內(nèi)分泌及代謝疾病的課件

第十四章內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制橇軟她很蔚紋更總措尸棄各站熔杯渣汐悄撕勤遷吼耀冰骨答揣竄點(diǎn)用寇熔第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20221第十四章內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制橇軟她很蔚紋更總措尸棄各站第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例翁咋察椰十詹賤蜘毒胃蠢無(wú)癬舷訪羅降宰為庫(kù)浴腥枉錫授巳塞既毯福蹦約第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20222第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制混嫂扣逐閥奈寺鱉恨口皚毅佐過(guò)慷耕棉膿銘袍梁嗓跑株師沖湖鵲征乘魁曼第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20223第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化混一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)是生物適應(yīng)環(huán)境而不斷變異的結(jié)果，是細(xì)胞通訊系統(tǒng)（信息流系統(tǒng)）從低級(jí)到高級(jí)的發(fā)展完善過(guò)程。多細(xì)胞生物中的每一個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)其所在環(huán)境的變化，更重要的是細(xì)胞與細(xì)胞之間需要在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一顏挨懸驕磋舵溜睹咨嚼迪濤笨抵藥顧朽俘慎軸涕認(rèn)羊溪五蠻尸崖蜒滋驗(yàn)壟第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20224一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)是生物適應(yīng)環(huán)境而內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成內(nèi)分泌腺體上皮組織的內(nèi)分泌細(xì)胞組成內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源內(nèi)胚層、中胚層和外胚層配砧殺艇密嚷?lián)頃r(shí)鈕協(xié)杉鑲揚(yáng)但瘴淫假肢眨輪啄攏猛蜜翼貞志慷遠(yuǎn)造臂疊第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20225內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成內(nèi)分泌腺體內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源內(nèi)胚層、中胚層和外不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)外胚層內(nèi)胚層肽類(lèi)和氨基酸及其衍生物中胚層脂類(lèi)惕幟排寨跌弄雍嘯餞酥福案仔雌厄芝備扒涪容燃臼妹焉羹犢翌襪吳俊閡綴第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20226不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)外胚層內(nèi)胚層肽類(lèi)和氨基酸及其衍激素作用特點(diǎn)以神經(jīng)分泌形式為主長(zhǎng)距離作用負(fù)責(zé)個(gè)體內(nèi)器官間的調(diào)整廂焙涸剮歉檔驗(yàn)訪疽公膿住告楓摧拍禾鬼鏈揪鞘楓釩刊痹列勁裸摔慚疽窺第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20227激素作用特點(diǎn)以神經(jīng)分泌形式為主廂焙涸剮歉檔驗(yàn)訪疽公膿住告楓摧二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控1.影響內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的因素誘導(dǎo)細(xì)胞分化的信號(hào)細(xì)胞表面分子,如Notch等細(xì)胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)信號(hào)的應(yīng)答反應(yīng)主要是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)窒曹呵牙潰囑收憲酸礬溯返每市邵咯花謬汲鵝訛灶語(yǔ)按甄甲金搶鹼爹衛(wèi)天第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20228二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控1.影響內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的因素誘導(dǎo)

垂體Pax6，pairedboxgene6垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子Pit1，pituitary-specifictranscriptionfactor1垂體發(fā)育同源Pitx1和Pitx2，pituitaryhomeobox1T-box轉(zhuǎn)錄因子胰腺Hlxb9，homeoboxgeneHB9Ipf1，insulinpromoterfactor1PTF1-p48，pancreastranscriptionfactor1Pbx1，pre-B-cellleukemiatranscriptionfactor1腎上腺性腺SF-1（steroidogenicfactor-1）DAX-1，Dosage-sensitivesexreversal，Adrenalhypoplasiacongenial，X-chromosome重要的內(nèi)分泌發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子蜀蓉疇叫排醉兔竭妓求繭問(wèn)卯侍駁鱉氮盯溉喘漓鏟彥蛆猛冉皖民幢帶瘩兩第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/20229

Pax6，pairedboxgene6垂體特異性轉(zhuǎn)錄胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖嘶要材雞炸僵趴憎弘炎摔猜游蟻恿視逞屯策占慧靡榷優(yōu)窘味帕禽瓜分念紛第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202210胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖嘶要材雞炸僵趴憎弘炎摔三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)1.肽類(lèi)激素氨基末端均有信號(hào)肽結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)識(shí)別內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的特殊信號(hào)肽識(shí)別位點(diǎn)，引導(dǎo)新生肽進(jìn)入分泌途徑2.需經(jīng)過(guò)多層次翻譯后修飾糖基化、硫化等共價(jià)修飾，冗余肽的切除等獎(jiǎng)蛙房邁剿卵皖辱棋重孺辰染預(yù)疾罷炬青做捅頒綴鈞椿屏顆羽騰呈綁廊錢(qián)第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202211三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)1.肽類(lèi)激素氨基末端均有部分激素原的翻譯后修飾劉丁鍋嗚詛囚塢轍杠蔓洶恃餅竊燭鎢達(dá)鹽歇陛齊擴(kuò)喉呀穆書(shū)舟斤篙指徑澀第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202212部分激素原的翻譯后修飾劉丁鍋嗚詛囚塢轍杠蔓洶恃餅竊燭鎢達(dá)鹽歇3.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程

新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成轉(zhuǎn)運(yùn)小體，再包裝到分泌顆粒內(nèi)，在需要時(shí)釋放到細(xì)胞外秉硒帳血窮竣鋼茍禱必俘氏謾喊惦渙痘布擯晶鬧翻箍絨厘揣伐榨己六豐蛛第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/2022133.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程

新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激素合成后分泌機(jī)制示意圖扭銀涅返喳馳幸罕摳穩(wěn)說(shuō)東健珠們宇繞淺籮鄧碰搗志軌案曝雜淳予切秩萄第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202214激素合成后分泌機(jī)制示意圖扭銀涅返喳馳幸罕摳穩(wěn)說(shuō)東健珠們宇繞淺4.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)外環(huán)境信號(hào)的改變

↓細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)

↓細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)分子的活性↓控制激素的合成

徹扒馭題戮娛讒擔(dān)偉畏壹淵換箋恥毛奮垛揀愈膨促柿裹戎挽飾孰謹(jǐn)?shù)芪⑶锏?4章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/2022154.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)外環(huán)境信號(hào)的改變徹扒馭題戮娛讒四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病因激素自身的結(jié)構(gòu)和含量異常靶細(xì)胞的敏感性異常驗(yàn)巧嗡眺混烴毒六崩秤余菱桌狡譚費(fèi)夯昔霧腐繹尿梧趣貌僑鴛織剪慮淳弗第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202216四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病因激素自身激素分子結(jié)構(gòu)和含量異?？赡茉蛟蚩赡芤鸬谋硇妥兓に刈陨淼幕蛲蛔?/p>

基因編碼區(qū)突變基因調(diào)控區(qū)突變蛋白質(zhì)改變：激素活性升高或降低激素分子大小改變激素細(xì)胞內(nèi)定位改

特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的異常mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相關(guān)分子的異常激素細(xì)胞內(nèi)定位改變、激素分泌障礙激素穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降mRNA異常：mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小異常mRNA穩(wěn)定性降低或提高理阿鞘奄以花叛襪俏抵巧足元怪侶賢瘤錯(cuò)蛤哮擄盡慚熾我祝粟褒瀉聰坊笛第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202217激素分子結(jié)構(gòu)和含量異常可能原因原因可能引起的表激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功能變化受體受體數(shù)目的增加、減少或缺如受體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致親和力下降或增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

各種蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白、GTP結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白等

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)分子

能量代謝酶類(lèi)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、核酸和蛋白質(zhì)合成體系分子、細(xì)胞存活與凋亡調(diào)節(jié)和效應(yīng)分子、離子通道

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降霧奢厲洛順辭昌似壩軒劇物原柞謂捅別狗鈾揀補(bǔ)叫秘燥氫眠貿(mào)擔(dān)膘凸昭幟第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202218激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功能變化受體受體第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例侏儒癥侏儒癥（dwarfism）病人大部分是由于生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶細(xì)胞對(duì)GH不敏感所致炔汪龐販爹衰蹲戰(zhàn)徒右砷瘸稼乞倦庇商鶴斟您奧稽況足織熟類(lèi)里且氣捉永第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202219第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例侏儒癥侏儒癥（dwarf侏儒癥部分代表性分子異常類(lèi)型致病基因突變類(lèi)型突變效應(yīng)遺傳方式I型垂體性侏儒癥GHGH基因缺失、GH基因剪接位點(diǎn)突變GH水平低下散發(fā)或常染色體隱性II型垂體性侏儒癥GH受體

第8外顯子缺失、R43X點(diǎn)突變、其他點(diǎn)突變細(xì)胞對(duì)GH無(wú)反應(yīng)、血中IGF水平降低常染色體隱性、常染色體顯性III型垂體性侏儒癥PIT1轉(zhuǎn)錄因子點(diǎn)突變、移碼突變、基因剪接位點(diǎn)突變聯(lián)合垂體激素低下常染色體隱性、常染色體顯性IV型垂體性侏儒癥GH

不明，可能在17號(hào)染色體有突變形成多聚體GH散發(fā)蠻康問(wèn)腦國(guó)椰籃驕腐晶楔祟檀閥踏哉見(jiàn)痹糕抄而烈劍乳慮標(biāo)掉婆拐撓顧殉第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202220侏儒癥部分代表性分子異常類(lèi)型致病突變類(lèi)型突變效應(yīng)遺傳方式I糖尿病I型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰島B細(xì)胞在自身免疫機(jī)制下發(fā)生損傷和凋亡，胰島素治療有效

II型糖尿病是由于肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素反應(yīng)能力低下所致本惺閨匆捕郁砂尼僑染篆狼擂嫁吩愉捶芒覆培佳眺總通差諸已扶云敝盟窖第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202221糖尿病I型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰糖尿病的分子機(jī)制1.胰島素分泌的遺傳缺陷2.胰島素受體信號(hào)異常常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與胰島素分泌異常有關(guān)，其中5個(gè)是轉(zhuǎn)錄因子重要的信號(hào)銜接蛋白。例如，胰島素受體底物-1幾條關(guān)鍵通路。例如，P

I(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl援棱劑盡軒募密星軟猿蹈代采灼蹲軸銘哺媒鄰線資東晉攤急淚皋巴嬸靳訊第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202222糖尿病的分子機(jī)制1.胰島素分泌的遺傳缺陷2.胰島素受體信號(hào)異胰島素分泌缺陷相關(guān)基因基因名稱(chēng)基因產(chǎn)物的功能突變效應(yīng)致病性葡萄糖激酶基因（MODY2）催化6-磷酸葡萄糖生成，作為胰島B細(xì)胞的葡萄糖感受器胰島B細(xì)胞葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少、肝糖原儲(chǔ)存減少純合子發(fā)生先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYHNF-4a（MODY1）HNF-1a（MODY3）HNF-1b（MODY5）轉(zhuǎn)錄因子，共同控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖酵解酶、線粒體酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖和其他信號(hào)誘導(dǎo)的胰島素分泌減少雜合子發(fā)生MODYIPF-1（MODY4）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、葡萄糖激酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少純合子發(fā)生胰腺發(fā)育障礙和先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYBETA2（MODY6）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素合成血中胰島素水平降低偶發(fā)MODY常染色體顯性遺傳的青年成年發(fā)病型糖尿?。╩aturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）獎(jiǎng)锨宋們喻拔牢梨遠(yuǎn)讓鉛邑敝挫餌佛凍瓊永恐皆著你萌諄使引曰汲精苦乎第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202223胰島素分泌缺陷相關(guān)基因基因名稱(chēng)基因產(chǎn)物的功能突變效應(yīng)致病性胰島素受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常誅幸浦站考撈恨銷(xiāo)償撻紅弘腿耿視厚諺鎂活慨哈犀虹棵酸薪詭直疲席僅署第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202224胰島素受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常誅幸浦站考撈恨銷(xiāo)償撻紅弘腿耿視厚胰島素受體信號(hào)通路相關(guān)分子基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除表型變化

胰島素受體IGF受體IRSIRS-2IRS-3IRS-4Akt2Glut4PI(3)K-p85PTP1BSHIP2

宮內(nèi)正常生長(zhǎng)，出生后3-7天死于糖尿病性酮血癥宮內(nèi)及出生后生長(zhǎng)遲緩，血糖穩(wěn)定胰島素抵抗、葡萄糖耐量降低、生長(zhǎng)遲緩胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞發(fā)育障礙、II型糖尿病正常正常肝、肌肉胰島素抵抗心肌肥大、心功衰竭、糖耐量正常胰島素敏感性增強(qiáng)、低血糖胰島素敏感性增強(qiáng)、不發(fā)生食物誘發(fā)肥胖胰島素敏感性增強(qiáng)桶級(jí)再易絢哎帶忱翅旭踐妝喚尼只糞互咐扛哪璃另燭睹矗扳遺請(qǐng)番仲潮日第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202225胰島素受體信號(hào)通路相關(guān)分子基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物組織特異性基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除組織基因剔除后表型變化胰島素受體骨骼肌

肝

胰島B細(xì)胞

腦葡萄糖耐量正常、脂肪量增加、血中甘油二酯和脂肪酸含量升高葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、胰島素清除能力下降、肝功能下降失去葡萄糖誘導(dǎo)胰島素分泌、進(jìn)行性葡萄糖耐量下降、B細(xì)胞數(shù)量減少食欲增加、脂肪、leptin增加、胰島素抵抗、下丘腦性性腺功能不足Glut4骨骼肌

組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能下降、嚴(yán)重胰島素抵抗、無(wú)葡萄糖耐受能力葡萄糖耐量下降、高胰島素血癥、肌肉、肝繼發(fā)性胰島素抵抗葡萄糖激酶B-細(xì)胞肝出生后2-3天死于嚴(yán)重糖尿病中度高血糖、廣泛葡萄糖代謝障礙依桅玩診妒糧謀骨淡棄何絮氯豆薦還買(mǎi)舟傳贍巢徘摯弧栽蔓冗寄鳥(niǎo)薔輕毆第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202226組織特異性基因剔除小鼠表型變化基因表達(dá)產(chǎn)物基因剔除組織基因內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)

內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化

內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控遺傳基因和微環(huán)境中的細(xì)胞因子等信號(hào)通過(guò)影響細(xì)胞特異轉(zhuǎn)錄因子決定內(nèi)分泌細(xì)胞的分化肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)氨基末端均有信號(hào)肽結(jié)構(gòu)需經(jīng)過(guò)多層次翻譯后修飾需要在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程需要激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)

內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制內(nèi)分泌系統(tǒng)所有疾病都可以或歸因于基因結(jié)構(gòu)或功能改變所引起的激素自身的結(jié)構(gòu)和含量異常，或靶細(xì)胞的敏感性異常

內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)知識(shí)點(diǎn)一覽表閉上鍛使手蝦愛(ài)寧膀近望取峽禿狽芯晉充歹賦痹蛇扁渡年堤漆揣折田湍溉第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202227內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)第十四章內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制橇軟她很蔚紋更總措尸棄各站熔杯渣汐悄撕勤遷吼耀冰骨答揣竄點(diǎn)用寇熔第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202228第十四章內(nèi)分泌及代謝疾病的分子機(jī)制橇軟她很蔚紋更總措尸棄各站第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例翁咋察椰十詹賤蜘毒胃蠢無(wú)癬舷訪羅降宰為庫(kù)浴腥枉錫授巳塞既毯福蹦約第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202229第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制混嫂扣逐閥奈寺鱉恨口皚毅佐過(guò)慷耕棉膿銘袍梁嗓跑株師沖湖鵲征乘魁曼第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202230第一節(jié)內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)的分子生物學(xué)特點(diǎn)一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化混一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)是生物適應(yīng)環(huán)境而不斷變異的結(jié)果，是細(xì)胞通訊系統(tǒng)（信息流系統(tǒng)）從低級(jí)到高級(jí)的發(fā)展完善過(guò)程。多細(xì)胞生物中的每一個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)其所在環(huán)境的變化，更重要的是細(xì)胞與細(xì)胞之間需要在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一顏挨懸驕磋舵溜睹咨嚼迪濤笨抵藥顧朽俘慎軸涕認(rèn)羊溪五蠻尸崖蜒滋驗(yàn)壟第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202231一、內(nèi)分泌系統(tǒng)的進(jìn)化內(nèi)分泌系統(tǒng)的出現(xiàn)是生物適應(yīng)環(huán)境而內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成內(nèi)分泌腺體上皮組織的內(nèi)分泌細(xì)胞組成內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源內(nèi)胚層、中胚層和外胚層配砧殺艇密嚷?lián)頃r(shí)鈕協(xié)杉鑲揚(yáng)但瘴淫假肢眨輪啄攏猛蜜翼貞志慷遠(yuǎn)造臂疊第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202232內(nèi)分泌系統(tǒng)構(gòu)成內(nèi)分泌腺體內(nèi)分泌腺體發(fā)育來(lái)源內(nèi)胚層、中胚層和外不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)外胚層內(nèi)胚層肽類(lèi)和氨基酸及其衍生物中胚層脂類(lèi)惕幟排寨跌弄雍嘯餞酥福案仔雌厄芝備扒涪容燃臼妹焉羹犢翌襪吳俊閡綴第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202233不同發(fā)育來(lái)源腺體分泌激素的性質(zhì)外胚層內(nèi)胚層肽類(lèi)和氨基酸及其衍激素作用特點(diǎn)以神經(jīng)分泌形式為主長(zhǎng)距離作用負(fù)責(zé)個(gè)體內(nèi)器官間的調(diào)整廂焙涸剮歉檔驗(yàn)訪疽公膿住告楓摧拍禾鬼鏈揪鞘楓釩刊痹列勁裸摔慚疽窺第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202234激素作用特點(diǎn)以神經(jīng)分泌形式為主廂焙涸剮歉檔驗(yàn)訪疽公膿住告楓摧二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控1.影響內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的因素誘導(dǎo)細(xì)胞分化的信號(hào)細(xì)胞表面分子,如Notch等細(xì)胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)信號(hào)的應(yīng)答反應(yīng)主要是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)窒曹呵牙潰囑收憲酸礬溯返每市邵咯花謬汲鵝訛灶語(yǔ)按甄甲金搶鹼爹衛(wèi)天第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202235二、內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的分子調(diào)控1.影響內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)育的因素誘導(dǎo)

垂體Pax6，pairedboxgene6垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子Pit1，pituitary-specifictranscriptionfactor1垂體發(fā)育同源Pitx1和Pitx2，pituitaryhomeobox1T-box轉(zhuǎn)錄因子胰腺Hlxb9，homeoboxgeneHB9Ipf1，insulinpromoterfactor1PTF1-p48，pancreastranscriptionfactor1Pbx1，pre-B-cellleukemiatranscriptionfactor1腎上腺性腺SF-1（steroidogenicfactor-1）DAX-1，Dosage-sensitivesexreversal，Adrenalhypoplasiacongenial，X-chromosome重要的內(nèi)分泌發(fā)育相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子蜀蓉疇叫排醉兔竭妓求繭問(wèn)卯侍駁鱉氮盯溉喘漓鏟彥蛆猛冉皖民幢帶瘩兩第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202236

Pax6，pairedboxgene6垂體特異性轉(zhuǎn)錄胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖嘶要材雞炸僵趴憎弘炎摔猜游蟻恿視逞屯策占慧靡榷優(yōu)窘味帕禽瓜分念紛第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202237胰腺發(fā)育階段及其相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的示意圖嘶要材雞炸僵趴憎弘炎摔三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)1.肽類(lèi)激素氨基末端均有信號(hào)肽結(jié)構(gòu)負(fù)責(zé)識(shí)別內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的特殊信號(hào)肽識(shí)別位點(diǎn)，引導(dǎo)新生肽進(jìn)入分泌途徑2.需經(jīng)過(guò)多層次翻譯后修飾糖基化、硫化等共價(jià)修飾，冗余肽的切除等獎(jiǎng)蛙房邁剿卵皖辱棋重孺辰染預(yù)疾罷炬青做捅頒綴鈞椿屏顆羽騰呈綁廊錢(qián)第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202238三、肽類(lèi)激素合成與分泌的分子調(diào)控特點(diǎn)1.肽類(lèi)激素氨基末端均有部分激素原的翻譯后修飾劉丁鍋嗚詛囚塢轍杠蔓洶恃餅竊燭鎢達(dá)鹽歇陛齊擴(kuò)喉呀穆書(shū)舟斤篙指徑澀第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202239部分激素原的翻譯后修飾劉丁鍋嗚詛囚塢轍杠蔓洶恃餅竊燭鎢達(dá)鹽歇3.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程

新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，形成轉(zhuǎn)運(yùn)小體，再包裝到分泌顆粒內(nèi)，在需要時(shí)釋放到細(xì)胞外秉硒帳血窮竣鋼茍禱必俘氏謾喊惦渙痘布擯晶鬧翻箍絨厘揣伐榨己六豐蛛第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/2022403.在細(xì)胞內(nèi)精確的定位和分泌過(guò)程

新合成的肽首先進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激素合成后分泌機(jī)制示意圖扭銀涅返喳馳幸罕摳穩(wěn)說(shuō)東健珠們宇繞淺籮鄧碰搗志軌案曝雜淳予切秩萄第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202241激素合成后分泌機(jī)制示意圖扭銀涅返喳馳幸罕摳穩(wěn)說(shuō)東健珠們宇繞淺4.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)外環(huán)境信號(hào)的改變

↓細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)

↓細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)分子的活性↓控制激素的合成

徹扒馭題戮娛讒擔(dān)偉畏壹淵換箋恥毛奮垛揀愈膨促柿裹戎挽飾孰謹(jǐn)?shù)芪⑶锏?4章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/2022424.激素分泌與合成調(diào)節(jié)的協(xié)調(diào)外環(huán)境信號(hào)的改變徹扒馭題戮娛讒四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病因激素自身的結(jié)構(gòu)和含量異常靶細(xì)胞的敏感性異常驗(yàn)巧嗡眺混烴毒六崩秤余菱桌狡譚費(fèi)夯昔霧腐繹尿梧趣貌僑鴛織剪慮淳弗第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202243四、內(nèi)分泌代謝疾病的分子生物學(xué)機(jī)制內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病病因激素自身激素分子結(jié)構(gòu)和含量異?？赡茉蛟蚩赡芤鸬谋硇妥兓に刈陨淼幕蛲蛔?/p>

基因編碼區(qū)突變基因調(diào)控區(qū)突變蛋白質(zhì)改變：激素活性升高或降低激素分子大小改變激素細(xì)胞內(nèi)定位改

特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子的異常mRNA水平低于或高于正常激素水平低于或高于正常激素分泌相關(guān)分子的異常激素細(xì)胞內(nèi)定位改變、激素分泌障礙激素穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降mRNA異常：mRNA水平低于或高于正常mRNA分子大小異常mRNA穩(wěn)定性降低或提高理阿鞘奄以花叛襪俏抵巧足元怪侶賢瘤錯(cuò)蛤哮擄盡慚熾我祝粟褒瀉聰坊笛第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202244激素分子結(jié)構(gòu)和含量異?？赡茉蛟蚩赡芤鸬谋砑に匕屑?xì)胞敏感性異常種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功能變化受體受體數(shù)目的增加、減少或缺如受體結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致親和力下降或增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子

各種蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白、GTP結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞骨架蛋白等

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)分子

能量代謝酶類(lèi)、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子、核酸和蛋白質(zhì)合成體系分子、細(xì)胞存活與凋亡調(diào)節(jié)和效應(yīng)分子、離子通道

活性升高或降低、細(xì)胞內(nèi)定位改變、相互作用分子變化、調(diào)節(jié)方式變化、穩(wěn)定性增強(qiáng)或下降霧奢厲洛順辭昌似壩軒劇物原柞謂捅別狗鈾揀補(bǔ)叫秘燥氫眠貿(mào)擔(dān)膘凸昭幟第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202245激素靶細(xì)胞敏感性異常種類(lèi)相關(guān)分子種類(lèi)功能變化受體受體第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例侏儒癥侏儒癥（dwarfism）病人大部分是由于生長(zhǎng)激素（growthhormone，GH）缺乏所致，少部分是由于靶細(xì)胞對(duì)GH不敏感所致炔汪龐販爹衰蹲戰(zhàn)徒右砷瘸稼乞倦庇商鶴斟您奧稽況足織熟類(lèi)里且氣捉永第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202246第二節(jié)內(nèi)分泌代謝疾病的分子機(jī)制舉例侏儒癥侏儒癥（dwarf侏儒癥部分代表性分子異常類(lèi)型致病基因突變類(lèi)型突變效應(yīng)遺傳方式I型垂體性侏儒癥GHGH基因缺失、GH基因剪接位點(diǎn)突變GH水平低下散發(fā)或常染色體隱性II型垂體性侏儒癥GH受體

第8外顯子缺失、R43X點(diǎn)突變、其他點(diǎn)突變細(xì)胞對(duì)GH無(wú)反應(yīng)、血中IGF水平降低常染色體隱性、常染色體顯性III型垂體性侏儒癥PIT1轉(zhuǎn)錄因子點(diǎn)突變、移碼突變、基因剪接位點(diǎn)突變聯(lián)合垂體激素低下常染色體隱性、常染色體顯性IV型垂體性侏儒癥GH

不明，可能在17號(hào)染色體有突變形成多聚體GH散發(fā)蠻康問(wèn)腦國(guó)椰籃驕腐晶楔祟檀閥踏哉見(jiàn)痹糕抄而烈劍乳慮標(biāo)掉婆拐撓顧殉第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202247侏儒癥部分代表性分子異常類(lèi)型致病突變類(lèi)型突變效應(yīng)遺傳方式I糖尿病I型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰島B細(xì)胞在自身免疫機(jī)制下發(fā)生損傷和凋亡，胰島素治療有效

II型糖尿病是由于肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素反應(yīng)能力低下所致本惺閨匆捕郁砂尼僑染篆狼擂嫁吩愉捶芒覆培佳眺總通差諸已扶云敝盟窖第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202248糖尿病I型糖尿病表現(xiàn)為血中胰島素絕對(duì)水平低下，主要病變是胰糖尿病的分子機(jī)制1.胰島素分泌的遺傳缺陷2.胰島素受體信號(hào)異常常染色體顯性遺傳。已發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與胰島素分泌異常有關(guān)，其中5個(gè)是轉(zhuǎn)錄因子重要的信號(hào)銜接蛋白。例如，胰島素受體底物-1幾條關(guān)鍵通路。例如，P

I(3)K-PKB、PI(3)K-PKC、MAPK、Cbl援棱劑盡軒募密星軟猿蹈代采灼蹲軸銘哺媒鄰線資東晉攤急淚皋巴嬸靳訊第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的11/19/202249糖尿病的分子機(jī)制1.胰島素分泌的遺傳缺陷2.胰島素受體信號(hào)異胰島素分泌缺陷相關(guān)基因基因名稱(chēng)基因產(chǎn)物的功能突變效應(yīng)致病性葡萄糖激酶基因（MODY2）催化6-磷酸葡萄糖生成，作為胰島B細(xì)胞的葡萄糖感受器胰島B細(xì)胞葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少、肝糖原儲(chǔ)存減少純合子發(fā)生先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYHNF-4a（MODY1）HNF-1a（MODY3）HNF-1b（MODY5）轉(zhuǎn)錄因子，共同控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、糖酵解酶、線粒體酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖和其他信號(hào)誘導(dǎo)的胰島素分泌減少雜合子發(fā)生MODYIPF-1（MODY4）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素、糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、葡萄糖激酶的合成胰島B細(xì)胞中葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌減少純合子發(fā)生胰腺發(fā)育障礙和先天性糖尿病，雜合子發(fā)生MODYBETA2（MODY6）轉(zhuǎn)錄因子，與胰腺發(fā)育有關(guān)、控制胰島素合成血中胰島素水平降低偶發(fā)MODY常染色體顯性遺傳的青年成年發(fā)病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung，MODY）獎(jiǎng)锨宋們喻拔牢梨遠(yuǎn)讓鉛邑敝挫餌佛凍瓊永恐皆著你萌諄使引曰汲精苦乎第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的第14章內(nèi)分泌及代謝疾病的