藥物研發(fā)與評價研討班會議文件集

107/107莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅羈膅芄薅肅羈蚃薄袃膃蕿薃羅肆蒅薂肇芁莁薁螇肄芆薀衿芀薅蠆羂肂蒁蠆肄羋莇蚈螄肁芃蚇羆莆艿蚆肈腿薈蚅螈莄蒄蚄袀膇莀蚃羂莃芆螃肅膆薄螂螄羈蒀螁袇膄蒆螀聿羇莂蝿蝿節(jié)羋螈袁肅薇螇羃芀蒃螇肆肅荿袆螅艿芅裊袈肂薃襖羀芇蕿袃膂肀蒅袂袂蒞莁葿羄膈芇蒈肆莄薆蕆螆膆蒂薆袈莂莈薅藥物研發(fā)與評價研討班會議資料集2009.5新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評價陳震仿制原料藥的工藝研究黃曉龍仿制制劑的處方工藝研究王亞敏仿制藥的質(zhì)量研究——有關(guān)物質(zhì)檢查研究陳震仿制藥的質(zhì)量研究——其他常見問題分析呂東生物等效性研究中的要緊問題分析高晨燕來自企業(yè)的實踐經(jīng)驗——軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量操縱0講明0.1研討的主題有：

0.1.1新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評價0.1.2仿制原料藥的工藝研究0.1.3仿制制劑的處方工藝研究0.1.4仿制藥的質(zhì)量研究中的有關(guān)物質(zhì)檢查研究0.1.5其他常見問題分析0.1.6物等效性研究中的要緊問題分析等。

石藥集團(tuán)的牛占旗博士的企業(yè)實踐經(jīng)驗講座

“軟膠囊及其生產(chǎn)和質(zhì)量操縱”

0.2下面是集體答疑的問題：

0.2.1復(fù)方氨基酸制劑，因使用柱前衍生法進(jìn)行處理，會帶入其它衍生物，因此目前專門難測定有關(guān)物質(zhì)（也不要求），能夠通過操縱原料藥的有關(guān)物質(zhì)含量。0.2.2二氯甲烷屬二類溶劑，目前無藥用標(biāo)準(zhǔn)，需在使用分析純的基礎(chǔ)上進(jìn)行精制，參考有機(jī)溶劑的藥用要求制定訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。今后在審評中，關(guān)于有機(jī)溶劑的使用和限度問題時，審評中心只會考慮其安全性，可不能考慮成本及溶劑使用的多少。0.2.3三類藥的工藝驗證問題，目前沒有進(jìn)行前動態(tài)核查，但最終目的依舊要確保制劑工藝能夠滿足生產(chǎn)放大規(guī)模；0.2.4在旋光度測定中旋光性不穩(wěn)定可能是物質(zhì)在溶劑中出現(xiàn)消旋化或旋光轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，但旋光異構(gòu)體應(yīng)選擇異構(gòu)體檢查來檢測光學(xué)純度；0.2.5阿奇霉素的生物效價法改成HPLC法的問題，因為目前中檢所只有提供供效價法的標(biāo)準(zhǔn)品，但供HPLC的對比品不久也會出臺，其有關(guān)物質(zhì)測定方法已統(tǒng)一并公布在藥監(jiān)局網(wǎng)站，目前難于買到雜質(zhì)對比品，但能夠購買已知雜質(zhì)含量的雜質(zhì)混合液，通過相對保留時刻來進(jìn)行定位后測定。0.2.6某一膠囊仿制藥的生物等效性問題，假如國內(nèi)有膠囊，國外有片劑進(jìn)口，依舊建議我們要以進(jìn)口片劑作為參比制劑為好，最好是兩個都用。0.2.7雙室袋制劑國家目前暫緩處理，涉及到政策導(dǎo)向及產(chǎn)業(yè)化的問題，要緊是包材技術(shù)、質(zhì)量不成熟完善。0.2.8多糖類藥物、核酸類藥物以及蛋白多肽類藥物，目前不要求測定有關(guān)物質(zhì)，要緊對平均分子量與分子量分布進(jìn)行質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察。0.2.9原料用料較少0.3新法規(guī)下仿制藥的研發(fā)和評價

0.3.1堅決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為，嚴(yán)格高風(fēng)險產(chǎn)品的審評；

0.3.2現(xiàn)時期仿制藥通過率差不多大幅下降，可絕對數(shù)量依舊專門大，但考慮國情，中國目前需要大量仿制藥，不能靠新藥去滿足國內(nèi)的用藥需求，因此支持高水平的仿制藥，做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時要保持群眾有藥可用（即積極引進(jìn)臨床急需的品種）；

0.3.3關(guān)于雙室袋及肝素的審評采取暫緩處理，雙室袋需等待政策導(dǎo)向或包材技術(shù)成熟后進(jìn)入正常審評。肝素需解決雜質(zhì)問題，待中檢所把雜質(zhì)檢查方法確定后開始審評；

0.3.4在不批準(zhǔn)的品種中，資料雷同或不真實的品種占37.80%，其它不批準(zhǔn)的品種要緊存在工藝不合理、缺中間體操縱方法，生物等效性分析方法不合理、圖譜不真實等問題。關(guān)于多組分生化藥、來源于臟器的生化藥注射液幾乎不批準(zhǔn)（100%），存在組分不清，缺少有效質(zhì)控指標(biāo)、病毒滅活等諸多問題；

0.3.5原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險大于獲益的仿制藥上市。對臨床已淘汰或正在淘汰、組方不合理、安全性風(fēng)險高的藥物或品種不宜接著開發(fā)，采納寬進(jìn)嚴(yán)出的審評原則，保證公眾需求用高質(zhì)量的好藥。

0.4仿制原料藥的工藝研究

0.4.1強(qiáng)調(diào)了仿制原料藥工藝研究中的質(zhì)量一致性，對理化性質(zhì)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)研究；

0.4.2要考慮起始原料的質(zhì)量，因為起始原料可控，終產(chǎn)品才能夠可控，而終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依靠性相應(yīng)減小（前提是能夠有通用的檢測方法），因此，相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對起始原料的質(zhì)控要求也相對減少；

0.4.3原料藥仿制存在的問題集中在：

a真實性問題

消旋氨氯地平投料量為186.0g（0.46mol），經(jīng)拆分后S-氨氯地平理論得量應(yīng)為93.0g（0.23mol），但資料里為136.2g（0.33

mol），明顯高于理論得量；鹽酸格拉司瓊的酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中的草酰氯的摩爾數(shù)錯誤，資料也存在同樣問題，也未依照工藝路線制定有效的質(zhì)控方法。b起始原料的操盡情況缺失酒石酸長春瑞濱的一步成鹽反應(yīng)資料中，只提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗報告書，補(bǔ)充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（無有關(guān)物質(zhì)），因為沒有提供長春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，各步反應(yīng)的質(zhì)量操縱方法，未依照長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量操縱（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法保證產(chǎn)品質(zhì)量；另一企業(yè)采納外購的9′-溴脫水長春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長春瑞濱粗品,柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。資料中制定了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，但未對該關(guān)鍵起始原料的要緊雜質(zhì)進(jìn)行研究和歸屬，也未對這些雜質(zhì)是否會混入終產(chǎn)品進(jìn)行研究，也無法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。c生產(chǎn)或研究過程質(zhì)量操縱方法不合理、制定的限度無法保證產(chǎn)品質(zhì)量恩替卡韋分子中含有三個手性中心，其合成使用的起始原料中差不多包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，未提供該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程操縱資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，起始原料的質(zhì)量操縱沒有包含光學(xué)純度操縱，后續(xù)工藝過程未對各步中間體的光學(xué)純度進(jìn)行有效操縱，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對可能存在的異構(gòu)體進(jìn)行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的比旋度不能有效操縱該產(chǎn)品質(zhì)量；另一企業(yè)采納經(jīng)授權(quán)的專利路線，購買其4、3-芐氧基愛護(hù)的物質(zhì)為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。資料中對原料制定了詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，依照其合成路線分析了可能的異構(gòu)體，并用對比品法操縱對映異構(gòu)體、三個非對映異構(gòu)體及工藝雜質(zhì)，殘留溶劑等；相關(guān)研究中采納反相柱結(jié)合手性柱對可能存在的8個異構(gòu)體進(jìn)行了分析，相應(yīng)的雜質(zhì)對比品來源于專利授權(quán)公司，提供了起始原料可能存在的四個異構(gòu)體的合成路線，質(zhì)量研究進(jìn)行了3個非對映異構(gòu)體與主峰的分離度試驗，分離度良好。用LC-MS對3個異構(gòu)體與主峰進(jìn)行了定性，五批樣品非對映異構(gòu)體均為0.02%。在穩(wěn)定性考察中增加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體1、2、3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗，增加了恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗。因此前面原料的質(zhì)量盡管不是專門理想，但后面的工作詳細(xì)，且通過操縱，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，也通過了審查。4）缺乏工藝研究的匯總分析使得工藝的評價工作難于進(jìn)行1新法規(guī)下方制藥的研發(fā)與評價1.1老法規(guī)仿制藥審評的回憶與分析1.1.12008年藥品審評情況a完成審評任務(wù)：25034個b結(jié)論為建議批準(zhǔn)：9228個（36.86%）批準(zhǔn)臨床：1057個批準(zhǔn)生產(chǎn)：6154個c仿制藥和簡單改劑型：16378個d結(jié)論為建議批準(zhǔn)：3780個（23.08%）1.1.256/89類品種的審評結(jié)果56/89類品種共有16378個，審評擬批準(zhǔn)品種為3780個，總的通過率為23.08%中藥審評情況化藥審評情況擬批準(zhǔn)2303（22.58%）1477（24.18%）你不批準(zhǔn)7598（74.50）4532（74.20%）暫緩處理29799（要緊涉及雙室袋、肝素等）總計1019861082008年，國家局共批準(zhǔn)新藥臨床申請434件，其中有52種屬于新化合物；批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)申請165件，涉及119種藥品，其中包括1類新藥5個；批準(zhǔn)仿制藥生產(chǎn)1502件，涉及614種藥品；批準(zhǔn)藥品進(jìn)口申請99件，涉及83種藥品——2008年藥品注冊情況通報1.1.32008年中心建議批準(zhǔn)的藥品涉及重大疾病譜分析艾滋病腫瘤肝炎阿爾茨海默氏結(jié)合備注國產(chǎn)上市2（0）37（13）12（0）1（0）013/1657.88%進(jìn)口上市2（2）13（12）00015/9915.15%批準(zhǔn)臨床6（6）63（56）14（6）5（1）1（1）70/43416.13%1.1.4治療艾滋病藥品批準(zhǔn)情況目前國外上市的HIV藥品有六類、共24種。國內(nèi)批準(zhǔn)上市的抗HIV藥品有六類、共18種（進(jìn)口9種、國產(chǎn)9種）。4個自主創(chuàng)新的抗HIV藥物正在臨床試驗之中。HIV統(tǒng)計.doc1.1.5反映的理念a鼓舞和支持創(chuàng)新b鼓舞和支持高水平的仿制c積極引進(jìn)臨床急需的藥品1.1.65/6類不批準(zhǔn)情況a集中審評不批準(zhǔn)的品種.xlsb資料比對工作總結(jié)（080505）.docc不批準(zhǔn)的原料藥合計（20080701）.xlsd生物等效性—未批準(zhǔn)品種情況.xlse注射劑終端滅菌工藝不合格品種匯總080707.xls1.1.75/6類不批準(zhǔn)情況分析a涉及真實性或雷同問題品種：37.80%（總量）b原料藥不批準(zhǔn)：59.50%（原料藥總量）要緊問題集中在工藝不合理、過程操縱缺失等方面c生物等效性不批準(zhǔn)：40.71%（生物等效性總量），要緊問題集中在分析方法、圖譜等方面d多組份生化藥注射劑不批準(zhǔn)：100%，要緊問題集中在組份不清、缺少有效質(zhì)控指標(biāo)、病毒滅活等諸多方面e其他制劑不批準(zhǔn)：60.35%（其他制劑總量），要緊問題集中在注射劑滅菌工藝、原輔料質(zhì)量操縱、關(guān)鍵質(zhì)控項目缺失或研究嚴(yán)峻不足等方面f其他不批準(zhǔn)：未繳費、關(guān)聯(lián)等（關(guān)聯(lián)指的是制劑不批準(zhǔn)，原料也不批準(zhǔn)；原料不批準(zhǔn)，制劑也不批準(zhǔn)）1.1.8反映理念a堅決打擊藥品研制中的不規(guī)范和弄虛作假行為；b加強(qiáng)風(fēng)險操縱，嚴(yán)格高風(fēng)險產(chǎn)品的審評；c遏制低水平重復(fù)，切實保證上市藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。1.1.9工作成效a重點關(guān)注了一些治療艾滋病、惡性腫瘤等重大疾病和涉及公共健康危機(jī)的藥物，保證了臨床急需藥物、治療重大疾病等藥物的及時上市。b采取積極措施，有效解決了申報品種過多、審評審批嚴(yán)峻超時的歷史問題，極大地遏制了藥品研制不規(guī)范和低水平重復(fù)的行為，同時也使一批高質(zhì)量的藥品盡快得以上市，并切實保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。即做到保證上市藥品的質(zhì)量安全，同時要保持群眾有藥可用（即積極引進(jìn)臨床急需的品種）。1.1.10審評工作原則“依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)”a56/89類品種：在《過渡期品種集中審評工作方案》及所附“總體技術(shù)要求”的基礎(chǔ)上，制定的10項工作程序和10項技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。b非56/89類品種：嚴(yán)格按照注冊司公開公布的48項技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行審評。c高風(fēng)險品種：如中藥注射劑、多組分生化藥注射劑等涉及安全性問題的，始終堅持“高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求”。1.1.11技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)a化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn).doc關(guān)于涉及提取的原料藥審評技術(shù)要點.doc關(guān)于涉及微生物發(fā)酵來源藥物的技術(shù)審評要點.doc合成多肽類原料藥技術(shù)要點.docb多組分生化藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn).docc化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn).doc1.1.12技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的形成過程a四次論證醫(yī)藥界兩院院士論證會（2008年1月）藥品審評專家論證會（2008年1月）企業(yè)家代表征求意見座談會（2008年2月）藥監(jiān)系統(tǒng)內(nèi)專家前期論證會（2008年4月）b五次修改中心內(nèi)部多次討論、評估c2008年4月21日專家會議定稿1.1.13技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)a要緊依據(jù)《藥品注冊治理方法》及其附件藥品注冊治理的各種規(guī)定差不多頒布的技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求b差不多考慮以保障人體用藥安全，維護(hù)人民軀體健康為全然動身點平衡好現(xiàn)實和進(jìn)展的關(guān)系，關(guān)注技術(shù)要求的科學(xué)性、合理性、可行性和漸進(jìn)性。1.1.14集中審評化藥審評要點a制劑所用原料藥和輔料的來源、質(zhì)量操縱b劑型、規(guī)格的必要性和合理性c原料藥生產(chǎn)工藝、制劑處方和工藝的合理性和規(guī)模化生產(chǎn)的可行性d質(zhì)量研究項目的全面性、方法的科學(xué)性和可行性；與已上市產(chǎn)品或原劑型產(chǎn)品（一般應(yīng)為原發(fā)廠產(chǎn)品）質(zhì)量的一致性e質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目的全面性、檢測方法的科學(xué)性、限度的合理性（重點是溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)及含量測定等項目的方法選擇和限度確定）f穩(wěn)定性研究內(nèi)容、考察指標(biāo)的全面性，要緊指標(biāo)檢查方法的可行性，樣品規(guī)模、考察時刻的合理性g非臨床安全性研究的全面性、試驗設(shè)計的合理性和結(jié)果的可靠性h生物等效性研究設(shè)計的合理性、檢測方法的可行性、統(tǒng)計分析結(jié)果的可靠性、提供數(shù)據(jù)的完整性1.1.15采取有效措施，保證技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的落實a嚴(yán)格依法規(guī)、按程序、照標(biāo)準(zhǔn)開展審評，減少偏差b加強(qiáng)會議治理，用“雙盲法”組織會議，做到品種清單與專家名單兩分離，減少會議的干擾；c會議前加強(qiáng)專家的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)，保證尺度的一致性；d加強(qiáng)資料借閱治理，明確個人權(quán)限，做到權(quán)責(zé)分明；e對所有上會品種的研究單位進(jìn)行梳理，在專家分組時盡可能幸免專家“自己審自己”的問題，同時同一單位的專家分在不同的審評組；f會前，中心組織內(nèi)部與外聘專家撰寫每個品種的背景資料，在專家審評過程中，與專家審評意見逐一印證。發(fā)覺專家意見與申報資料有出入時，及時與專家核實和討論；g會議期間多次組織召開專家組長會議，統(tǒng)一審評尺度和要求，另外關(guān)于各審評組內(nèi)爭議大的品種由專家組長會議討論確定最后結(jié)論；h會議期間，每天專家審評會議結(jié)束后，中心參會人員即召開工作會議對當(dāng)天審評情況進(jìn)行總結(jié)、分析，發(fā)覺問題歸納提交次日的專家審評會討論；i會后，專業(yè)組會同中心相關(guān)審評部門的審評人員對專家意見進(jìn)行梳理，對比技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，對專家會議結(jié)論有明顯偏差的品種如相同問題不同結(jié)論，經(jīng)專項工作集體討論后予以糾正。1.1.16技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的地位和價值a多方面專家討論的結(jié)果b濃縮了已頒布技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求的核心問題c通過了集中審評工作的嚴(yán)格檢驗d新法規(guī)5/6類品種技術(shù)審評的最差不多要求新法規(guī)品種的審評要以《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》為基礎(chǔ)，并依照法規(guī)的相關(guān)規(guī)定，嚴(yán)格執(zhí)行已頒布技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)要求！1.1.17老法規(guī)品種審評的現(xiàn)實考慮a高度關(guān)注了品種的安全性和臨床價值，但未從立題下結(jié)論上市基礎(chǔ)薄弱的品種，缺少充分?jǐn)?shù)據(jù)論證藥品的風(fēng)險/利益比（患者獲得利益要大于風(fēng)險）復(fù)方制劑中組方不合理的品種，如氨芐西林丙磺舒等部分復(fù)方抗生素品種臨床差不多淘汰或正在淘汰的品種安全性風(fēng)險高的品種，如多組分生化藥注射劑、葛根素注射液、氫溴酸高烏甲素注射液、細(xì)辛腦注射液、新魚腥草素鈉注射液等b考慮到歷史因素和現(xiàn)實國情，對一些部問題采取了“容忍”態(tài)度部分研究資料和研究內(nèi)容不規(guī)范、不完善問題，例如滴眼液的抑菌劑定量檢查，非關(guān)鍵質(zhì)控項目研究不充分等問題生產(chǎn)工藝放大和工藝驗證問題劑型合理性問題，例如非首家的改劑型問題，大容量注射液、小容量注射液和粉針劑并存的問題等（如可終端滅菌，就不許做成凍干劑型）1.1.18過渡期品種審評情況調(diào)研國家局先后組織多次調(diào)研活動，赴四川、山東、甘肅、海南、廣東等地廣泛聽取意見；同時積極開通其他渠道聽取意見和建議1.1.19反饋情況a加強(qiáng)部分技術(shù)要求的執(zhí)行力度得到大部分企業(yè)的理解b高度關(guān)注過渡期品種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的連續(xù)性c高度關(guān)注不批準(zhǔn)品種的后續(xù)走向d希望加強(qiáng)對選題、等工作的指導(dǎo)關(guān)于山東省過渡期品種集中審評相關(guān)情況的調(diào)研報告.doc1.1.20審查和復(fù)審a關(guān)于過渡期品種查詢有關(guān)事宜的公告.htmb真實性查詢.docc復(fù)審品種審評工作程序（試行）.docd第二批復(fù)審結(jié)果.doce第三批復(fù)審打算.doc1.2新法規(guī)仿制藥研發(fā)前景和出路1.2.1嚴(yán)格實施新修訂的《藥品注冊治理方法》建立健全藥品研制監(jiān)管與注冊品種核查相結(jié)合的工作機(jī)制，強(qiáng)化現(xiàn)場檢查，遏制弄虛作假。規(guī)范審評要求，強(qiáng)調(diào)“新藥要有新療效，改劑型要體現(xiàn)臨床優(yōu)勢，仿制藥要與仿制藥一致”。利用審評審批政策鼓舞和支持創(chuàng)新，減少低水平重復(fù)，逐步形成科學(xué)合理、公正透明的藥品注冊治理體系，樹立藥品審評工作新形象，開拓藥品注冊工作新局面——關(guān)于2009年藥品監(jiān)督治理工作的安排（吳湞）1.2.2新法規(guī)要義a新藥要“新”b仿制要“同”c改劑型要“優(yōu)”d研究要“實”仿制藥（genericmedicines）的研究目標(biāo)確實是要達(dá)到和已上市產(chǎn)品（innovativemedicines）的質(zhì)量一致，臨床可替代。1.2.3公眾需求決定研發(fā)方向a公眾需求：由有藥可用，到用“好”藥，再到用高質(zhì)量的“好”藥b研發(fā)方向：由開發(fā)藥，到開發(fā)“好”藥，再到開發(fā)高質(zhì)量的“好”藥c“好”——選“好”品種d高質(zhì)量——科學(xué)研發(fā)，保證質(zhì)量1.2.4現(xiàn)實國情下仿制藥研發(fā)的核心問題a慎重立題：高度關(guān)注被仿制藥的研究與評價基礎(chǔ)，原則上不再批準(zhǔn)缺乏系統(tǒng)研究，關(guān)鍵信息不全，臨床有效性證據(jù)不足或風(fēng)險大于獲益的仿制藥上市。關(guān)于“過渡期集中審評”化學(xué)藥品不批準(zhǔn)品種再審報的幾點建議.doc關(guān)于有充分的臨床研究信息和臨床應(yīng)用信息，能夠證明患者獲益大于風(fēng)險的品種，可選擇接著開發(fā)；關(guān)于臨床已淘汰的藥物，或者現(xiàn)有信息證明風(fēng)險較大且已有其他安全性、有效性更好的藥品替代的品種，則不宜再接著開發(fā)；關(guān)于缺少充分的臨床研究信息和臨床應(yīng)用信息，無法進(jìn)行利益/風(fēng)險比評估的品種，即使是按5、6類申報，也有可能需要進(jìn)行系統(tǒng)的安全性、有效性方面的研究，應(yīng)慎重開發(fā)b系統(tǒng)研究：仿制藥是被仿制藥的“Copy”，其研發(fā)過程確實是通過系統(tǒng)研究求證和被仿制藥“一致性”的過程，盡管仿制藥和被仿制藥的處方工藝可能不同，但要保證質(zhì)量特性、安全性和有效性與被仿制藥相同c求證“一致性”的關(guān)鍵問題：仿制原料藥的工藝問題仿制制劑的處方工藝研究仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究仿制藥的質(zhì)量研究其他常見問題分析生物等效性研究中的要緊問題分析1.2.5藥品注冊——鏈條式治理a資料審評—現(xiàn)場檢查（有因核查）—檢驗（第三方驗證）b對仿制藥的意義：解決申報資料真實性、準(zhǔn)確性問題解決申報工藝和生產(chǎn)工藝不相符問題一定程度上解決工藝放大研究和生產(chǎn)規(guī)模問題關(guān)于印發(fā)藥品注冊現(xiàn)場核查治理規(guī)定的通知.doc1.2.6對審評工作的現(xiàn)實要求a現(xiàn)實審評工作常態(tài)運行，切實解決審評超時問題b采取有效舉措，在品種審評中真正體現(xiàn)《藥品注冊治理方法》中“新”、“優(yōu)”、“同”、“實”的核心要義1.2.7應(yīng)對策略——治理方面a依照不同申報時期，適度把握重點，加強(qiáng)風(fēng)險操縱。對臨床申請，在安全性有保證的情況下，部分問題可在臨床期間解決；對申請上市的產(chǎn)品，則嚴(yán)格保證上市產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和有效性。b按需發(fā)補(bǔ)，幸免因發(fā)補(bǔ)造成的資源白費。c臨床急需的品種優(yōu)先審評。d對高風(fēng)險品種，如中藥注射劑、多組分生化藥注射劑等，始終堅持“高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求”，果斷決策，幸免因積壓導(dǎo)致更大被動。e同品種集中處理，保證審評尺度的一致性。f在審評程序上，關(guān)于簡單補(bǔ)充申請，簡化審評程序，建立特不通道，集中快速審評，有效緩解審評時限超時的壓力。1.2.8應(yīng)對策略——技術(shù)方面a系統(tǒng)梳理國內(nèi)外相關(guān)技術(shù)明白原則，進(jìn)一步完善國內(nèi)技術(shù)指導(dǎo)原則體系，加快指導(dǎo)原則的修訂和起草步伐。b對內(nèi)加強(qiáng)相關(guān)技術(shù)問題的研究和討論，同意審評原則和要求：加強(qiáng)對審評薄弱環(huán)節(jié)例如統(tǒng)計學(xué)、生物等效性等方面的培訓(xùn)和學(xué)習(xí)，保證審評的全面性和深入性。c對外采取各種形式的調(diào)研向企業(yè)和研發(fā)單位學(xué)習(xí)；公布典型審評案例，舉辦各類研討班，傳遞相關(guān)技術(shù)要求，有效指導(dǎo)藥品研發(fā)工作。1.2.9應(yīng)對策略——其他方面a立卷審查：研究資料嚴(yán)峻不符合要求的品種及時清除；申報資料不完整的品種及時補(bǔ)正新修訂的立卷表090305\化藥6類審查表090305.doc新修訂的立卷表090305\化藥6類審查要點講明090305.doc立卷審查結(jié)論處理——final.doc立卷審查結(jié)果.doc1.2.10新法規(guī)品種申報情況受理：7723個國內(nèi)：5534個國外：1593個創(chuàng)新藥：71個（2.7%）新藥：827（31.7%）改劑型：239（9.2%）仿制藥：1239（47.5%）生物制品：231個（8.9%）1.2.11新法規(guī)品種審評情況a自新法規(guī)實施以來，共計接收7723個任務(wù)，其中補(bǔ)充申請4388個（國內(nèi)3884；進(jìn)口504）；新申請共3335個（國內(nèi)2163、進(jìn)口860）；進(jìn)口再注冊312個，另外接收復(fù)審任務(wù)1029個。b截止09年4月1日，上述8725個任務(wù)，已送局2617個，尚在中心6135個，（包括復(fù)審）。c尚在中心的6315個品種中，尚未形成綜合結(jié)論品種3869個；已形成綜合結(jié)論的品種757個；等待的任務(wù)1509個，其中待企業(yè)回復(fù)補(bǔ)充資料及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)品種813個，等待生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的85個，暫停品種611個。2月份審評打算完成情況分析.doc3月份審評打算完成情況分析.doc1.3我們共同面臨的任務(wù)1.3.1研發(fā)理念問題a藥品研發(fā)的目的是設(shè)計一個高質(zhì)量的產(chǎn)品和能持續(xù)生產(chǎn)出符合其質(zhì)量水平的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。藥品研發(fā)和生產(chǎn)過程中所獲得的信息和知識為建立設(shè)計空間、規(guī)范和生產(chǎn)操縱提供科學(xué)依據(jù)。b理想和現(xiàn)實的差距藥品質(zhì)量是通過檢驗來操縱的藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程操縱來實現(xiàn)的藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計而生產(chǎn)出來的（國外狀況）1.3.2參比制劑問題a原創(chuàng)藥、初級仿制藥、次級仿制藥并存，質(zhì)量和生物利用度等方面存在差異b生物等效的標(biāo)準(zhǔn)要求汲取程度差異小于20%，多級仿制可能造成相對利用度的下降c《藥品注冊治理方法》規(guī)定的實操困惑《臨床研究用對比品課題》后期工作方案—080121.doc1.3.3其他技術(shù)問題a研制規(guī)模問題b工藝驗證問題c藥用輔料問題d仿制藥臨床研究及豁免問題e本次研討班所探討的相關(guān)問題仿制原料藥的工藝研究2.1前言2.1.1工藝研究的目的與重要性目的：獲得能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出質(zhì)量恒定藥品的優(yōu)化的生產(chǎn)工藝重要性：藥品質(zhì)量可控的源頭，進(jìn)而保證藥品的安全有效2.1.2仿制藥工藝研究的思路a遵循工藝研究的一般規(guī)律和要求具體參考《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則》b考慮質(zhì)量一致性對工藝研究提出的專門要求雜質(zhì)、毒性溶劑、晶形、粒度等工藝取舍，優(yōu)化的阻礙c注意文獻(xiàn)調(diào)研與參比品的分析研究簡化研究、保證質(zhì)量一致性2.1.3存在的要緊問題a申報工藝缺乏大生產(chǎn)可行性小試工藝研究不充分、缺乏中試放大與工藝驗證b申報資料過于簡單，缺乏可評價性缺乏背景資料、詳細(xì)可操作的制備工藝、整個工藝研究結(jié)果的匯總分析過渡期品種工藝研究現(xiàn)狀c經(jīng)初步統(tǒng)計，納入集中審評的越540個原料藥，有210個左右不批準(zhǔn)的品種存在工藝問題，大概占39.3%。d除有資料真實性問題的品種外，15個恩替卡韋，有9個不批準(zhǔn)，均存在各種工藝方面的問題。2.2工藝研究中的關(guān)鍵問題2.2.1起始原料的選擇a起始原料的重要性其質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的操縱與穩(wěn)定、工藝路線的穩(wěn)定、GMP監(jiān)管的起點b選擇時需考慮的因素起始原料質(zhì)量的可控與穩(wěn)定、后續(xù)工藝對其中雜質(zhì)的可去除性、來源的穩(wěn)定與可獲得性、工藝路線的優(yōu)劣與成本等其他考慮之一a藥品質(zhì)量的責(zé)任主體與GMP的有效監(jiān)管全程質(zhì)控（包含原材料）、起始原料工藝的可獲得性與可靠性、完善的供應(yīng)商審計平衡好GMP與操縱實施成本的關(guān)系，幸免原料藥GMP監(jiān)管的虛化b起始原料的工藝、變更與質(zhì)量工藝變更可能會阻礙終產(chǎn)品質(zhì)量、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅針對原工藝2.2.1.2其他考慮之二a終產(chǎn)品的質(zhì)控終產(chǎn)品的質(zhì)控（雜質(zhì)與有毒試劑溶劑）越全面、深入，對起始原料質(zhì)量的依靠相應(yīng)減小，但方法存在局限性（無通用的檢測方法）。例1:鹽酸帕羅西丁b反應(yīng)步數(shù)相同條件下，反應(yīng)的步數(shù)越多，對起始原料的質(zhì)控要求也相對減少。FDA對原料藥工藝變更的要求，及對最后一步反應(yīng)中間體的質(zhì)控要求也印證了此規(guī)律。c我國指導(dǎo)原則提出的質(zhì)控要求起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（具體方法與限度、驗證）。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體必要時應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究并提供質(zhì)量操縱方法，對具有手性中心的起始原料應(yīng)制定作為雜質(zhì)的對映體或非對映體的限度。應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。d起始原料的質(zhì)控建議研究中應(yīng)注意考察起始原料的質(zhì)量與終產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系，依照研究結(jié)果確定如何操縱起始原料的質(zhì)量固定起始原料的來源、制備工藝與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，如有變更，應(yīng)及時進(jìn)行相應(yīng)的研究，考察對終產(chǎn)品質(zhì)量有無阻礙供應(yīng)商的良好信譽(yù)與信息溝通.HCI.12H2.HCI.12H2O例1：鹽酸帕羅西汀反應(yīng)路線如下：N-甲基帕羅西汀取代中間體水解成鹽成品起始原料的質(zhì)控兩個手性中心，直接外購，未提供質(zhì)控要求終產(chǎn)品的質(zhì)控采納對比品法操縱非對映異構(gòu)體與對映異構(gòu)體雜質(zhì)，限度也比進(jìn)口藥嚴(yán)格。2.2.2生產(chǎn)過程的操縱a生產(chǎn)過程是否可控是終產(chǎn)品質(zhì)量能否穩(wěn)定的關(guān)鍵因素之一。小試時期進(jìn)行充分的研究，確定各種關(guān)鍵的過程操縱因素；然后結(jié)合大生產(chǎn)的具體情況進(jìn)行放大驗證。b要緊包括：中間體的質(zhì)控工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝步聚的操縱建立嚴(yán)格的操作規(guī)范，GMP進(jìn)行操縱2.2.2.1中間體的質(zhì)控a依照研究結(jié)果建立專屬有效的分析方法與限度要求例2：恩替卡韋對關(guān)鍵的第一步反應(yīng)的手性助劑（1R）-（＋）-α-哌烯制訂了內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，提供了中間體1的立體異構(gòu)體雜質(zhì)的詳細(xì)分析方法與驗證資料。非對映體限度：1.0%，三批際測值均為0.19%對映體限度：3.0%，三批際測值均為2.15%、2.12%、2.09%對第4步反應(yīng)的中間體4制訂了非對映體雜質(zhì)限度（1.0%，三批實測值0.66、0.88、0.84%）對第10步反應(yīng)的中間體10制訂了非對映體雜質(zhì)1、2的限度（0.5%，三批實測值0.17、0.18、0.18%；0、0、0%）b工藝參數(shù)與關(guān)鍵工藝的操縱為保證操作的一致性，所有的工藝操作均應(yīng)依照研究結(jié)果設(shè)定合適的參數(shù)范圍；將經(jīng)研究確認(rèn)的對原料藥質(zhì)量有重要阻礙的工藝步驟作為關(guān)鍵工藝，進(jìn)行重點操縱。2.2.3放大研究a工藝研究的目的決定，必須進(jìn)行放大研究b解決申報工藝的大生產(chǎn)可行性差的技術(shù)關(guān)鍵c新法規(guī)要著力解決的要緊問題需“三合一”通過:省局組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查；現(xiàn)場抽檢連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品；技術(shù)審評。2.2.4工藝的評價與申報資料a生產(chǎn)工藝對藥品的質(zhì)量至關(guān)重要，是藥學(xué)評價的重點b研究者：通過全面深入的研究，確定工藝是否穩(wěn)定、能否順利大生產(chǎn)出合格的藥品。掌握著第一手資料。c評價者：要緊依照提供的申報資料進(jìn)行評價d工藝申報資料的重要性：證明申報工藝可行的依據(jù)；證明產(chǎn)品質(zhì)量可控的依據(jù)；動態(tài)三批生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的依據(jù)；大生產(chǎn)與GMP檢查的工藝依據(jù)；為質(zhì)量研究提供雜質(zhì)線索。工藝申報資料的差不多要求:全面、系統(tǒng)地介紹工藝研究的背景、過程、結(jié)論詳細(xì)提供研究數(shù)據(jù)與圖譜（如純化工藝）、申報工藝重點突出——工藝的關(guān)鍵點匯總分析通過翔實的數(shù)據(jù)證明按照所提供的申報工藝能夠生產(chǎn)出與研究樣品質(zhì)量一致的上市藥品。2.2.5規(guī)范的工藝資料a工藝設(shè)計的理論依據(jù)與文獻(xiàn)；b小試工藝研究的報告（或綜述），包括對那些工藝步驟與參數(shù)進(jìn)行了研究與優(yōu)化，具體的研究結(jié)果、結(jié)論等；c中試放大研究的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的質(zhì)量，研究確定的儀器設(shè)備、工藝操作規(guī)范與操作參數(shù)范圍、原材料與中間體的質(zhì)控要求等；d工藝驗證及結(jié)果（保證生產(chǎn)的穩(wěn)定）e對整個研究過程中所產(chǎn)生的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的收率與質(zhì)量等情況進(jìn)行匯總。f最終確定的生產(chǎn)工藝申報工藝工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試驗日期試驗地點試驗?zāi)康囊?guī)模收率產(chǎn)品用途產(chǎn)品質(zhì)量含量雜質(zhì)性狀

2.3案例分析2.3.1真實性問題申報資料的真實是進(jìn)行技術(shù)評價的前提。省局對研制現(xiàn)場的核查、有因核查、第三方驗證。例3：苯磺酸左旋氨氯地平工藝：以消旋氨氯地平苯磺酸鹽為起始原料，與D-(-)-酒石酸反應(yīng)拆分，與氫氧化鈉反應(yīng)、磺酸化得成品。存在的問題：1、消旋氨氯地平投料量為186.0g(0.46mol)，經(jīng)拆分后S-氨氯地平理論得量應(yīng)為93.0g(0.23mol)，但資料里為136.2g(0.33mol)，明顯高于理論得量。2、經(jīng)對本申報資料進(jìn)行對比，發(fā)覺本申請藥學(xué)方面資料存在真實性問題。例4：鹽酸格拉司瓊存在的問題：1、本品酰氯化一步反應(yīng)的操作完全照抄文獻(xiàn)，文獻(xiàn)中草酰氯的摩爾數(shù)有錯誤，本品工藝資料中也存在同樣的錯誤。2、本品合成工藝中的兩個重要原料1-甲基吲哚-3-羧酸和endo-9-甲基-9-氮雜雙環(huán)[3,3,1]壬-3-胺均系外購，未依照其工藝路線制訂有效的質(zhì)量操縱方法，無法保證終產(chǎn)品質(zhì)量。本品合成工藝研究資料存在嚴(yán)峻缺陷。2.3.2起始原料的操盡情況缺失a采納一步成鹽工藝，未提供起始原料的生產(chǎn)工藝，且質(zhì)控不充分。b采納復(fù)雜起始原料，無該原料的工藝，質(zhì)控也無針對性。例6：夫西地酸鈉存在問題：本品以夫西地酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，僅提供了夫西地酸制備工藝的文獻(xiàn)資料，未提供充分詳細(xì)的該起始原料的實際生產(chǎn)工藝和過程操縱資料，無法推斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量操盡情況以及對本品質(zhì)量的阻礙。例7：酒石酸長春瑞濱合成路線：長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。有關(guān)起始原料的資料提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗報告書，原補(bǔ)充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗項目包括性狀、水分、含量測定。（無有關(guān)物質(zhì)）存在的問題：未提供長春瑞濱堿的全部和詳細(xì)的制備工藝，未提供各步反應(yīng)的質(zhì)量操縱方法，未依照長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量操縱（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。例8：帕米膦酸二鈉存在問題：本品采納帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未提供充分詳細(xì)的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程操縱資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無法推斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量操盡情況以及對本品質(zhì)量的阻礙。例9、酒石酸長春瑞濱合成路線以9’-溴脫水長春堿為起始原料，經(jīng)脫溴得長春瑞濱粗品，再經(jīng)柱層析純化后加酒石酸成鹽制得成品。存在的問題采納外購的9’-溴脫水長春堿為起始原料，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定單一雜質(zhì)不得過10%，總雜質(zhì)不得過30%(HPLC法)。未對該關(guān)鍵起始原料的要緊雜質(zhì)進(jìn)行研究和歸屬，也未對這些雜質(zhì)是否會混入終產(chǎn)品進(jìn)行研究，也無法保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。例10、恩替卡韋合成路線：經(jīng)授權(quán)，采納專利路線，購買其4、3-芐氧基愛護(hù)的恩替卡韋為起始原料經(jīng)一步反應(yīng)得恩替卡韋。有關(guān)起始原料的資料詳細(xì)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：依照其合成路線分析了可能的異構(gòu)體，并用對比品法操縱對映異構(gòu)體(0.8%)、三個非對映異構(gòu)體(0.8%及0.5%)及工藝雜質(zhì)，殘留溶劑，HPLC含量97.0%。合成路線包括所有使用的有機(jī)溶劑相關(guān)研究采納反相柱結(jié)合手性柱對可能存在的8個異構(gòu)體進(jìn)行了分析，相應(yīng)的雜質(zhì)對比品來源于專利授權(quán)公司，提供了起始原料可能存在的四個異構(gòu)體的合成路線，質(zhì)量研究：進(jìn)行了3個非對映異構(gòu)體與恩替卡韋分離度試驗，異構(gòu)體與主峰分離度良好，用LC-MS對3個異構(gòu)體與恩替卡韋進(jìn)行了定性，五批樣品非對映異構(gòu)體均為0.02%。穩(wěn)定性考察：增加了恩替卡韋與非對映異構(gòu)體1、2、3混合溶液作為系統(tǒng)適用性試驗，增加恩替卡韋與對映異構(gòu)體的混合溶液的系統(tǒng)適用性試驗。前面原料質(zhì)量不是專門理想，但后面的工作詳細(xì)，且通過操縱，使終產(chǎn)品的雜質(zhì)低于原料，通過了審查。（另一企業(yè)申報的恩替卡韋）存在的問題：本品分子中含有三個手性中心，光學(xué)純度的操縱是藥品質(zhì)量操縱的重要指標(biāo)之一。本品合成使用的起始原料差不多包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，未提供該起始原料詳細(xì)的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程操縱資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，難于評價該起始原料的質(zhì)量操縱包括光學(xué)純度操縱；后續(xù)工藝過程未對各步中間體的光學(xué)純度進(jìn)行有效操縱，終產(chǎn)品質(zhì)量研究中也沒有針對可能存在的異構(gòu)體進(jìn)行研究考察，僅依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的比旋度不能有效操縱該本品的光學(xué)純度。例12：酒石酸長春瑞濱合成路線：采納文多靈和長春質(zhì)堿為原料，在酸性緩沖液中反應(yīng)，用硼氫化鈉還原得長春堿，長春堿與間氯過氧苯甲酸反應(yīng)，再與三氟乙酸酐和酒石酸反應(yīng)，共三步反應(yīng)得到酒石酸長春瑞濱。存在問題未結(jié)合該關(guān)鍵起始原料的制備工藝制定有效的質(zhì)控方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。本品合成工藝研究資料和內(nèi)容存在嚴(yán)峻缺陷；兩步反應(yīng)得到的中間體均未進(jìn)行純化，中間體僅采納TLC法監(jiān)控，只觀看到一個斑點，采納TLC法難于有效監(jiān)控中間體的質(zhì)量。例13：鹽酸納曲酮存在問題本品以14-羥基二氫降嗎啡酮為起始原料，與溴甲基環(huán)丙烷反應(yīng)制備，所用起始原料非已批準(zhǔn)上市的藥用產(chǎn)品，且未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程操縱資料，無法推斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量操盡情況以及對本品質(zhì)量的阻礙。例14：維庫溴銨以2β,16β-二(1-哌啶基)-3α-17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷為起始原料，經(jīng)與溴甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)，即得粗品存在問題：本品采納外購的原料經(jīng)一步化學(xué)反應(yīng)制備，僅講明了外購原料的工藝路線和制備中所用溶劑，未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程操縱資料，提供的起始原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善，含量限度僅要求85%且無光學(xué)純度的操縱。由于該原料的合成工藝較復(fù)雜，且工藝中涉及多個手性中心的形成和轉(zhuǎn)化，依照現(xiàn)有資料無法推斷該起始原料的生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質(zhì)量操盡情況以及對本品質(zhì)量的阻礙。2.3.3過程操縱例15：西司他丁鈉合成路線：以7-溴-2-氧代庚酸和(S)-2，2-二甲基環(huán)丙烷羧酰胺為起始原料，經(jīng)加成、脫水兩步反應(yīng)制得西西司他丁鈉。存在問題：工藝研究資料較為粗略，缺少必要的研究信息和數(shù)據(jù)。例如，中間體1的質(zhì)量要求不明確，未詳細(xì)講明E異構(gòu)體的操縱方法，也未提供E異構(gòu)體檢查的方法學(xué)驗證資料；中間體2經(jīng)樹酯處理后未進(jìn)一步的精制即直接與氫氧化鈉成鹽，然后直接過濾、凍干得無菌原料粉，因此中間體2的質(zhì)量直接決定終產(chǎn)品的質(zhì)量，但申報資料中未提供中間體2的詳細(xì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時也未講明成鹽步驟氫氧化鈉用量的確定依據(jù)(現(xiàn)有資料顯示，氫氧化鈉和中間體2的摩爾比非1：1)。例16：氫溴酸高烏甲素以毛茛科植物高烏頭的干燥塊根為其始原料。經(jīng)粉碎，加入10%的碳酸鈉研磨均勻，再用90%的乙醇浸泡，過濾濃縮，2%鹽酸提取，再加入氨水堿化，丙酮提取，濃縮，與等摩爾的氫溴酸成鹽即得成品。存在的問題:a未提供提取工藝的詳細(xì)工藝參數(shù)和工藝參數(shù)篩選研究資料，工藝過程中亦缺少必要的過程操縱，無法保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定可控。b其他生物堿檢查采納TLC法，提供的方法學(xué)研究資料顯示，選用的色譜條件未能夠?qū)⒅靼唿c和雜質(zhì)斑點分開，破壞性試驗未檢出降解產(chǎn)物斑點，同時方法的檢測靈敏度也較低。綜上，本品其他生物堿檢查所用方法不能有效分離和檢測出本品中可能存在的雜質(zhì)，檢查結(jié)果不能真實反映本品的雜質(zhì)情況。含量采納非水滴定法(96.0%)。c申報資料整理混亂例17：鹽酸多塞平合成路線：以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。存在問題：本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未提供該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程操縱資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。無法評價該起始原料的質(zhì)量操盡情況以及對本品質(zhì)量的阻礙。質(zhì)量研究中未對有關(guān)物質(zhì)檢查進(jìn)行研究，不能全面反映藥品質(zhì)量情況；同時，穩(wěn)定性研究中未對有關(guān)物質(zhì)等重要指標(biāo)進(jìn)行考察，研究結(jié)果也不能充分反映藥品的穩(wěn)定性。例18：培哚普利叔丁胺鹽存在問題：本品含有多個手性中心，生產(chǎn)工藝中未對手性起始原料和手性中間體的光學(xué)純度進(jìn)行充分的研究和操縱，質(zhì)量研究中也缺少對光學(xué)異構(gòu)體的檢查研究，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅操縱了比旋度，不能有效操縱本品的光學(xué)純度。存在問題：阿托伐他汀鈣為手性化合物，光學(xué)純度是其重要的質(zhì)量指標(biāo)之一，如在終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中操縱光學(xué)純度有困難，則應(yīng)加強(qiáng)工藝過程的操縱。本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無光學(xué)純度操縱項目，制備工藝中也未對可能阻礙本品光學(xué)純度的起始原料、中間體的光學(xué)純度以及反應(yīng)過程進(jìn)行充分地研究和操縱，包括外購起始原料和阿托伐他汀鈣手性側(cè)鏈的工藝過程中也未提供或講明反應(yīng)的立體選擇性和異構(gòu)體的操盡情況。例20:恩替卡韋合成路線：從起始原料經(jīng)3步反應(yīng)得產(chǎn)品存在問題：起始原料差不多包含了最終產(chǎn)品的三個手性中心，但未提供該起始原料的詳細(xì)生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程操縱資料，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中操縱了比旋度，但未對有關(guān)物質(zhì)，光學(xué)異構(gòu)體等進(jìn)行有效操縱，依照現(xiàn)有資料無法評價該起始原料的質(zhì)量操縱特不是光學(xué)純度操縱是否可行。合成工藝中的多個中間體均采納旋蒸法得到殘留物，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，雖采納HPLC法進(jìn)行了檢測，但沒有提供方法學(xué)驗證資料，同時也未規(guī)定限度要求，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。合成路線：共7步反應(yīng)。存在問題：本品生產(chǎn)工藝較為復(fù)雜，生產(chǎn)過程操縱對藥品質(zhì)量有重要阻礙。目前提供的申報資料中關(guān)于起始原料，中間體等的質(zhì)量操縱不充分，不能保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定、可控。申報資料提供的樣品有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果顯示本品中有關(guān)物質(zhì)含量與同品種相比偏高，無研究資料證明雜質(zhì)的安全性。工藝研究資料中，數(shù)據(jù)真實性存在疑問。申報情況：總共11家企業(yè)申報，有5家通過審評；產(chǎn)品合成路線有1步反應(yīng)，也有多至11步反應(yīng)。其中一步反應(yīng)通過廠家1家，11步反應(yīng)的申報企業(yè)也通過審評。講明問題：工藝研究能否通過審評與反應(yīng)步數(shù)的多少無必定聯(lián)系。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程操縱與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合，看是否能夠充分操縱藥品質(zhì)量。恩替卡韋審評結(jié)果分析工藝研究能否通過審評與反應(yīng)步數(shù)的多少無必定聯(lián)系。關(guān)鍵在于：原材料質(zhì)控、過程操縱與終產(chǎn)品的質(zhì)控相結(jié)合是否能充分操縱藥品的質(zhì)量。2.4總結(jié)2.4.1工藝研究是藥品質(zhì)量可控的基礎(chǔ)與源頭，也是藥品生產(chǎn)的源頭，研發(fā)時應(yīng)重視對工藝的研究；2.4.2企業(yè)是藥品質(zhì)量的責(zé)任主體，應(yīng)從原材料的質(zhì)量開始全程監(jiān)控藥品的生產(chǎn)與質(zhì)量。2.4.3為保證申報的大生產(chǎn)可行性，應(yīng)高度關(guān)注公益的放大與驗證研究。3仿制制劑的處方工藝研究

a盡量參考過渡期品種技術(shù)要求、已上市產(chǎn)品變更指導(dǎo)原則，加強(qiáng)處方研究，重視處方設(shè)計，選擇關(guān)鍵考察項目進(jìn)行篩選和優(yōu)化，同時進(jìn)行對比性研究，也要充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性；b專門制劑工藝研究的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)更重要；c仿制藥處方工藝研究的差不多思路和分析

可獲得部分或全部被仿制品處方、工藝信息時應(yīng)考慮原輔料來源、規(guī)格是否一致，生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程操縱能否一致。如某藥物本地化生產(chǎn)過程中，工藝處方與國外產(chǎn)品差不多一致，包衣設(shè)備不相同，造成包衣干燥效果差而阻礙片劑水分含量，導(dǎo)致加速試驗中雜質(zhì)增加快，與國外產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。可獲得被仿品詳細(xì)處方時

應(yīng)分析處方的合理性進(jìn)行對比驗證研究，如調(diào)整輔料用量，應(yīng)該進(jìn)行篩選優(yōu)化研究。如該處方不采納，則進(jìn)行詳細(xì)的處方研究，考察對比與體內(nèi)汲取和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)是否還保持一致。如復(fù)方巴布膏劑的本地化生產(chǎn)時，處方工藝相同，但輔料的來源不相同，沒有進(jìn)行本品與國外產(chǎn)品體外透皮試驗比較研究，也沒有與國外產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如貼劑的特征指標(biāo)：粘附力等），存在了研究缺陷。上述例中應(yīng)該進(jìn)行對比性研究，考察透過速率和透過量的對比、粘附力的比較等關(guān)鍵特征性指標(biāo)；

3.3在被仿制品處方中輔料種類明確，用量、規(guī)格未知時

分析處方合理性，進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究，應(yīng)盡獵取全面的資料，對不合理的進(jìn)行改進(jìn)。如某公司硫辛酸注射液，獵取信息不全面，只拿到較老的國外講明書，也沒有進(jìn)行合理分析，就采納了60年代差不多淘汰的講明書的處方；考察原料的理化性質(zhì)、雜質(zhì)情況，穩(wěn)定性情況，是否存在多晶型等。假如有多種晶型，而又無法得到各種晶型和體內(nèi)汲取的關(guān)系時，應(yīng)進(jìn)行晶形的對比研究；對原輔料的質(zhì)量操縱應(yīng)符合要求；要對輔料性質(zhì)調(diào)研，應(yīng)依照制劑需用選擇必要的輔料，如輔料的安全性、有無更好輔料替代？各給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)，假如選擇的是國外講明書里未出現(xiàn)的輔料時，進(jìn)行輔料相容性研究是必需的；對差不多淘汰或正在淘汰的、毒性高或安全風(fēng)險大的輔料不要使用，對一些專門的輔料，如助溶劑、表面活性劑類的丙二醇、PEG、吐溫以及防腐劑、抑菌劑，必須通過研究證明加入這些輔料是必需的，且用量是合理的；存在的問題：

原輔料質(zhì)量操縱不符合要求：如吐溫用于注射用輔料時沒有通過精制，沒有參考JP建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；處方設(shè)計未考慮藥物、輔料性質(zhì)，處方設(shè)計不合理：二巰丁二酸膠囊的處方不合理（處方：二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg）。藥物水溶解性差，處方設(shè)計僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計了2個處方篩選但沒有進(jìn)行溶出度考察；

處方中的部分輔料用量過大或缺乏依據(jù)：鹽酸小檗堿制劑，制成的1000g總量中，輔料日落黃占50g，明顯用量較大；

處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項目，結(jié)果不可靠：如克霉唑為水難溶性藥物，設(shè)計了5個處方，進(jìn)行了其它項目的檢查，但缺乏重要考察項目溶出度的考察；雙氯芬酸鈉凝膠沒有進(jìn)行與療效有關(guān)的重要項目經(jīng)皮滲透情況的比較研究；多潘立酮混懸液中，使用了高達(dá)了30%的蔗糖，但使用的防腐劑的用量比其他仿制品或已上市樣品中的防腐劑用量較低，又沒有防腐劑的用量試驗依據(jù)（篩選/穩(wěn)定性試驗），因此缺乏了試驗依據(jù)，無法進(jìn)行評價。處方設(shè)計時沒有充分考慮到劑型的差不多特性：伏格列波糖口腔崩解片中，使用了微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占45%以上，造成了崩解時限不合格，要緊是忽視了處方設(shè)計和處方篩選研究，沒有考察處方的組成，沒有依照劑型選擇輔料，將口崩片制成了一個良好的分散片?？傊谶M(jìn)行仿制藥處方工藝研究應(yīng)考慮原輔料的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)，考慮劑型特點，充分考察關(guān)鍵項目，證明處方的可行性，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備，研究各環(huán)節(jié)，確定工藝參數(shù)。當(dāng)簡單產(chǎn)品中使用了復(fù)雜的工藝時，應(yīng)對復(fù)雜工藝進(jìn)行研究和操縱，如某藥物顆粒，工藝為制備微囊后加入輔料制粒，再加入矯味劑。在微囊工藝中使用了丙酮、正己烷等有機(jī)溶劑，因此應(yīng)對關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行操縱。4仿制藥的質(zhì)量研究有關(guān)物質(zhì)檢查研究

a有關(guān)物質(zhì)研究問題占了質(zhì)量研究要緊問題的55.3%，因此不容忽視；研究中應(yīng)全面收集資料，在建立合適的分析方法為前提情況下進(jìn)行論證，原則上仿制藥的限度要求不能低于被仿制藥，放寬限度應(yīng)有充分、合理的理由；b要求結(jié)合合成工藝和化合物結(jié)構(gòu)的理論分析，結(jié)合各國藥典，分析可能存在的雜質(zhì)，對強(qiáng)制降解試驗結(jié)果進(jìn)行分析，注意研發(fā)過程中檢測到的實際存在的雜質(zhì)；采納多種的相互補(bǔ)充，相互比較，要重視分析方法的建立，而不是像往常一樣，重限度、輕方法；c常見的問題要緊在于檢測方法不合理、限度確定缺乏依據(jù)、研究項目不全面，例如缺少有關(guān)物質(zhì)檢查、抗氧劑、防腐劑、抑菌劑的定量檢查、活性成分的含量測定等；d審評中發(fā)覺的問題要緊有：4.1未進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)（包含異構(gòu)體檢查、β-內(nèi)酰胺抗生素聚合物）檢查研究4.1.1布洛芬緩控膠囊，參考CP，原料中采納TLC法，制劑未規(guī)定有關(guān)物質(zhì)檢查，而USP、BP原料藥、片劑、口服混懸劑采納HPLC法檢查有關(guān)物質(zhì)；4.1.2復(fù)方硫酸新霉素滴眼液采納了自建的TLC法對硫酸新霉素滴眼液進(jìn)行了簡單研究，而CP、BP、USP等收載了硫酸新霉素、地塞米松磷酸鈉原料藥、相關(guān)制劑中，有成熟方法可對硫酸新霉素已知雜質(zhì)新霉胺、新霉素C及地塞米松磷酸鈉有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢查；4.2未進(jìn)行方法的比較、優(yōu)選研究，所用方法不能夠有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)

如氟哌利多注射液中，UV法測光照10天含量，下降了10%，但未檢出雜質(zhì)斑點；而參照USP標(biāo)準(zhǔn)檢查時，原料藥雜質(zhì)含量高達(dá)7.6%；未進(jìn)行充分驗證研究，提供的資料不能證明方法的可行性如注射用阿魏酸鈉中，一些廠家通過調(diào)整流淌相比例，致使降解產(chǎn)物被主峰掩蓋，但又沒將建立的方法和中國藥典2005年版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中2種色譜條件進(jìn)行詳細(xì)的對比研究。且光照10天后，含量下降3.8%，有關(guān)物質(zhì)僅增加0.5%；4.4系統(tǒng)適用性不符合要求，色譜系統(tǒng)、操作等存在問題，導(dǎo)致試驗數(shù)據(jù)不可靠氟馬西尼注射液穩(wěn)定性資料各時刻點未檢出有關(guān)物質(zhì)，但主峰保留時刻波動大，圖譜記錄時刻短，進(jìn)樣量偏低，試驗結(jié)果不可靠。后來發(fā)覺是系統(tǒng)老化，氣溫變化較大的問題；4.5雜質(zhì)水平高于上市產(chǎn)品，忽視雜質(zhì)的安全性論證，雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)

如羅庫溴銨，收載于BP/EP：雜質(zhì)A不得過0.2%，雜質(zhì)B、C不得過0.3%，雜質(zhì)D、E、F、G均不得過0.1；其他單一雜質(zhì)不得過0.1%，總雜質(zhì)不得過1.5%。有2品種采納了和BP/EP一樣的差不多的色譜條件，但是有關(guān)物質(zhì)實際測定結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了BP/EP同品種的限度要求，但未提供相關(guān)資料證明雜質(zhì)的安全性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)限度過寬，限度設(shè)定缺乏充分依據(jù)。5仿制藥的質(zhì)量研究其他常見問題分析

5.1溶出度、釋放度研究

5.1.1原料的晶型、粒度，輔料的種類都可能對藥物的穩(wěn)定性、溶解度、溶出行為乃至體內(nèi)釋放度帶