內科學課件anca相關性血管炎治療進展

ANCA相關小血管炎

治療進展

張浩教授中南大學湘雅三醫(yī)院

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎

治療進展張浩教1ANCA相關小血管炎韋格納肉芽腫病（WG）變應性肉芽腫性血管炎（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎韋格納肉芽腫?。╓G）www.niuwk2ANCA相關小血管炎我國發(fā)病率不清80年代認識不足90年代后期逐年增加認識水平提高方法學的改進湘雅三醫(yī)院

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎我國發(fā)病率不清認識水平提高湘雅三醫(yī)院ww3我國ANCA相關小血管炎的特點疾病構成WG:20.4%MPA:79.1%CSS:0.5%

ANCA的靶抗原84%識別MPO或PR3MPO:PR3=6.7:1XinG,etal.

ClinDiagnLabImmunol.

2004;11(3):559-62WangY,etal.

ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727ShoichiOzaki.AllergologyInternational2007;56:87-96我科：

WG18.5%MPA80.9%CSS0.6%國外：以WG為主，約占80%

牛牛文庫文檔分享我國ANCA相關小血管炎的特點疾病構成XinG,eta4老年人患者的特點99/234（42.3%）為老年人老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4%WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨立危險因素

ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209

我國以抗MPO抗體為主我科：老年人96/163(57.0%)

間質性肺炎123/163(75.5%)

腎功能損害118/163（

72.4%）

牛牛文庫文檔分享老年人患者的特點99/234（42.3%）為老年人Chen5我國ANCA相關小血管炎的特點誤漏診現(xiàn)象嚴重發(fā)病至ANCA檢測的時間均數237.6（3-1460）天中位數60天23.2%為30天內確診11.0%確診需要1年腎、肺最常受累主要原因還是認識不夠：

1.絕大多數基層醫(yī)院沒有獨立的風濕科甚至腎臟科，未開展ANCA的檢測

2.呼吸科、五官科、神經內科、ICU等相關科室醫(yī)生對該類疾病的認識不夠XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExperimentalGerontology

2004;39:1401-1405ChenM,etal.

PostgradMedJ

2005;81:723-727

牛牛文庫文檔分享我國ANCA相關小血管炎的特點誤漏診現(xiàn)象嚴重XinG,e6我國ANCA相關小血管炎誤漏診多，如何解決？提高認識，綜合診斷思維

1.

S—表示皮膚（skin）K—表示腎臟(kidneys)

L—表示肺(lungs)

E—表示眼耳鼻喉(eye,ears,nose,andthroat),

N—表示神經（nerve）如有以上3個系統(tǒng)受累并除外感染及腫瘤應考慮血管炎診斷

2.不明原因的Hb↓、WBC↑、PLT↑、ESR↑和CRP↑規(guī)范化的ANCA檢測聯(lián)合使用IIF法檢測ANCA和ELISA法檢測PR3和MPO抗原，對于ANCA相關小血管炎具有很高的特異性。病理活檢是確診的金指標

牛牛文庫文檔分享我國ANCA相關小血管炎誤漏診多，如何解決？www.niuw7ANCA相關小血管炎的治療策略誘導緩解治療長期保護腎功能減少復發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標預防感染、減少副作用

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎的治療策略誘導緩解治療長期保護腎功能維持8治療誘導緩解治療（初始治療）維持緩解治療復發(fā)治療EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup

牛牛文庫文檔分享治療誘導緩解治療（初始治療）牛牛9經典誘導治療方案：激素和CTX強的松劑量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d維持CTX口服：2-3mg/kg·d靜點：0.5-1.0g/m上述劑量直到病情緩解monthstoonetotwoyears緩解率85~90%，其中75%為完全緩解UpToDate

牛牛文庫文檔分享經典誘導治療方案：激素和CTX強的松UpToDatewww.10靜滴和口服CTX比較兩組病人存活率、緩解率、緩解時間、復發(fā)率、腎臟預后均無顯著性差別（也有研究認為靜滴復發(fā)率高，口服死亡率高）CTX每月靜點組：

WBC減少發(fā)生率低（P<0.01） 嚴重感染發(fā)生率低（P<0.05） 性腺抑制發(fā)生率低（P<0.05） 累積劑量?。?6.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844

牛牛文庫文檔分享靜滴和口服CTX比較兩組病人存活率、緩解率、緩解時間、復發(fā)率11其它方案：激素聯(lián)合MTX可以應用于非致命性的疾病且腎功能正?；蚪咏Ｕ撸⊿cr<177μmol/L）；尤其適合于應用CTX有禁忌者。治療過程中注意補充葉酸。MTX與CTX比：兩者誘導緩解率相當，但MTX復發(fā)率高于CTX，CTX白細胞降低發(fā)生率高，而MTX肝損害發(fā)生率高DeGrootKetal.ArthritisRheum.2005;52:2461-2469.

牛牛文庫文檔分享其它方案：激素聯(lián)合MTX可以應用于非致命性的疾病且腎功能正常12其它方案：激素加MMF適用于難以耐受CTX患者推薦：MMF1g/d加潑尼松1mg/kg/d治療活動性AAV的誘導，完全緩解率78%，部分緩解率19%，無復發(fā)生存率在1年、3年、5年分別為63%、38%、27%

----StassenPMetal.AnnRheumDis.2007,66(6):798-802MMF的有效治療劑量存在個體差異，需要檢測血中MPA的水平給藥

----ChaigneBetal.ClinExpImmunol.2014,176(2):172-9

牛牛文庫文檔分享其它方案：激素加MMF適用于難以耐受CTX患者www.niu13急重癥患者的誘導MP沖擊的適應癥新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血血漿置換的適應癥合并抗GBM抗體彌漫性肺出血ARF依賴透析

牛牛文庫文檔分享急重癥患者的誘導MP沖擊的適應癥血漿置換的適應癥www.ni14MP和PE間的比較在并發(fā)新月體性腎炎的急性腎衰竭患者中，兩者的死亡率相當（MP29%vs.PE21%），但PE脫離透析的比率遠高于MP（54%vs.32%）。

-----ShoichiOzaki.AllergologyInternational2007;56:87-96

對于起病時不依賴透析的病人，兩組無顯著性差異。對于起病時依賴透析的ARF病人，PE組3/4擺脫透析，而MP組僅2/7擺脫透析。

-----Cole.AmJKidDis1992;20:261?269血漿置換有助于ARF患者脫離透析

牛牛文庫文檔分享MP和PE間的比較在并發(fā)新月體性腎炎的急性腎衰竭患者中，兩者15難治性患者的誘導立妥昔單抗：誘導治療的緩解率不亞于CTX，但價格昂貴，目前主要用于難治性或復發(fā)性AAV。

----MurgiaGetal.InflammAllergyDrugTargets.2014;13(4):275-87

----LatimerNRetal.Pharmacoeconomics.2014Jul25.[Epubaheadofprint]抗腫瘤壞死因子：在常規(guī)誘導治療中不推薦，但少數難治性或復發(fā)性AAV中可使用。

----MurgiaGetal.InflammAllergyDrugTargets.2014;13(4):275-87美泊利單抗和奧馬珠單抗：可用于CCS患者

----MurgiaGetal.InflammAllergyDrugTargets.2014;13(4):275-87抗胸腺細胞球蛋白（ATG）：傳統(tǒng)的激素+CTX方案治療無效或復發(fā)的WG病人。

----KI2004，65（April）：1440~1448

牛牛文庫文檔分享難治性患者的誘導立妥昔單抗：誘導治療的緩解率不亞于CTX，但16誘導緩解期的感染問題成為住院期間或前3個月致死的主要原因可有機會性感染，類似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要點老年人：免疫抑制治療不可過于積極檢測T細胞計數，CD4+T細胞計數預防治療？復方新諾明？ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209SuT,etal.JClinRheumatol2009Mar10.Epub

牛牛文庫文檔分享誘導緩解期的感染問題成為住院期間或前3個月致死的主要原因Ch17治療誘導緩解治療（初始治療）維持緩解治療復發(fā)治療EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup

牛牛文庫文檔分享治療誘導緩解治療（初始治療）牛牛18維持緩解治療1GC+CTX2GC+AZA3GC+MTX4GC+LEF5GC+MMF6GC+CsA

牛牛文庫文檔分享維持緩解治療1GC+CTX牛19維持緩解治療總結激素：小劑量或停用除CTX外，證據最為充分的是AZA2年以上禁忌與別嘌呤醇配伍？MMF注意腎功能貧血？交替應用細胞毒藥物？重癥、不能達到完全緩解者

牛牛文庫文檔分享維持緩解治療總結激素：小劑量或停用20EULAR對ANCA相關性血管炎的推薦治療方案分型誘導治療維持治療局部型環(huán)磷酰胺和類固醇激素長療程低劑量激素加硫唑嘌呤或來氟米特、甲氨蝶呤，可合用甲氧芐啶-磺胺甲唑早期輕癥甲氨喋呤或環(huán)磷酰胺和類固醇激素長療程低劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤普通型環(huán)磷酰胺和類固醇激素長療程低劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤或酶酚酸酯重癥型環(huán)磷酰胺和類固醇激素，必要時聯(lián)合血漿置換長療程低劑量激素聯(lián)合硫唑嘌呤或酶酚酸酯難治型脫氧精胍菌素，霉酚酸酯，抗胸腺細胞球蛋白或利妥昔單抗無一致建議EULAR：歐洲抗風濕聯(lián)盟

牛牛文庫文檔分享EULAR對ANCA相關性血管炎的推薦治療方案分型誘導治療21治療誘導緩解治療（初始治療）維持緩解治療復發(fā)治療EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup

牛牛文庫文檔分享治療誘導緩解治療（初始治療）牛牛22復發(fā)的判斷緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？癥狀與首次發(fā)病一致：70%降鈣素原、內毒素、G實驗、TB-SPOT高分辨肺部CTANCA重新陽性或滴度4倍升高ESR和CRP？Chenetal.JRheumatol2008;35:448-450

牛牛文庫文檔分享復發(fā)的判斷緩解期再次出現(xiàn)癥狀，如何與感染鑒別？Chenet23復發(fā)的治療缺乏循證醫(yī)學證據。建議：病情出現(xiàn)小的波動（minorrelapse）時，可適當增加激素和免疫抑制劑的劑量病情出現(xiàn)大的反復（majorrelapse）時，重新開始誘導緩解治療。UpToDate

牛牛文庫文檔分享復發(fā)的治療缺乏循證醫(yī)學證據。建議：UpToDatewww24復發(fā)及頑固病例的治療

1靜脈丙種球蛋白

215-脫氧精胍菌素（15-deoxyspergualin，DSG）

3生物制劑:

（1）RTX

（2）阿侖珠單（3）英夫利昔單抗（4）依那西普（5）阿達木單抗（6）美泊利單抗4.磺胺甲惡唑/甲氧芐啶

牛牛文庫文檔分享復發(fā)及頑固病例的治療1靜脈丙種球蛋白www.niuw25Thankyou!

牛牛文庫文檔分享Thankyou!牛牛文庫文檔26ANCA相關小血管炎

治療進展

張浩教授中南大學湘雅三醫(yī)院

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎

治療進展張浩教27ANCA相關小血管炎韋格納肉芽腫病（WG）變應性肉芽腫性血管炎（CSS）顯微鏡下型多血管炎（MPA）

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎韋格納肉芽腫?。╓G）www.niuwk28ANCA相關小血管炎我國發(fā)病率不清80年代認識不足90年代后期逐年增加認識水平提高方法學的改進湘雅三醫(yī)院

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎我國發(fā)病率不清認識水平提高湘雅三醫(yī)院ww29我國ANCA相關小血管炎的特點疾病構成WG:20.4%MPA:79.1%CSS:0.5%

ANCA的靶抗原84%識別MPO或PR3MPO:PR3=6.7:1XinG,etal.

ClinDiagnLabImmunol.

2004;11(3):559-62WangY,etal.

ExpGerontol2004;39:1401-1405ChenM,etal.PostgradMedJ2005;81:723-727ShoichiOzaki.AllergologyInternational2007;56:87-96我科：

WG18.5%MPA80.9%CSS0.6%國外：以WG為主，約占80%

牛牛文庫文檔分享我國ANCA相關小血管炎的特點疾病構成XinG,eta30老年人患者的特點99/234（42.3%）為老年人老年人vs中青年抗MPO抗體：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4%WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：發(fā)病和繼發(fā)感染年齡和肺部感染是死亡的獨立危險因素

ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209

我國以抗MPO抗體為主我科：老年人96/163(57.0%)

間質性肺炎123/163(75.5%)

腎功能損害118/163（

72.4%）

牛牛文庫文檔分享老年人患者的特點99/234（42.3%）為老年人Chen31我國ANCA相關小血管炎的特點誤漏診現(xiàn)象嚴重發(fā)病至ANCA檢測的時間均數237.6（3-1460）天中位數60天23.2%為30天內確診11.0%確診需要1年腎、肺最常受累主要原因還是認識不夠：

1.絕大多數基層醫(yī)院沒有獨立的風濕科甚至腎臟科，未開展ANCA的檢測

2.呼吸科、五官科、神經內科、ICU等相關科室醫(yī)生對該類疾病的認識不夠XinG,etal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62

WangY,etal.ExperimentalGerontology

2004;39:1401-1405ChenM,etal.

PostgradMedJ

2005;81:723-727

牛牛文庫文檔分享我國ANCA相關小血管炎的特點誤漏診現(xiàn)象嚴重XinG,e32我國ANCA相關小血管炎誤漏診多，如何解決？提高認識，綜合診斷思維

1.

S—表示皮膚（skin）K—表示腎臟(kidneys)

L—表示肺(lungs)

E—表示眼耳鼻喉(eye,ears,nose,andthroat),

N—表示神經（nerve）如有以上3個系統(tǒng)受累并除外感染及腫瘤應考慮血管炎診斷

2.不明原因的Hb↓、WBC↑、PLT↑、ESR↑和CRP↑規(guī)范化的ANCA檢測聯(lián)合使用IIF法檢測ANCA和ELISA法檢測PR3和MPO抗原，對于ANCA相關小血管炎具有很高的特異性。病理活檢是確診的金指標

牛牛文庫文檔分享我國ANCA相關小血管炎誤漏診多，如何解決？www.niuw33ANCA相關小血管炎的治療策略誘導緩解治療長期保護腎功能減少復發(fā)維持緩解治療盡快控制炎癥爭取完全緩解治療目標預防感染、減少副作用

牛牛文庫文檔分享ANCA相關小血管炎的治療策略誘導緩解治療長期保護腎功能維持34治療誘導緩解治療（初始治療）維持緩解治療復發(fā)治療EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup

牛牛文庫文檔分享治療誘導緩解治療（初始治療）牛牛35經典誘導治療方案：激素和CTX強的松劑量：1mg/kg·d，4-6周10-15mg/d維持CTX口服：2-3mg/kg·d靜點：0.5-1.0g/m上述劑量直到病情緩解monthstoonetotwoyears緩解率85~90%，其中75%為完全緩解UpToDate

牛牛文庫文檔分享經典誘導治療方案：激素和CTX強的松UpToDatewww.36靜滴和口服CTX比較兩組病人存活率、緩解率、緩解時間、復發(fā)率、腎臟預后均無顯著性差別（也有研究認為靜滴復發(fā)率高，口服死亡率高）CTX每月靜點組：

WBC減少發(fā)生率低（P<0.01） 嚴重感染發(fā)生率低（P<0.05） 性腺抑制發(fā)生率低（P<0.05） 累積劑量小（16.4±3.7vs38.4±10.4，P<0.05）Arthritis&Rheum1998,41(10):1835-1844

牛牛文庫文檔分享靜滴和口服CTX比較兩組病人存活率、緩解率、緩解時間、復發(fā)率37其它方案：激素聯(lián)合MTX可以應用于非致命性的疾病且腎功能正?；蚪咏Ｕ撸⊿cr<177μmol/L）；尤其適合于應用CTX有禁忌者。治療過程中注意補充葉酸。MTX與CTX比：兩者誘導緩解率相當，但MTX復發(fā)率高于CTX，CTX白細胞降低發(fā)生率高，而MTX肝損害發(fā)生率高DeGrootKetal.ArthritisRheum.2005;52:2461-2469.

牛牛文庫文檔分享其它方案：激素聯(lián)合MTX可以應用于非致命性的疾病且腎功能正常38其它方案：激素加MMF適用于難以耐受CTX患者推薦：MMF1g/d加潑尼松1mg/kg/d治療活動性AAV的誘導，完全緩解率78%，部分緩解率19%，無復發(fā)生存率在1年、3年、5年分別為63%、38%、27%

----StassenPMetal.AnnRheumDis.2007,66(6):798-802MMF的有效治療劑量存在個體差異，需要檢測血中MPA的水平給藥

----ChaigneBetal.ClinExpImmunol.2014,176(2):172-9

牛牛文庫文檔分享其它方案：激素加MMF適用于難以耐受CTX患者www.niu39急重癥患者的誘導MP沖擊的適應癥新月體性腎炎纖維素樣壞死肺出血血漿置換的適應癥合并抗GBM抗體彌漫性肺出血ARF依賴透析

牛牛文庫文檔分享急重癥患者的誘導MP沖擊的適應癥血漿置換的適應癥www.ni40MP和PE間的比較在并發(fā)新月體性腎炎的急性腎衰竭患者中，兩者的死亡率相當（MP29%vs.PE21%），但PE脫離透析的比率遠高于MP（54%vs.32%）。

-----ShoichiOzaki.AllergologyInternational2007;56:87-96

對于起病時不依賴透析的病人，兩組無顯著性差異。對于起病時依賴透析的ARF病人，PE組3/4擺脫透析，而MP組僅2/7擺脫透析。

-----Cole.AmJKidDis1992;20:261?269血漿置換有助于ARF患者脫離透析

牛牛文庫文檔分享MP和PE間的比較在并發(fā)新月體性腎炎的急性腎衰竭患者中，兩者41難治性患者的誘導立妥昔單抗：誘導治療的緩解率不亞于CTX，但價格昂貴，目前主要用于難治性或復發(fā)性AAV。

----MurgiaGetal.InflammAllergyDrugTargets.2014;13(4):275-87

----LatimerNRetal.Pharmacoeconomics.2014Jul25.[Epubaheadofprint]抗腫瘤壞死因子：在常規(guī)誘導治療中不推薦，但少數難治性或復發(fā)性AAV中可使用。

----MurgiaGetal.InflammAllergyDrugTargets.2014;13(4):275-87美泊利單抗和奧馬珠單抗：可用于CCS患者

----MurgiaGetal.InflammAllergyDrugTargets.2014;13(4):275-87抗胸腺細胞球蛋白（ATG）：傳統(tǒng)的激素+CTX方案治療無效或復發(fā)的WG病人。

----KI2004，65（April）：1440~1448

牛牛文庫文檔分享難治性患者的誘導立妥昔單抗：誘導治療的緩解率不亞于CTX，但42誘導緩解期的感染問題成為住院期間或前3個月致死的主要原因可有機會性感染，類似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要點老年人：免疫抑制治療不可過于積極檢測T細胞計數，CD4+T細胞計數預防治療？復方新諾明？ChenM,etal.Medicine2008;87(4):203-209SuT,etal.JClinRheumatol2009Mar10.Epub

牛牛文庫文檔分享誘導緩解期的感染問題成為住院期間或前3個月致死的主要原因Ch43治療誘導緩解治療（初始治療）維持緩解治療復發(fā)治療EUVAS-EuropeanVasculitisStudyGroup

牛牛文庫文檔分享治療誘導緩解治療（初始治療）牛牛44維持緩解治療1GC+CTX2GC+AZA3GC+MTX