第5講細(xì)胞因子、分化抗原及黏附分子(第6、7章)j

▼1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素(IFN)▼1969年，提出淋巴因子(lymphokine)的概念

▼1974年，定名細(xì)胞因子(cytokine)▼近十余年,細(xì)胞因子發(fā)展迅猛,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)幾十種細(xì)胞因子▼形成專門學(xué)說——細(xì)胞因子學(xué)(cytokinology)▼成立專門學(xué)會(huì)，如國(guó)際細(xì)胞因子學(xué)會(huì)(internationalcytokinesociety)▼創(chuàng)辦專門雜志，如《Cytokine》等▼許多國(guó)家開辦了細(xì)胞因子的研制公司一、細(xì)胞因子(cytokine)第一頁，共二十九頁。(一)概述1、細(xì)胞因子的概念

(cytokine)細(xì)胞因子是由免疫原、絲裂原或其他因子刺激細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，為生物信息分子，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，促進(jìn)造血，以及刺激細(xì)胞活化、增殖和分化等功能。細(xì)胞因子——是由多種細(xì)胞分泌的，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和免疫應(yīng)答、參與免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)功能的高活性小分子蛋白質(zhì)。第二頁，共二十九頁。2、細(xì)胞因子的命名通常根據(jù)來源及生物學(xué)作用命名。單核因子(monokine)淋巴因子(lyphokine)集落刺激因子(colonystimulatingfactor,CSF)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)第三頁，共二十九頁。3、細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)

(2)以自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌形式發(fā)揮作用

①自分泌②旁分泌③內(nèi)分泌內(nèi)分泌endocrine血液循環(huán)遠(yuǎn)距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細(xì)胞自分泌autocrine作用于分泌細(xì)胞自身(1)小分子多肽，低濃度高活性，與細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮作用。第四頁，共二十九頁。多效性：IFN-γ

----MHC分子、激活巨噬細(xì)胞重疊性：IL-6、IL-13----B增殖分化

拮抗性:Th0----------Th1協(xié)同性:IL-3和IL-11----造血干細(xì)胞

IL-4-IFN-γ+(3)其效應(yīng)具有多向性CK在體內(nèi)相互促進(jìn)或抑制，形成十分復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。第五頁，共二十九頁。第六頁，共二十九頁。TH1MjIL-4骨髓基質(zhì)細(xì)胞IL-1IL-6IL-7SCF造血干細(xì)胞IL-1IL-6IL-11TNF-aGM-CSFG-CMFM-CSF單核細(xì)胞TH2B中性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IL-1IL-8TNF-aIL-1TNF-aIL-10IL-4IL-4IL-6IL-10IL-13IL-4TGF-bIL-4IL-5IL-6IL-13IL-10TGF-bIL-4IL-4內(nèi)皮細(xì)胞IL-4TcIL-4IL-2IFN-gIL-10IL-13IL-4NK1+TNK細(xì)胞IFN-gIL-2IL-2IFN-gIL-2IL-2IL-12G-CMFIFN-gGM-CSFIL-12IL-1TNF-aTGF-bPDGFFGFM-CSFGM-CSF內(nèi)皮細(xì)胞纖維母細(xì)胞下丘腦IL-1TNF-aM-CSFGM-CSFIL-1IL-6TNF-aIL-4IL-6IL-4細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第七頁，共二十九頁。(二)細(xì)胞因子的分類1、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）由白細(xì)胞和其他細(xì)胞產(chǎn)生的介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用的細(xì)胞因子。已發(fā)現(xiàn)35種：IL-1~IL-35功能：（1）促進(jìn)細(xì)胞免疫：IL-1、IL-2、IL-12、IL-15（2）促進(jìn)體液免疫：IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13（3）刺激造血：IL-3、IL-7、IL-11（4）參與炎癥反應(yīng)：IL-1、IL-6、IL-8、IL-16

其中IL-1、IL-6、和TNF-稱為內(nèi)源性致熱原。第八頁，共二十九頁。T細(xì)胞生長(zhǎng)因子參與促進(jìn)體液免疫參與促進(jìn)細(xì)胞免疫第九頁，共二十九頁。2、干擾素(interferon，IFN)IFN-：白細(xì)胞(LC/MΦ)IFN-：成纖維細(xì)胞IFN-：活化的TL、NKI型IFNII型IFN免疫干擾素病毒及干擾素誘生劑誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生的具有干擾病毒復(fù)制、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等功能的糖蛋白。分3類主要產(chǎn)生細(xì)胞兩型第十頁，共二十九頁。3、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)TNF-:由活化的單核-巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生TNF-:由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素4、集落刺激因子(colonystimulatingfactor，CSF)如：GM-CSFM-CSFG-CSFEPO1975(Garwell)

,能使腫瘤發(fā)生出血、壞死的細(xì)胞因子

Lymphotoxin,LTSCFTPO概念：指能夠刺激多能造血干細(xì)胞和不同分化階段的造血祖細(xì)胞增值、分化的細(xì)胞因子。第十一頁，共二十九頁。第十二頁，共二十九頁。5、趨化性細(xì)胞因子(chemokine)是一個(gè)有眾多成員的前炎癥性因子家族。主要功能是招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染發(fā)生的部位。

如：MCP-1----單核細(xì)胞趨化蛋白-1IL-8----趨化中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞趨化蛋白–趨化T、NK、DC第十三頁，共二十九頁。趨化作用第十四頁，共二十九頁。6、生長(zhǎng)因子(growthfactor,GF)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-）：

可促進(jìn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化;可抑制多種免疫細(xì)胞的增殖、分化和效應(yīng),對(duì)免疫應(yīng)答有免疫負(fù)調(diào)節(jié)作用（免疫抑制作用）表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）

血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)

一類具有刺激細(xì)胞生長(zhǎng)功能的細(xì)胞因子。例如：神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）第十五頁，共二十九頁。(三)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性1、調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答2、刺激造血如：EPO3、促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞：如：TNF4、促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)

如：EGF第十六頁，共二十九頁。第十七頁，共二十九頁。(四)細(xì)胞因子與臨床1、治療感染性疾病

2、治療腫瘤

3、治療血細(xì)胞減少癥；骨髓移植 細(xì)胞因子也可參與多種疾病的發(fā)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”：指由于機(jī)體感染微生物后引起體液中多種CK（TNF-

、IL-1、IL-6、IL-8等）大量產(chǎn)生的現(xiàn)象，是引起急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭的重要原因。細(xì)胞因子的臨床應(yīng)用：第十八頁，共二十九頁。

基因工程技術(shù)——制備細(xì)胞因子

從工程細(xì)胞如大腸桿菌、酵母菌等產(chǎn)生重組細(xì)胞因子。大腸桿菌細(xì)胞因子的基因大腸桿菌表達(dá)細(xì)胞因子的蛋白純化細(xì)胞因子（產(chǎn)品）第十九頁，共二十九頁。名稱適應(yīng)癥IFNα白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、癌癥、AIDSIFNγ慢性肉芽腫、生殖器疣、過敏性皮炎、感染性疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎G-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的粒細(xì)胞減少癥、AIDS、白血病、再生障礙性貧血GM-CSF自身骨髓移植、化療導(dǎo)致的血細(xì)胞減少癥、AIDS、再生障礙性貧血、Epo慢性腎衰導(dǎo)致的貧血、癌癥或癌癥化療導(dǎo)致的貧血、失血后貧血IL-2癌癥、免疫缺陷、疫苗佐劑IFNβ多發(fā)性硬化癥IL-11放化療所致血小板減少癥干細(xì)胞因子(SCF)與G-CSF聯(lián)合應(yīng)用于外周血干細(xì)胞移植EGF外用藥治療燒傷、潰瘍bFGF外用藥治療燒傷、外周神經(jīng)炎

已批準(zhǔn)上市的細(xì)胞因子基因工程藥物第二十頁，共二十九頁。二、白細(xì)胞分化抗原和黏附分子(P67)免疫細(xì)胞表面功能分子，又稱細(xì)胞表面標(biāo)記包括抗原、受體、黏附分子等

特異性抗原識(shí)別受體(TCR、BCR)；模式識(shí)別受體(pattern-recognitionmolecules)；細(xì)胞因子受體、補(bǔ)體受體、IgGFc受體等。第二十一頁，共二十九頁。（一）白細(xì)胞分化抗原和CD的概念白細(xì)胞分化抗原----指造血干細(xì)胞在分化成熟為不同譜系、分化的不同階段及成熟細(xì)胞活化過程中出現(xiàn)或消失的細(xì)胞表面標(biāo)記分子。CD(clusterofdifferentiation)的概念：應(yīng)用以單克隆抗體鑒定為主的聚類分析法，將不同實(shí)驗(yàn)室的單克隆抗體所識(shí)別的同一分化抗原歸為同一個(gè)分化群。CD分子是位于細(xì)胞膜上一類分化抗原的總稱。有時(shí)直接稱CD分子為白細(xì)胞分化抗原。第二十二頁，共二十九頁。CD的結(jié)構(gòu)、功能與分組

在免疫應(yīng)答過程中，參與抗原的識(shí)別，細(xì)胞間相互作用，細(xì)胞的活化、增殖、分化和效應(yīng)過程等。CD1——CD350(分為14個(gè)組):見附錄IIP256大多是跨膜蛋白或糖蛋白，含膜外區(qū)、跨膜區(qū)、胞漿區(qū)三個(gè)部分

第二十三頁，共二十九頁。(二)黏附分子

1、基本概念細(xì)胞黏附分子(cell-adhesionmolecules,CAM)是介導(dǎo)細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合的分子的統(tǒng)稱。黏附分子以受體-配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，參與細(xì)胞間的識(shí)別、細(xì)胞的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞的增殖與分化，細(xì)胞的伸展與移動(dòng)等多種生物學(xué)效應(yīng)。第二十四頁，共二十九頁。2、黏附分子的分類▽選擇素家族(selectinfamily)▽黏蛋白樣血管地址素▽整合素家族(integrinfamily)▽免疫球蛋白超家族(immunoglogulinsuperfamily,IgSF)

▽鈣黏蛋白家族(cadherin)第二十五頁，共二十九頁。3、黏附分子的常見功能(1)免疫細(xì)胞識(shí)別中的輔助受體和協(xié)同刺激分子

免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)階段----TL活化——輔助受體：CD4-MHCⅡ或CD8-MHCⅠ——協(xié)同刺激分子：CD28-B7(CD80/CD86)活化T細(xì)胞----輔助B細(xì)胞活化