心肌損傷的生化標志物

心肌損傷的生化標志物125%的急性心肌梗死（AMI）患者發(fā)病早期無典型癥狀50%的患者缺乏心電圖的特殊改變所以生物化學變化對診斷AMI尤為重要2心肌損傷標志物(cardiacbiomarkers)：是指在循環(huán)血液中可測出的生物化學物質(zhì)，能夠敏感、特異地反映心肌損傷(異常)及其嚴重程度，因而可以用作心肌損傷(異常)的篩查、診斷、評定預后和隨訪治療效果的標志。3理想的心肌損傷標志物特性高敏感和高特異性主要或僅存在于心肌組織，在心肌中有較高的含量，在正常血液中不存在，可反映小范圍的損傷窗口期長能估計梗死范圍大小，判斷預后能評估溶栓效果方法簡便易行，重復性好4心肌損傷標志物歷史演變1954年首先報告測定天門冬氨酸轉氨酶（aspartateaminotransferase,AST）有助診斷AMI1952年首先從牛心肌提純?nèi)樗崦摎涿?lactatedehydrogenase,LD)，1955年用于診斷急性心肌梗死。1963年發(fā)現(xiàn)了肌酸激酶(creatinekinase,CK)在急性心肌梗死時快速升高，1966年發(fā)表了CK-MB在急性心肌梗死診斷中作用的報告，CK和LD的同工酶檢測提高了診斷的特異性。5心肌損傷標志物歷史演變1985年出現(xiàn)應用單抗測定CK-MB質(zhì)量(CK-MBmass)方法，CK-MBmass成為測定CK-MB的首選方法。1989年診斷急性心肌梗死的心肌肌鈣蛋白T（CardiactroponinT,cTnT）試劑誕生1992年cTnT首次用于不穩(wěn)定性心絞痛，同時出現(xiàn)了心肌肌鈣蛋白I（CardiactroponinI,cTnI）。1994年CK-MB亞單位開始用于臨床病人的早期分篩1996年發(fā)表大樣本的cTnT和cTnI的臨床應用報告?，F(xiàn)階段國內(nèi)外一致認為肌紅蛋白和CK-MB亞型是急性心肌梗死早期標志物，肌鈣蛋白是心肌損傷的確診標志物。

6傳統(tǒng)的心肌酶譜檢測心肌蛋白檢測心血管疾病風險標記物心臟功能指標7一、心肌酶譜檢測

天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）肌酸激酶（CK）肌酸激酶同工酶（CK-MB）乳酸脫氫酶（LDH）8

天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）急性心肌梗塞（AMI）后6-12小時AST增高，24-48小時到達高峰，5-7天后恢復正常。主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中。由于AST不具備組織特異性，血清單純AST升高不能診斷心肌損傷不主張AST用于急性心肌梗死診斷9

肌酸激酶（CK）及其同工酶CK是一種二聚體，由M和B兩個亞基組成，形成CK–MM、CK-MB和CK–BB同工酶。CK–BB存在于腦組織中骨骼肌中98％～99％是CK–MM，1％～2％是CK-MB；心肌內(nèi)80%左右也是CK–MM，但CK-MB占心肌總CK的l5%～40%。10CK-MB測定活性測定:0-25U/L,易受其他物質(zhì)干擾質(zhì)量測定（mass）：3-5ng/ml，高度準確敏感

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臨床意義CK主要用于診斷心肌梗死。在患心肌梗死后，4-6小時就開始增高，24-36小時達到高峰,3-4天恢復正常。生理性升高見于運動后48小時內(nèi)、分娩、新生兒血清CK活性高于正常值。另外，某些藥物，如利多卡因、麻醉藥、降脂藥等可使血清CK活性升高。12CK特點特異性較差，難以和骨骼肌疾病、損傷鑒別。在心肌損傷中的診斷作用已被CK-MB取代。13CK-MB臨床意義：急性心肌梗死后胸痛發(fā)作，血清中CK-MB于4-6小時超過參考范圍上限,24小時達高峰值，48-72小時恢復。居高不下，心肌損傷延續(xù)；下降后回升，原梗死部位擴展或出現(xiàn)新的梗死區(qū)域。14CK-MB臨床意義：其他心肌損傷：心絞痛、心包炎、心臟手術等CK-MB的特異性和敏感性高于總CK，目前臨床傾向用CK-MB替代CK作為心肌損傷的常規(guī)檢查項目80年代心肌損傷金標準15

肌酸激酶同工酶亞型

CK-MB1和CK-MB2，CK-MB2是心肌細胞的主要存在形式。診斷AMI時亞型的敏感性高于CK-MB。16

乳酸脫氫酶（LDH）測定乳酸脫氫酶（LDH）主要存在于心肌、骨骼肌、腎臟，其次存在于肝、脾、胰、肺、腫瘤組織。紅細胞內(nèi)含量豐富。當上述組織損傷時，它可進入血液，使血中LDH水平升高。17乳酸脫氫酶同工酶由心型（H亞基）和肌型（M亞基）組成的四聚體。

LD1（H4）：心肌，紅細胞

LD2（H3M）：心肌，紅、白細胞，骨骼肌LD3（H2M2）：白細胞，骨骼肌LD4（HM3）：白細胞，骨骼肌，皮膚LD5（M4）：骨骼肌，皮膚，肝臟生理狀態(tài)下：2＞1＞3＞4＞5

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LDH臨床意義：LDH增高：急性心肌梗死、肝臟疾病、骨骼肌損傷、白血病等。同工酶：急性心肌梗死時，LD1和LD2水平的升高常于發(fā)作后8-12小時,2-3天達高峰，7-12天恢復正常。急性心肌梗死發(fā)作早期，血清中LD1和LD2活性均增高，LD1增高更早，更顯著。LD1＞LD2，LD1/LD2≥1。19

LDH臨床意義：特異性不高，被其他心肌標志物取代。LD出現(xiàn)較遲，如果CK-MB或cTn已有陽性結果，AMI診斷明確，就沒有必要再檢測LD和LD同工酶。

20二、心肌蛋白檢測

心肌細胞發(fā)生不可逆損傷或壞死時，從細胞內(nèi)釋放入血的一類蛋白質(zhì)及分解產(chǎn)物。蛋白類心肌損傷標志物具有良好的組織特異性，臨床對心肌損傷的診斷逐步由酶活性檢測過渡到以蛋白質(zhì)質(zhì)量濃度為主的檢測。21肌紅蛋白（Mb）

肌鈣蛋白(CTn)22肌紅蛋白（Mb）廣泛存在于骨骼肌、心肌和平滑肌中，約占肌肉蛋白的2%。當心肌、骨骼肌損傷時，血中Mb水平明顯升高。目前最早出現(xiàn)的急性心肌梗死標志物。（0.5小時）23Mb臨床意義:

血清MYO是在急性心肌梗死發(fā)生后0.5-2小時開始升高，5-12小時達到高峰，18-30小時恢復正常。早期診斷AMI的心肌標志物，明顯優(yōu)于CK-MB、cTnI、cTnT.Mb陰性特別有助于排除AMI。24Mb臨床意義:

Mb峰值的高度與心肌損傷或壞死的范圍、預后成正比。峰值越高，表示損傷或壞死的范圍越大。還可見于骨骼肌損傷、休克、急慢性腎衰竭。Mb特異性差。25

肌鈣蛋白(Tn)橫紋肌收縮的調(diào)節(jié)蛋白。3個亞單位組成:肌鈣蛋白C(TnC)、肌鈣蛋白I(TnI)和肌鈣蛋白T(TnT)。心肌肌鈣蛋白I(cTnI)和心肌肌鈣蛋白T(cTnT)為心肌細胞特有。

26cTn臨床意義心肌損傷指標：急性心肌梗死（特別是微小的、小灶性、非Q波、亞急性心肌梗死）和不穩(wěn)定型心絞痛的診斷、病情監(jiān)測、心肌缺血損傷面積估計、療效觀察及預后評估，均具有較高的臨床價值。評價AMI后的溶栓治療效果。其他心肌損傷：手術、心肌炎等。27cTn特點AMI發(fā)病后升高幅度大（參考范圍上限的30-40倍）。升高持續(xù)時間（窗口期）長，持續(xù)4-10天，甚至達3周。延遲診斷中科替代LDH。cTnI和cTnT診斷AMI的價值無顯著差異。28cTn特點目前最好的確診標志物，取代CK-MB成為AMI診斷的金標準。溶栓治療成功后出現(xiàn)雙峰，第一峰較高。濃度和心肌損傷范圍密切相關。29cTn特點開始升高峰值恢復正常靈敏度特異性cTnI3-6小時10-24小時10-15天50-59%74-96%cTnT3-6小時14-20小時5-7天6-44%93-99%30cTn缺點早期敏感性不強，6H后敏感性增加。對于AMI診斷特異性不強，cTn升高還可出現(xiàn)在心絞痛、心肌炎等。cTn對心肌損傷特異，但不是對AMI特異。窗口期長，對診斷再梗死效果差。31cTn兩個臨床決定限心肌損傷：＞0.04ng/mlAMI：＞0.50ng/ml32其他心臟相關標志物急性冠脈綜合征患者進行成功治療、減少心肌細胞損傷的前提是早期的精確診斷。溶栓治療發(fā)展以后，尋找有效的早期診斷指標成為研究熱點。33其他心臟相關標志物缺血修飾清蛋白（IMA）糖原磷酸化酶（GP）脂肪酸結合蛋白（FABP）肌球蛋白輕鏈（MLC）和重鏈（MHC）34缺血修飾清蛋白（IMA）缺血而非壞死標志物。有效區(qū)分不穩(wěn)定心絞痛、心肌壞死和非心臟疾病。與ECG、cTn結合診斷不穩(wěn)定心絞痛的敏感性達95%。非心源性缺血也升高，缺乏特異性。35糖原磷酸化酶（GP）3種同工酶：腦型（GPBB）、肌型（GPMM）和肝型（GPLL）。GPBB是胎兒時期的主要同工酶，成年后主要在腦、心臟表達。對缺血敏感，缺血早期未發(fā)生壞死時升高。36GPBB特點特異性高：僅存在于心肌和腦組織中敏感性高：AMI發(fā)作1-4小時即可升高可反映心肌損害程度診斷腦缺血性損傷37脂肪酸結合蛋白（FABP）心肌內(nèi)含量高出骨骼肌組織10倍以上心肌損傷時，釋放至細胞外，進入血液。發(fā)病后0.5-3小時開始升高，12-24小時恢復正常。AMI早期診斷標志物。骨骼肌損傷、腎衰竭時也可升高。38肌球蛋白存在于心肌、骨骼肌和平滑肌中由α、β兩條重鏈和4條輕鏈組成心肌損傷后分解，重鏈能較長時間存留在心肌細胞內(nèi)，輕鏈則通過細胞膜釋放入血39肌球蛋白重鏈(MHC)AMI發(fā)作的第二天開始升高，5-6天達峰值，第10天消失?，F(xiàn)今發(fā)現(xiàn)的窗口期最長的心肌損傷標志物，有利于AMI的回顧性診斷。很少受再灌注的影響。40肌球蛋白輕鏈(MLC)AMI發(fā)作3-6小時升高，第四天達高峰，呈現(xiàn)雙峰狀時間濃度曲線，可持續(xù)10天。升高幅度與心肌梗死面積相關。近半數(shù)不穩(wěn)定心絞痛患者的MLC升高，敏感性高。AMI發(fā)作3小時可出現(xiàn)，用于早期診斷。41心血管病風險標志物

脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）同型半胱氨酸(HCY)超敏C反應蛋白(hsCRP)42脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）

評價冠心病和腦卒中風險的一個獨立預測因素預測心肌缺血事件43同型半胱氨酸(HCY)

與動脈粥樣硬化和動脈血栓的形成有明確關系冠心病的獨立危險因素腦卒中的重要危險因子周圍血管疾病的發(fā)生有關44超敏C反應蛋白(hsCRP)

心血管疾病的獨立危險因素預測不良心臟事件的發(fā)生和嚴重程度45心臟功能標志物心功能不全主要通過病史、癥狀、體征以及客觀檢測來診斷。超聲心動圖是目前檢測心臟功能最有效的檢測。B型鈉尿肽是第一個用于診斷心臟功能的生化學指標。46鈉尿肽（NatriureticPeptide,NP）ANP：心鈉尿肽(AtrialNP)BNP：腦鈉尿肽(BrainNP)、心室鈉尿肽CNP：C型鈉尿肽(C-typeNP)V-型鈉尿肽(VNP)樹根眼鏡蛇D-型鈉尿肽(DNP)

47NP:起源和分泌刺激

Peptide主要起源氨基酸數(shù)目分泌刺激

ANP 心房28心房膨脹

BNP 心室肌32心室膨脹

CNP 內(nèi)皮細胞22 內(nèi)皮細胞壞死48B-TypeNatriureticPeptide(BNP)由心室分泌心室壓增加，或心室擴張時刺激BNP分泌

具有強大的利鈉、利尿、擴血管等作用49BNP臨床意義心功能不全診斷：心功能不全的早期診斷和鑒別診斷，尤其對非心源性因素引起的呼吸困難；心功能不全嚴重程度的判斷：隨心功能級數(shù)的增高，BNP水平也明顯升高。心功能不全預后的判斷。AMI診斷：不僅反映左心室負荷受損程度，而且能反映心肌缺血的程度。50心肌損傷檢測項目的選擇與應用心肌損傷標志物的特性選擇心肌損傷標志物的應用選擇51心肌損傷標志物的特性選擇

根據(jù)心肌損傷標志物的特性，分為早期標志物（心肌損傷發(fā)病后6小時內(nèi)）和確定標志物（發(fā)病后6-9