艾滋病致病原理

關(guān)于艾滋病致病原理第1頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV傳播途徑性傳播血液傳播靜脈吸毒母嬰傳播第2頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV的類型HIV-1：1983年鑒定，巴黎，最常見，進(jìn)展快HIV-2：1986年鑒定，西非，進(jìn)展慢第3頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六兩型HIV毒株比較

HIV-1 HIV-2分布 全球性 地區(qū)性傳播模式 相同 相同造成OI 一樣 一樣導(dǎo)致AIDS 一樣 一樣傳染性 +++ +母嬰傳播 +++ +發(fā)展AIDS 短 較長引起臨床癥狀 +++ +感染模式 多 少，與HIV-1同時感染兩者交叉 40-60%HAART 佳 稍差，NNRTI差第4頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV基因型及亞型3種基因型

M(major):9個亞型-ABCDEGHJKO:非洲

N=novel,nonM&nonO重組型（circulatingrecombinantforms,CRF）

eg:CRF01_AECRF06_CPX第5頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六第6頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六第7頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六中國HIV流行史1982年HIV-1B由美國隨第8因子傳入中國1983年HIV-1第一次感染中國公民1983－1985同批第8因子感染4例血友病人1985年發(fā)現(xiàn)第一例美國艾滋病人在北京發(fā)病死亡1986年分離出我國第一株艾滋病毒1989發(fā)現(xiàn)云南、瑞麗大批吸毒者感染了HIV-11994發(fā)現(xiàn)大批賣血者感染了HIV-1B1994年發(fā)現(xiàn)HIV-1B和C亞型混合感染和B/C重組病毒第8頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV在中國的流行趨勢*

高流行地區(qū)中度流行地區(qū)低流行地區(qū)估計HIV感染人數(shù)?官方報告的HIV+病例數(shù)需要ART治療數(shù)??未行ART治療ART治療失敗病毒耐藥病例數(shù)740,000319,877105,00063,00010,0005,000*Datafrom:BeijingHealthInformationwebsite,bytheendof2009?EstimatedbyChinaCDCbasedonSentinelsurveillanceandSpecialsurveyprogramsofWHOandChinaCDC??EstimatedbyChinaCDC(CD4<200cells/mm3)第9頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六發(fā)病機理一、HIV如何侵襲靶細(xì)胞二、HIV對淋巴組織的損傷三、HIV對非淋巴組織的損傷四、人體的免疫反應(yīng)第10頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六一、HIV如何侵襲靶細(xì)胞

第11頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六病毒學(xué)基礎(chǔ)病毒結(jié)構(gòu)圖第12頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV結(jié)構(gòu)第13頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六1吸附2進(jìn)入3轉(zhuǎn)錄4整合5基因表達(dá)6芽生集合7芽生8成熟第14頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIVbindingtoCCR5co-receptorHIV結(jié)合CCR5輔助受體第15頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六CD4bindingtogp120CD4結(jié)合gp120第16頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六Gp41卷曲有利于與膜融合HIVgp41proteinfoldsonitselfbringingHIVmembraneandCD4+Tcellmembranetogether第17頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六Gp41暴露出來Gp41蛋白由HR1與HR2亞基組成第18頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV從CD4細(xì)胞釋放第19頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六病毒復(fù)制

每個細(xì)胞大約感染10000個病毒復(fù)制時間6-20小時反轉(zhuǎn)錄酶無校對功能因此復(fù)制中會出現(xiàn)錯誤（突變）突變導(dǎo)致

免疫逃避

發(fā)病機理發(fā)生變化

形成耐藥第20頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六發(fā)病機理CD4細(xì)胞進(jìn)行性破壞，由此導(dǎo)致免疫缺陷通過以下方式破壞CD4細(xì)胞通過細(xì)胞膜釋放大量的病毒將病毒蛋白暴露于免疫細(xì)胞表面引起細(xì)胞功能失調(diào)第21頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIVHIV感染對免疫系統(tǒng)的影響功能性影響

降低對抗原的應(yīng)答

減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生

T/B細(xì)胞功能異常

吞噬及化學(xué)趨化作用降低臨床表現(xiàn)- CD4/CD8比值倒置- CD4減少- 易于并發(fā)感染和腫瘤第22頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV疾病進(jìn)展差別由以下因素決定：遺傳因素HLA型輔助受體CCR532

基因突變免疫學(xué)因素

CD4下降病毒學(xué)因素病毒表型調(diào)節(jié)基因如nef缺失其他因素年齡 胸腺功能合并感染 生活方式第23頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六LONGTERMNON-PROGRESSION–

長期不進(jìn)展第24頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六二、HIV對淋巴細(xì)胞的損傷1、T細(xì)胞損害

①數(shù)量減少,已如前述②功能損傷干擾T細(xì)胞增殖與分化

TCR-CD3信號傳導(dǎo)受阻影響NK細(xì)胞功能第25頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六

對B細(xì)胞損害

TH量減少→影響B(tài)細(xì)胞功能B細(xì)胞對金葡萄蛋白A的增殖反應(yīng)力下降第26頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六出現(xiàn)自身抗體(由于B細(xì)胞多克隆激活)B細(xì)胞淋巴瘤(由于成熟B細(xì)胞消耗過多,幼稚B細(xì)胞增多，易惡化)第27頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六三、HIV對非淋巴細(xì)胞的損傷巨噬細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞樹突細(xì)胞第28頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六巨噬細(xì)胞由于表面帶CD4分子和CCR5蛋白,易受HIV侵襲

HIV在巨噬細(xì)胞中潛伏第29頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六神經(jīng)細(xì)胞

HIV先侵犯巨噬細(xì)胞→釋放TNF-α,TGF-β,gp120,神經(jīng)毒素等→炎性反應(yīng)AIDS病人腦組織csf中可分離出HIV,(量大于血液),機理不明

第30頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六3.樹突狀細(xì)胞皮膚、黏膜上皮層有一種樹突狀細(xì)胞,稱為朗格漢斯細(xì)胞，該細(xì)胞可作HIV寄存所4.HIV可侵犯精子,但不侵犯卵子第31頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六四、人體的反應(yīng)人體的CTL和抗體具有抗病毒作用靜止?fàn)顟B(tài)（大部分）人類T細(xì)胞活躍狀態(tài)HIV感染的T細(xì)胞，僅一小部分進(jìn)行復(fù)制感染前后期的HIV有不同，差別僅在于2%核苷酸的差異第32頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV感染的分期HIV感染可分為急性HIV感染、無癥狀HIV感染和AIDS三期。其中對感染期的患者統(tǒng)稱為HIV感染者，對AIDS期的患者稱為AIDS病人第33頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV感染的分期急性感染期血清轉(zhuǎn)換60％～90％‘flu’-likeillness（流感樣疾?。o癥狀病毒擴散迅速病毒檢測陰性‘thewindowperiod’（窗口期）癥狀14天內(nèi)消失第34頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV感染的分期無癥狀期數(shù)年，無癥狀HIV抗體陽性病毒學(xué)/免疫學(xué)進(jìn)展第35頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六

HIV感染的分期出現(xiàn)臨床癥狀的慢性期第一期：出現(xiàn)癥狀的HIV感染預(yù)測進(jìn)展到AIDS第二期：AIDSAIDS定義性疾病可以出現(xiàn)疾病進(jìn)展而不伴HIV相關(guān)性癥狀的情況第36頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV感染的分期

Health健康Well健康狀況尚可Minorillnesses輕微病變Majorillnesses明顯疾病期Seroconversion血清轉(zhuǎn)換Acuteprimary急性期Asymptomaticchronic無癥狀期Symptomaticchronic癥狀期第37頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六三、AIDS期

1.流行病學(xué)史同“急性HIV感染”

2.臨床表現(xiàn) （1）原因不明的持續(xù)不規(guī)則低熱>1個月 （2）原因不明的持續(xù)全身淋巴結(jié)腫大>1個月（淋巴結(jié)直徑>1cm)

第38頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六（3）慢性腹瀉>3～5次/日，且3個月內(nèi)體重下降（4）口腔或內(nèi)臟的白念珠菌感染（5）卡氏肺孢子蟲肺炎（6）巨細(xì)胞病毒感染（7）弓形蟲腦病第39頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六

（8）新型隱球菌腦膜炎或隱球菌肺炎 （9）青霉菌感染 （10）敗血癥 （11）反復(fù)發(fā)生的細(xì)菌性肺炎 （12）皮膚粘膜或內(nèi)臟的Kaposi肉瘤 （13）淋巴瘤 （14）活動性結(jié)核病或肺結(jié)核分枝桿菌病 （15）反復(fù)發(fā)作的皰疹病毒感染 （16）中青年患者出現(xiàn)癡呆癥第40頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六3.實驗室檢查 （1）HIV抗體陽性經(jīng)確認(rèn)試驗證實者 （2）病人血漿中HIV-RNA（+） （3）CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)<200個/μl第41頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六第42頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六WHO臨床III期第43頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六WHO臨床Ⅳ期第44頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六WHO臨床Ⅳ期第45頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六自然史接觸HIV期窗口期急性感染期血清轉(zhuǎn)陽期無癥狀感染期無癥狀HIV感染艾滋病前期艾滋病期艾滋病晚期艾滋病期第46頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六月|年抗-HIV抗體血清陽轉(zhuǎn)“HIV發(fā)病期”/AIDS癥狀急性HIV綜合征HIV臨床發(fā)病期/AIDS臨床無癥狀期急性感染綜合征HIV感染10,000,0001,000,000100,00010,0001,00010010病毒血癥(拷貝/

mL)800500200100500CD4計數(shù)(細(xì)胞/

mL)第47頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六艾滋病=可以控制的慢性疾病通過終生服藥可以將病毒持續(xù)控制，維持接近正常的免疫功能通過有效的抗病毒治療，可延長30-40年生命隨著藥物副作用的減小，生活質(zhì)量得到改善體內(nèi)一些病毒存儲庫無法完全被清除第48頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV感染并發(fā)癥免疫缺陷目標(biāo)：CD4細(xì)胞臨床表現(xiàn)：機會性疾病(感染和腫瘤)持續(xù)的免疫激活和炎癥目標(biāo)：各靶器官臨床：過早衰老第49頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六特殊情況HIV抗體初篩陽性，但確診試驗不確定確診試驗：WESTBLOTHIV（+）：gp41+gp120/160

或gp120/160+p24HIV(-):沒有條帶

第50頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六確診試驗indeterminate:

I=infectionofHIV-2N=neoplasmsD=dialysisE=ethnicity-AfricanR=rheumatologicdiseaseM=multiplepregnanciesI=immunizationN=nephroticmassiveproteinuriaE=errorinlabtesting第51頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六特殊情況HIV抗體初篩陽性，但確診試驗不確定根據(jù)臨床癥狀測細(xì)胞免疫病毒載量第52頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六抗病毒治療

第53頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV生活周期步驟1:融合步驟2:轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄步驟3:整合步驟4:剪切步驟5:包裝及出芽HIV第54頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的作用位點EnfuvirtideCCR5抑制劑蛋白酶抑制劑NRTI+NNRTIPA-457整合酶抑制劑第55頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六至2010獲批準(zhǔn)的ART藥物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑整合酶抑制劑進(jìn)入抑制劑NRTINNRTI融合抑制劑輔助受體抑制劑AZT齊多夫定ddI去羥肌苷d4T司他夫定3TC拉米夫定ABC阿巴卡韋TDF替諾福韋FTC恩曲他濱NVP奈韋那平EFV依非韋倫ETV依曲韋林DLV地拉韋啶SQV沙奎那韋IDV茚地那韋fAPV安潑那韋ATV阿扎那韋LPV洛匹那韋TPVDRVNFVRAL拉替那韋T20Maraviroc第56頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六核苷和核苷酸類似物作用機制核苷和核苷酸類似物通過反轉(zhuǎn)錄酶終止病毒DNA的合成。在經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)激酶的磷酸化作用后，這些化合物通過反轉(zhuǎn)錄酶的作用結(jié)合到新合成的病毒DNA上。由于這些藥物缺乏3’端羥基群，其他的核苷與其結(jié)合，因此DNA的合成也就終止了第57頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶RNA-DNA復(fù)合體第58頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六非核苷類似物作用機制對位于反轉(zhuǎn)錄酶催化域附近的疏水口袋有很強的親和力。抑制劑的結(jié)合影響了酶的靈活性，從而抑制其合成DNA的能力第59頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六蛋白酶抑制劑作用機制對HIV蛋白酶活性位點高度的親和力，并高選擇性地抑制酶的催化活性蛋白酶抑制劑被設(shè)計為對蛋白酶有最大的親和力，并能夠比天然底物占領(lǐng)更多的活性位點空間內(nèi)的位置

第60頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六融合抑制劑作用機制通過干擾HIV和細(xì)胞之間的連接或融合阻止HIV進(jìn)入靶細(xì)胞,這種阻斷方式包括兩種:①阻斷HIV與靶細(xì)胞表面的受體連接;②抑制HIV與靶細(xì)胞融合

第61頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六整合酶抑制劑作用機制HIV整合酶是病毒DNA復(fù)制所必需的3個基本酶之一，該類藥物通過抑制整合酶達(dá)到抗病毒效果第62頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六輔助受體抑制劑作用機制通過阻斷HIV病毒進(jìn)入淋巴細(xì)胞的主要通路而起作用

第63頁，共66頁，2022年，5月20日，7點19分，星期六HIV感染中所應(yīng)用的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物藥物作用機制耐藥產(chǎn)生機制核苷類似物Zidovudine，齊多夫定，AZT正常核苷類似物三磷酸根衍生物活性整合到新生的病毒DNA