認為肝硬化門脈高壓癥時，肝竇靜水壓明顯升高，通過肝內(nèi)壓力感受器及神經(jīng)體液調(diào)節(jié)的肝腎反射，影響腎臟功能，引起鈉、水潴留及內(nèi)臟高動力循環(huán)，使門脈血流量增加，門脈壓升高，門脈屬枝靜水壓增加，促使其組織液漏入腹腔形成腹水。據(jù)此鈉、水潴留在前，腹水形成在后，全身因素是腹水形成的始動因素，局部因素是腹水形成的繼發(fā)因素。第6頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

支持該學(xué)說的依據(jù)是縮窄狗的上腔靜脈，并進行端-側(cè)門體分流（一種不能糾正竇內(nèi)高壓的門體分流），一組切斷支配肝臟的神經(jīng)，另一組則否。結(jié)果發(fā)現(xiàn)切斷神經(jīng)聯(lián)系的狗，縱使攝入高鈉飲食，仍能維持鈉的平衡，而未切斷者則呈正鈉平衡。如果實驗狗進行側(cè)-側(cè)門體分流（一種能糾正竇內(nèi)高壓的分流），即使不切斷支配肝臟的神經(jīng)，鈉潴留亦明顯減少。上述實驗研究表明，肝竇內(nèi)壓力升高可通過肝腎反射影響鈉水的排泄。但泛溢學(xué)說不能解釋腹水形成前早期肝硬化患者的交感神經(jīng)張力增高及RAAS活性增強，因而也不能全面地闡明腹水形成的因素。第7頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

由于充盈不足學(xué)說和泛溢學(xué)說均不能全面地闡明腹水形成的機制。有人提出了外周動脈擴張學(xué)說（peripheralaterialvasodilationtheory）。外周動脈擴張學(xué)說認為肝硬化門脈高壓時，舒血管物質(zhì)（如胰高糖素、內(nèi)毒素、血管活性腸肽、NO等）至體循環(huán)，引起外周動脈阻力降低及擴張，有效動脈血容量充盈不足，由此啟動容量控制系統(tǒng)（容量感受器，壓力感受器），反射性地激活神經(jīng)體液因子（包括RAAS、垂體后葉釋放精氨酸加壓素AVP、抗利尿激素ADH）,它們分別或同時作用于靶器官腎臟，引起腎入球小動脈收縮，RBF減少，GFR下降，鈉、水潴留，導(dǎo)致血漿容量擴張、高動力循環(huán)。血漿容量擴張、高動力循環(huán)是機體恢復(fù)循環(huán)系統(tǒng)相對穩(wěn)定的一種代償機制，在無腹水的肝硬化患者，此種代償機制足以抵銷舒血管物質(zhì)的血管擴張作用，循環(huán)系統(tǒng)在新的水平上保持相對穩(wěn)定，腎臟排鈉、排水恢復(fù)正常，故不發(fā)生腹水。第8頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

如果疾病進一步進展，代償機制不足以抵銷舒血管物質(zhì)的擴血管作用，則容量控制系統(tǒng)、神經(jīng)體液因子持續(xù)起作用，腎臟鈉水潴留及內(nèi)臟高動力循環(huán)有增無減，從而促進腹水形成。該學(xué)說的內(nèi)涵主要為：局部因素是腹水形成的根據(jù)，全身因素是腹水形成的條件，全身因素通過局部因素起作用。故該學(xué)說包括了充盈不足與泛溢學(xué)說的內(nèi)容，能較全面地反映腹水發(fā)生發(fā)展的全貌。第9頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五肝硬化難治性腹水的治療：目前治療難治性腹水主要有五種方法：

擴容以恢復(fù)腎小管對利尿劑的敏感性。有效血容量不足，腎血流量及腎小球濾過率下降是引起肝硬化難治性腹水的全身因素，故對明顯低蛋白血癥者應(yīng)予白蛋白、血漿或低分子右旋糖酐，既可提高血漿膠體滲透壓，提高血漿-組織液膨脹壓梯度，防止腹水進一步增多，促進腹水吸收。又可改善血容量不足，增加腎血流量及腎小球濾過率，恢復(fù)腎小管對利尿劑的敏感性，增加尿量和尿鈉的排出。同時應(yīng)注意補液速度和補液量不宜過快過多，以免引起門脈壓過快升高而誘發(fā)食管靜脈曲張破裂出血。第10頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

大量腹穿放腹水（LVP）+補白蛋白。大量臨床實踐證明腹穿大量放腹水后加補充白蛋白是臨床治療肝硬化難治性腹水的一種簡易、快速、安全、有效的方法。一般按每次放腹水4～6升，每兩周一次，每次放腹水后按放1升腹水補5克白蛋白。

腹水超濾濃縮回輸術(shù)。腹水回輸有兩種方式，即腹水超濾濃縮回輸靜脈（A—V）和腹水超濾濃縮回輸腹腔（A—P）。它們的基本原理是一樣的。第11頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五（⒈）腹水濃縮原理：腹水濃縮回輸術(shù)是通過超濾、透析、吸附原理，達到去除腹水中中、小分子量的水等有害物質(zhì)，保留白蛋白，最終消除腹水的目的。（⒉）設(shè)備結(jié)構(gòu)原理：①動力泵（正壓泵）：提供腹水循環(huán)動力。②空芯纖維濾過器：半透膜特性，實現(xiàn)超濾、透析、吸附。③負壓泵：提供排水動力。④管路：腹水循環(huán)通路。⑤電腦控制系統(tǒng)：控制泵速，控制腹水流速、超濾速度等。⑥輔助系統(tǒng)。（⒊）治療原理：①直接排除腹水。②減輕對腎贓的壓迫，使腎血流量增加，尿量增加。③腹腔內(nèi)總蛋白和白蛋白升高，腹膜回吸收通道開放，蛋白回吸收入血，血漿中總蛋白和白蛋白升高，利于腹水吸收。④抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，改善腎功能。⑤使腹腔內(nèi)內(nèi)毒素下降，補體C3、巨噬細胞、蛋白明顯上升，對防治腹腔感染、減輕內(nèi)毒素血癥具有重要意義。第12頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五第13頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

1971年，Levy和Caroli報道自體腹水回輸治療肝硬化腹水成功，此后國內(nèi)有人嘗試這一技術(shù)。近十年來隨著新技術(shù)、新材料的出現(xiàn)，這一技術(shù)逐步完善、成熟，已成為臨床治療頑固性腹水的有效措施之一。目前國內(nèi)已有多種具有國家專利的腹水回輸治療儀供應(yīng)，使腹水回輸術(shù)操作更方便、適應(yīng)癥更廣、超濾速度更快、安全性更高。為了提高治療頑固性腹水的療效，從1999年起我們應(yīng)用這一技術(shù)（A—P），至今已治療多種原因引起的難治性腹水60余例次。結(jié)果顯示，所有患者腹脹很快減輕、胃納增多，腹水快速減少，24小時尿量和尿鈉排出明顯增多，腹圍縮小。血漿總蛋白及白蛋白上升。部分患者肌酐清除率明顯上升，氮質(zhì)血癥改善。取得良好療效。而且不良反應(yīng)發(fā)生率低，僅2例次發(fā)生腹腔感染，經(jīng)抗生素治療7天后控制。第14頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五有關(guān)這方面的文獻報道很多，腹水超濾濃縮回輸腹腔術(shù)因其消退腹水快，操作方便，不良反應(yīng)發(fā)生率低而成為目前臨床最實用的治療難治性腹水方法。腹水超濾濃縮回輸靜脈治療難治性腹水也有很好的療效，而且血漿總蛋白及白蛋白上升更明顯，但并發(fā)癥也相對較多較重，安全性較差。第15頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五

腹腔-頸靜脈分流術(shù)（PVS）。在腹腔與上腔靜脈間放置帶有壓力感受器、單向閥門的硅膠導(dǎo)管。利用腹腔與胸腔的壓力差，使腹水由腹腔流入上腔靜脈。目前臨床上使用的導(dǎo)管是生物相容性很好的Denver管。其適應(yīng)癥是：（1）經(jīng)嚴(yán)格內(nèi)科治療或外科手術(shù)減低門脈壓后仍然無效的肝硬化腹水。（2）不適宜外科分流手術(shù)的難治性腹水。主要并發(fā)癥有堵管、DIC、感染、電解質(zhì)紊亂、心力衰竭和上消化道出血。第16頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心、上海南洋胸心疾病研究中心傅青春、陳成偉、史強等對Denver管腹腔靜脈分流術(shù)治療肝硬化難治性腹水做了臨床評價。通過對10例肝硬化難治性腹水病人行Denver管腹腔靜脈分流術(shù)。結(jié)果所有病人體重較術(shù)前平均降低2.7kg，腹圍平均減少11.7cm，尿量平均增加1053.8ml/24h，肌酐和尿素氮改善，但白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和凝血酶原時間無明顯變化。術(shù)后生活質(zhì)量明顯改善。術(shù)后并發(fā)癥包括堵管（2例）、發(fā)燒（2例）、腹膜炎（2例）、心衰（1例）和上消化道出血（2例）。所有病人均有生化DIC指標(biāo)異常，但無臨床表現(xiàn)。他們的結(jié)論是肝硬化難治性腹水病人行Denver管腹腔靜脈分流術(shù)能明顯增加尿量、降低體重、減少腹圍、改善生活質(zhì)量。有許多并發(fā)癥發(fā)生，但經(jīng)處理后可緩解。積累經(jīng)驗后，在肝硬化難治性腹水治療中會起相當(dāng)重要作用。第17頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugularintrahepaticportosystemicstent-shunts,TIPS）是20世紀(jì)80年代末期發(fā)展起來的一種介入放射學(xué)技術(shù)，主要用以治療門脈高壓的并發(fā)癥，首先用于門脈高壓所致的反復(fù)消化道大出血，至90年代用于治療難治性腹水的報導(dǎo)日漸增多。TIPS是一種門脈高壓的減壓術(shù)，類似于側(cè)-側(cè)門體分流術(shù)，可降低門脈高壓及肝竇高靜水壓。早期研究結(jié)果是令人鼓舞的，經(jīng)TIPS治療的難治性腹水患者，74％出現(xiàn)完全反應(yīng)，即在治療后3個月內(nèi)腹水完全緩解，但仍需應(yīng)用小劑量利尿劑以保持此完全反應(yīng)。18％呈部分反應(yīng)。第18頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五治療后生存期能達12個月者常有下列特征：①年齡＜60歲。②治療前血清膽紅素＜22ummol/L(1.3mg/dL)；③對TIPS治療呈完全反應(yīng)。TIPS對難治性腹水患者血流動力學(xué)的影響術(shù)后的立即反應(yīng)為心輸出量增加，外周血管阻力降低。有反應(yīng)者的動脈壓呈輕度降低。治療1天后血漿腎素活性及醛固酮水平無變化，去甲腎上腺素含量輕度升高。此后，大多數(shù)患者血漿腎素活性及醛固酮水平呈明顯減低，與鈉的排泄及腹水消退呈平行關(guān)系，去甲腎上腺素亦逐漸降至基線水平。第19頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五以上研究提示：盡管術(shù)后血管呈持續(xù)擴張，但RAAS仍保持抑制狀況，這與LVP所致循環(huán)障礙的RAAS被激活不同。進一步研究表明TIPS在增加心輸出量、降低外周血管阻力基礎(chǔ)上，能加重高動力循環(huán)，反而不利于腹水的完全消退，這從另一個側(cè)面說明了術(shù)后必需持續(xù)應(yīng)用利尿劑的原因。第20頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五療效評價Lebrec等隨機對照研究提示，TIPS術(shù)后死亡率高于LVP治療組，生存率相應(yīng)地較LVP組低。25％的患者發(fā)生肝性腦病，其中有些呈難治性。50％的患者術(shù)后通道狹窄或閉塞。晚近學(xué)者們認為TIPS不失為治療難治性腹水有希望的治療方法，但尚需要進行多中心的隨機對照研究，以確定TIPS在治療難治性腹水中的地位。因此美國國立衛(wèi)生研究院已將本法列為“不確定”療法。第21頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五總之肝硬化難治性腹水是肝硬化末期的臨床表現(xiàn)，以上所述治療方法均有一定的療效，尤其短期療效都很好，但我們發(fā)現(xiàn)長期療效仍不甚滿意。肝硬化難治性腹水長期療效的穩(wěn)定有賴于對原發(fā)病的很好控制。積極盡早肝移植是提高肝硬化難治性腹水病人生存率的唯一辦法。第22頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五肝硬化腹水的中醫(yī)辨證分型施治肝硬化腹水屬中醫(yī)“鼓脹”范疇，發(fā)病主要涉及的臟腑是肝脾腎三臟，其基本病機是氣滯、血瘀、水停，為本虛表實，虛實夾雜病機特點，所以治療大法為扶正祛邪，攻補兼施。肝硬化腹水的中醫(yī)辨證分型較多，綜合多數(shù)文獻辨證分型主要有氣滯血瘀、脾氣虛、氣虛血瘀、肝腎陰虛和血瘀痰阻。第23頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五肝硬化腹水的中醫(yī)辨證施治各醫(yī)家都有不同的觀點，種類較多。如張明昌等分為脾虛、濕熱、陰虛、陽虛四型，分別以健脾利水、清熱利水、滋陰利水、溫腎利水治療。并根據(jù)腹水量的多少和體質(zhì)情況，采用峻攻消水和緩攻法，峻攻以逐水1號方（甘遂、甘草、檳榔、沉香），緩攻以逐水2號方（黑丑、白丑、大黃、琥珀），調(diào)理固本以黃芪、黨參、白術(shù)、白芍、黃精、丹參、地龍等，治療肝硬化腹水患者50例，基本治愈35例，顯效6例，有效4例，總有效率90%。第24頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五硫酸鎂瀉水中西藥攻法的配合:在西醫(yī)的治療方法中，也有記載用硫酸鎂瀉水者，但一般多不被重視。我們曾用過71次，感到其有一定價值，尤其是與中醫(yī)攻藥配合應(yīng)用更好。

用硫酸鎂瀉水的量是中等的，約500—800毫升左右，少數(shù)可達1300毫升。其優(yōu)點是:(1)瀉水作用可靠。(2)瀉下的均為稀水，(3)最主要的，是幾乎沒有什么反應(yīng)，除有時有不到1小時的灼心外，無其他不適，因此深受病人的歡迎。

但由于其瀉下的水量不多，故單靠其來瀉水是不夠的，我們把它放在兩次峻攻之間。因峻攻法反應(yīng)較大，在兩次攻水之間最好間隔幾天讓病人休息一下。我們即在這一間隔期中加用1—2次硫酸鎂(每次用50%硫酸鎂50—60毫升)。因其反應(yīng)小，故能使病人在這一期間獲得充分休息。又因能瀉下500—800毫升水，故可保持腹水下長。

用硫酸鎂后我們也曾觀察了病人血壓、腎功能等的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并無明顯影響。

這一中西結(jié)合的攻法，我們感到是有其一定臨床價值的第25頁，共30頁，2022年，5月20日，21點22分，星期五諶寧生分為五型：①肝郁脾虛型，法以疏肝健脾、行氣利濕，藥用柴胡、白術(shù)、枳殼、黨參、丹參、大腹皮、雞內(nèi)金等；②氣滯血瘀型，法以行氣活血，藥用丹參、赤芍、當(dāng)歸、柴胡等；③濕熱蘊結(jié)型，法以清熱利濕，藥用黃柏、梔子、茯苓、滑石、茵陳等；④肝腎陰虛型，主要滋陰利水，兼以清化濕熱，藥用沙參、生地、麥冬、枸杞子、澤瀉、豬苓等；⑤脾腎陽虛型，治