藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)知識(shí)和基本概念

關(guān)于藥品不良反應(yīng)基礎(chǔ)知識(shí)和基本概念第1頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六2指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。排除了治療失敗、藥物過(guò)量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯(cuò)的情況藥品不良反應(yīng)

Adverse(Drug)Reaction,ADR第2頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六3藥品不良反應(yīng)

Adverse(Drug)Reaction,ADRAresponsetoadrugwhichisnoxiousandunintended,andwhichoccursatdosesnormallyusedinmanfortheprophylaxis,diagnosis,ortherapyofdisease,orforthemodificationofphysiologicalfunctions.

——WHOTechnicalReportNo.498(1972)第3頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六4副作用(SideEffect)是指藥品按正常用法用量使用時(shí)所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無(wú)關(guān)的作用。Anyunintendedeffectofapharmaceuticalproductoccurringatnormaldosagewhichisrelatedtothepharmacologicalpropertiesofthedrug.第4頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六5非預(yù)期不良反應(yīng)

UnexpectedAdverseReaction不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度與國(guó)內(nèi)藥品說(shuō)明書(shū)或上市文件的內(nèi)容不一致，或不能從藥品特性預(yù)知的不良反應(yīng)。《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》術(shù)語(yǔ)“新的藥品不良反應(yīng)”是指藥品使用說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)。第5頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六6嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)

SeriousAdverseEventorReaction嚴(yán)重不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)(WHO)：

導(dǎo)致死亡；威脅生命；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘；第6頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六7嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)

SeriousAdverseEventorReaction嚴(yán)重不良反應(yīng)指在任何劑量下出現(xiàn)并造成下列后果之一的反應(yīng)（我國(guó)）：導(dǎo)致死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)第7頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六8不良事件/不良經(jīng)歷

AdverseEvent/AdverseExperience,AE不良事件是指藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.第8頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六9ADE概念的實(shí)際意義ADE是使用藥品產(chǎn)生的傷害（藥物導(dǎo)致的和藥物引起的）ADE與用藥的因果關(guān)聯(lián)性常不能馬上確立。對(duì)ADE”可疑即報(bào)”最大限度降低人群用藥風(fēng)險(xiǎn)。ADE包括了偽劣藥、過(guò)量、醫(yī)療差錯(cuò)造成的損害，可揭示不合理用藥及醫(yī)療系統(tǒng)存在的缺陷，是藥物警戒關(guān)注的對(duì)象。第9頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六10藥品不良反應(yīng)的辨析不良事件（AE)藥品不良事件(ADE)藥品不良反應(yīng)（ADR）第10頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六11藥物警戒

(Pharmacovigilance)

藥物警戒指的是有關(guān)藥物不良作用或任何其他藥物相關(guān)問(wèn)題的發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、理解及預(yù)防的科學(xué)與活動(dòng)。Thescienceandactivitiesrelatingtothedetection,assessment,understandingandpreventionofadverseeffectsoranyotherdrug-relatedproblem.第11頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六12藥物警戒

(Pharmacovigilance)1974年，法國(guó)首先創(chuàng)造了“藥物警戒”的概念。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是藥物警戒的主要內(nèi)容，但不僅是傳統(tǒng)的ADR監(jiān)測(cè)，還包括了所有其他提供用藥安全保障的工作。如藥物濫用、超量誤用、偽劣藥品、醫(yī)療差錯(cuò)等。

第12頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六13信號(hào)：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關(guān)聯(lián)性的報(bào)告信息，這種關(guān)聯(lián)性應(yīng)是此前未知的或尚未證實(shí)的。形成假說(shuō)供一步研究，并使ADR得到早期預(yù)警產(chǎn)生信號(hào)是不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的一項(xiàng)基本任務(wù)。《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》中采用的術(shù)語(yǔ)“可疑不良反應(yīng)”是指懷疑而未確定的不良反應(yīng)，與信號(hào)的概念相近。信號(hào)(Signal)第13頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六14卡托普利引起的咳嗽

(WHO-17years)第14頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六15信號(hào)的發(fā)布第15頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六16ADR的種類(lèi)和臨床表現(xiàn)形式副作用(Sideeffect)毒性反應(yīng)(Toxicreaction)后遺效應(yīng)(Aftereffect)首劑效應(yīng)（First-doseresponse）繼發(fā)反應(yīng)(Secondaryreaction)變態(tài)反應(yīng)(Allergicreaction)第16頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六17ADR的種類(lèi)和臨床表現(xiàn)形式特異質(zhì)反應(yīng)(Idiosyncraticreaction)藥物依賴(lài)性（Dependence）撤藥綜合癥（Withdrawalsyndrome）致癌作用(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)致畸作用(Teratogenesis)第17頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六18副作用是指藥品按正常用法用量使用時(shí)所出現(xiàn)的與藥品的藥理學(xué)活性相關(guān)，但與用藥目的無(wú)關(guān)的作用。一般都較輕微，多為一過(guò)性可逆性機(jī)能變化；伴隨治療作用同時(shí)出現(xiàn)；例如：例如阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌，則術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用，而當(dāng)阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)，心悸、口干成為副作用。第18頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六19毒性反應(yīng)由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。一般是藥理作用的增強(qiáng)如氨基糖苷類(lèi)抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性過(guò)度作用(excessiveeffect)：指使用推薦劑量時(shí)出現(xiàn)過(guò)強(qiáng)的藥理作用，在定義上與毒性作用相符。第19頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六20后遺效應(yīng)是指停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。遺留時(shí)間可長(zhǎng)可短、危害輕重不一例如:服用巴比妥類(lèi)催眠藥后次晨的宿醉現(xiàn)象第20頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六21指一些病人在初服某種藥物時(shí)，由于肌體對(duì)藥物作用尚未適應(yīng)而引起不可耐受的強(qiáng)烈反應(yīng)。例如：哌唑嗪等按常規(guī)劑量開(kāi)始治療常可致血壓驟降。首劑效應(yīng)第21頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六22由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱(chēng)治療矛盾。不是藥物本身的效應(yīng)，而是藥物主要作用的間接結(jié)果一般不發(fā)生于首次用藥，初次接觸時(shí)需要誘導(dǎo)期，停止給藥反應(yīng)消失如廣譜抗生素長(zhǎng)期應(yīng)用可改變正常腸道菌群的關(guān)系，使腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致二重感染（superinfection）。

繼發(fā)反應(yīng)第22頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六23變態(tài)反應(yīng)藥物或藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物作為抗原刺激機(jī)體而發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。

第23頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六24變態(tài)反應(yīng)的分型I型：速發(fā)型(immediate,anaphylactic)，(IgE)

例如：青霉素的過(guò)敏性反應(yīng)Ⅱ型：細(xì)胞毒型(cytotoxicantibody)，(IgG,IgM)

例如：甲級(jí)多巴的溶血性貧血Ⅲ型-免疫復(fù)合物型(antigen-antibodycomplex)，(IgG,IgM)

例如：普魯卡因胺引起的狼瘡而Ⅳ型-遲發(fā)型(delayedhypersensitivity)，超敏反應(yīng)(Tcell)

例如：接觸性皮炎第24頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六25特異質(zhì)反應(yīng)因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無(wú)關(guān)大多是由于肌體缺乏某種酶，是藥物在體內(nèi)代謝受阻所致反應(yīng)假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長(zhǎng)了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。

第25頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六26藥物依賴(lài)性藥物依賴(lài)性是反復(fù)地(周期性或連續(xù)性)用藥所引起的人體心理上或生理上或兼有兩者的對(duì)藥物的依賴(lài)狀態(tài)，表現(xiàn)出一種強(qiáng)迫性的要連續(xù)或定期用藥的行為和其它反應(yīng)。精神依賴(lài)性：凡能引起令人愉快意識(shí)狀態(tài)的任何藥物即可引起精神依賴(lài)性，精神依賴(lài)者為得到欣快感而不得不定期或連續(xù)使用某種藥物。身體倚賴(lài)性：用藥者反復(fù)應(yīng)用某種藥物造成一種適應(yīng)狀態(tài)，停藥后產(chǎn)生戒斷癥狀，使人非常痛苦，甚至危及生命。阿片類(lèi)和催眠鎮(zhèn)靜藥在反復(fù)用藥過(guò)程中，先產(chǎn)生精神依賴(lài)性，后產(chǎn)生身體依賴(lài)性

第26頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六27一些藥物在長(zhǎng)期應(yīng)用后，機(jī)體對(duì)這些藥物產(chǎn)生了適應(yīng)性，若突然停藥或減量過(guò)快易使機(jī)體的調(diào)節(jié)機(jī)能失調(diào)而發(fā)生功能紊亂，導(dǎo)致病情或臨床癥狀上的一系列反跳、回升現(xiàn)象和疾病加重等例如：停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀

停藥綜合征第27頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六28致癌作用化學(xué)藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類(lèi)惡性腫瘤80-85%為化學(xué)物質(zhì)所致。第28頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六29致突變指引起遺傳物質(zhì)DNA的損傷性變化。為實(shí)驗(yàn)結(jié)論，可能致畸、致癌作用的原因，只有參考價(jià)值。第29頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六30致畸作用指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用?；ビ幸欢ǖ淖匀话l(fā)生率，因果判斷困難，只能估計(jì)危險(xiǎn)度。第30頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六31

FDA關(guān)于藥物對(duì)胎兒危險(xiǎn)度的分類(lèi)類(lèi)別臨床對(duì)照觀(guān)察動(dòng)物致畸試驗(yàn)舉例A未見(jiàn)胎兒損害未見(jiàn)胎仔損害維生素CB缺乏資料未見(jiàn)胎仔損害青霉素未能證實(shí)胎損對(duì)胎仔有損害磺胺C缺乏資料對(duì)胎仔有損害阿糖腺苷缺乏資料缺乏資料氯喹D有損害報(bào)道——苯妥英鈉X已證實(shí)有胎兒損害——甲氨喋呤第31頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六32ADR分類(lèi)發(fā)生時(shí)間（Onset）程度(Severity)類(lèi)型(Type)

藥理學(xué)，發(fā)生機(jī)制第32頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六33ADR發(fā)生時(shí)間分類(lèi)從最后一次給藥至首次出現(xiàn)ADE的時(shí)間急性：0-60分鐘；占4.3%亞急性：1-24小時(shí)；占86.5%潛伏性:大于2天；占3.5%第33頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六34ADR程度分類(lèi)

輕度(Mild)：輕度不適，不影響正常功能，一般不需特別處理。中度(Moderate)：明顯的不適，影響日?；顒?dòng)，需要減量/撤藥或做特殊處理。重度(Severe)：不能從事日?；顒?dòng)，對(duì)癥治療不緩解，需立即撤藥或做緊急處理。

第34頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六35ADR的藥理學(xué)分型A型(Augmented)：是藥理作用過(guò)強(qiáng)所致；通常是劑量相關(guān)的，并可以預(yù)知；發(fā)生率高，基本上三分之二的ADR是A型包括副作用，毒性反應(yīng)，后遺效應(yīng)，首劑效應(yīng)，繼發(fā)反應(yīng)，停藥綜合征等例如：普萘洛爾和心臟傳導(dǎo)阻滯；抗膽堿能類(lèi)和口干第35頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六36ADR的藥理學(xué)分型B型(Bizarre)：與劑量不相關(guān)，不可預(yù)知；于常規(guī)的藥理作用無(wú)關(guān)包括變態(tài)反應(yīng)，特異質(zhì)反應(yīng)等例如：氯霉素和再生障礙性貧血第36頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六37ADR藥理學(xué)分型C型(Chronic):與長(zhǎng)期用藥相關(guān)涉及劑量蓄積例如：非那西丁和間質(zhì)性腎炎；抗瘧藥和視覺(jué)毒性第37頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六38ADR藥理學(xué)分型D型(delayed):遲發(fā)效應(yīng)（不依賴(lài)于劑量）致癌（免疫抑制劑）致畸性（胎兒的乙內(nèi)酰脲綜合癥）第38頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六39基于機(jī)制的ADR分類(lèi)A類(lèi)(augmented):擴(kuò)大增強(qiáng)反應(yīng)；毒性反應(yīng)B類(lèi)(bugs):促進(jìn)微生物生長(zhǎng)；二重感染C類(lèi)(chemical):化學(xué)刺激反應(yīng)；靜脈炎D類(lèi)(delivery):給藥反應(yīng)；干粉吸入嗆咳E類(lèi)(exit):撒藥反應(yīng)；F類(lèi)(familial):家族性反應(yīng)；特異質(zhì)反應(yīng)G類(lèi)(genetotoxicity):基因毒性反應(yīng)；三致H類(lèi)(hypersensitivity):過(guò)敏反應(yīng)；變態(tài)反應(yīng)U類(lèi)(unclassified):未分類(lèi)反應(yīng)；機(jī)制不明第39頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六40基于機(jī)制的ADR分類(lèi)A類(lèi)(augmented)：即擴(kuò)大的反應(yīng)。是藥物對(duì)人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來(lái)預(yù)知。這些反應(yīng)僅在人體接受該制劑時(shí)發(fā)生，停藥或劑量減少時(shí)則可部分或完全改善。A類(lèi)反應(yīng)是不良反應(yīng)中最常見(jiàn)的類(lèi)型，常由各種藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)因素決定。第40頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六41基于機(jī)制的ADR分類(lèi)B類(lèi)(bugs)：即由促進(jìn)某些微生物生長(zhǎng)引起的不良反應(yīng)。該類(lèi)反應(yīng)在藥理學(xué)上是可預(yù)測(cè)的，但與A類(lèi)反應(yīng)不同，因?yàn)槠渲苯拥暮椭饕乃幚碜饔檬轻槍?duì)微生物體而不是人體。如含糖藥物引起的齲齒，抗生素引起的腸道內(nèi)耐藥菌群的過(guò)度生長(zhǎng)，廣譜抗生素引起的鵝口齒，過(guò)度使用某種可產(chǎn)生耐藥菌的藥物而使之再次使用時(shí)無(wú)效。第41頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六42基于機(jī)制的ADR分類(lèi)C類(lèi)(chemical)：反應(yīng)即化學(xué)的反應(yīng)，與藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)有關(guān)。它們以化學(xué)刺激為基本形式，這就使得在使用某制劑時(shí)，大多數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)相似的反應(yīng)。C類(lèi)反應(yīng)的嚴(yán)重程度主要與起因藥物的濃度有關(guān)，而不是劑量。此類(lèi)典型的不良反應(yīng)包括外滲物反應(yīng)，靜脈炎，藥物或賦形劑刺激而致的注射部位疼痛，酸堿灼燒，接觸性（“刺激物”）皮炎，以及局部刺激引起的胃腸粘膜損傷。第42頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六43基于機(jī)制的ADR分類(lèi)D類(lèi)(delivery)：是給藥反應(yīng)，是因藥物特定的給藥方式而引起的。不依賴(lài)于制劑成份的化學(xué)或藥理性質(zhì)，而是因劑型的物理性質(zhì)和（或）給藥方式而發(fā)生。如果改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。如植入藥物周?chē)难装Y或纖維化，注射液中微粒引起的血栓形成的血管栓塞，片劑停留在咽喉部，用干粉吸入劑后的咳嗽，注射液經(jīng)微生物污染引起的感染。第43頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六44基于機(jī)制的ADR分類(lèi)E類(lèi)(exit)：即撤藥反應(yīng)，是生理依賴(lài)的表現(xiàn)。只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減少后。該藥再次使用時(shí)，可使癥狀得到改善，反應(yīng)的可能性更多與給藥時(shí)程而不是劑量有關(guān)。一定程度上是藥理學(xué)可預(yù)知的。常見(jiàn)的可引起撤藥反應(yīng)的藥物有阿片類(lèi)，苯二氮卓類(lèi)，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥，B-阻滯劑，可樂(lè)定和尼古丁等。第44頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六45基于機(jī)制的ADR分類(lèi)F類(lèi)(familial)：反應(yīng)即家庭性反應(yīng)，某些不良反應(yīng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個(gè)體中。此類(lèi)反應(yīng)不可混淆于人體對(duì)某種藥物代謝能力的正常差異而發(fā)生的反應(yīng)，例如有G6PD缺陷的病人，使用奎寧時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)溶血，而其它個(gè)體即使奎寧用量很大也決不會(huì)發(fā)生。第45頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六46基于機(jī)制的ADR分類(lèi)G類(lèi)(genetotoxcity)：即基因毒性反應(yīng)，許多藥物能引起人類(lèi)的基因損傷。值得注意的是，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些（并非全部）致畸物在胎兒期即使遺傳物質(zhì)受損。第46頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六47基于機(jī)制的ADR分類(lèi)H類(lèi)(hypersensitivity)：即過(guò)敏反應(yīng)類(lèi)別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化。藥理學(xué)上不可預(yù)測(cè)的，也不是劑量相關(guān)的。減少劑量通常不會(huì)改善癥狀，必須停藥。如過(guò)敏反應(yīng)，過(guò)敏性皮疹，光變應(yīng)性，急性血管性水腫，過(guò)敏性膽汁阻塞等。第47頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六48基于機(jī)制的ADR分類(lèi)U類(lèi)(unclassified)：反應(yīng)即未分類(lèi)反應(yīng)，為機(jī)理不明的反應(yīng)如藥源性味覺(jué)障礙，辛伐他汀的肌肉不良反應(yīng)；氣體全麻藥物的惡心嘔吐。第48頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六49以機(jī)制為根據(jù)的不良反應(yīng)分類(lèi)系統(tǒng)，使人們能找到共同的預(yù)防和治療措施。任何分類(lèi)方法的準(zhǔn)確性和實(shí)用性都會(huì)受到對(duì)所涉及的機(jī)制的認(rèn)識(shí)程度的限制。隨著知識(shí)的進(jìn)步，分類(lèi)方法將吸收新的信息，進(jìn)行修正或淘汰。基于機(jī)制的ADR分類(lèi)第49頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六50藥源性疾病藥源性疾?。―rug-induceddisease）是指因藥物不良反應(yīng)致使機(jī)體某（幾）個(gè)器官或局部組織產(chǎn)生功能性或器質(zhì)性損害而出現(xiàn)的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法情況下所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而且包括由于超量、誤服、錯(cuò)用以及不正常使用藥物而引起的疾病。第50頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六51ADR與藥源性疾病的關(guān)系

特性 ADR藥源性疾病反應(yīng)程度 可輕可重均較重持續(xù)時(shí)間可長(zhǎng)可短均較長(zhǎng)發(fā)生條件 正常劑量/用法 正常/超量/誤服/錯(cuò)用第51頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六52ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal第52頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六53定義：是指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。目的:有利于盡早發(fā)現(xiàn)一些不良反應(yīng)；研究藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素；使藥品監(jiān)督管理部門(mén)及時(shí)了解有關(guān)不良反應(yīng)的情況并采取必要的預(yù)防措施，以保障公眾用藥安全。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)第53頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六54ADR監(jiān)測(cè)的必要性新藥臨床試驗(yàn)有局限性：FIVETOO:

設(shè)計(jì)－toosimple

范圍－toonarrow

人數(shù)－toosmall受試者-toomiddle

時(shí)間－tooshort

第54頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六553倍定律(TheRuleofThree)假如某藥物的ADE的發(fā)生率為1/100，則需觀(guān)察300例用藥者才能有95%的把握使該樣本中包括1例發(fā)生ADE的個(gè)體。

IfnoADEsoccurinNpatientstheupperlimitofthe95%confidenceintervalforthefrequencyofeventsisapproximately3/N.1/100----------------3001/1000----------------30001/10000----------------30000第55頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六56ADR監(jiān)測(cè)的必要性大部分藥理作用A型不良反應(yīng),部分B型ADR個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)單純適應(yīng)癥的藥效人群使用人群療效生命質(zhì)量合并癥,并發(fā)癥藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)新適應(yīng)癥新ADR,尤其C型合并用藥長(zhǎng)期使用的效果及ADRWHAT??WHAT??第56頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六57藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)(spontaneousreportingsystem,SRS)處方事件監(jiān)測(cè)(prescription-eventmonitoring,PEM)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)(hospitalintensivemonitoringsystem)藥物流行病學(xué)研究(pharmacoepidemiology)第57頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六58自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)自發(fā)呈報(bào)：是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐中，對(duì)某種藥物所引起的ADR通過(guò)醫(yī)藥學(xué)文獻(xiàn)雜志進(jìn)行報(bào)道，或直接呈報(bào)給藥品監(jiān)管部門(mén)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)等。自發(fā)呈報(bào)是上市后ADR監(jiān)測(cè)的最簡(jiǎn)單、最常用的方式。在A(yíng)DR監(jiān)測(cè)中占有極其重要的位置，在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期，仍將是ADR監(jiān)測(cè)的主要方式。第58頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六59自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn):

監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多，不受時(shí)間、空間的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自發(fā)呈報(bào)可以極早的發(fā)現(xiàn)潛在的ADR信號(hào)。對(duì)于罕見(jiàn)的ADR，自發(fā)呈報(bào)是唯一可行的方式缺點(diǎn):

漏報(bào)以及報(bào)告偏倚。缺少分母，所以無(wú)法計(jì)算發(fā)生率。第59頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六60處方事件監(jiān)測(cè)

(PEM)PEM最初是在反應(yīng)停事件后，由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家DavidFinney于1965年首先提出，強(qiáng)調(diào)對(duì)藥物不良事件(ADE)而非ADR的報(bào)道。操作過(guò)程：選定一種研究藥物后，通過(guò)處方計(jì)價(jià)局識(shí)別出開(kāi)過(guò)此藥的處方，由藥物安全研究小組（DSRU）把這些處方資料貯存起來(lái)，如果在A(yíng)DR報(bào)告方面發(fā)現(xiàn)某種藥物問(wèn)題值得深入調(diào)查時(shí)，就向開(kāi)過(guò)該藥處方的醫(yī)生發(fā)出調(diào)查表（綠卡），詢(xún)問(wèn)暴露于該藥后病人的結(jié)果。第60頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六61處方事件監(jiān)測(cè)優(yōu)點(diǎn)：迅速?gòu)乃虚_(kāi)過(guò)監(jiān)測(cè)藥物的醫(yī)生處獲得報(bào)告；非干預(yù)性，對(duì)醫(yī)生處方習(xí)慣、處方藥物無(wú)任何影響；對(duì)所發(fā)生的ADR高度敏感；基于人群資料，無(wú)外源性選擇偏倚；可探測(cè)潛伏期較長(zhǎng)的ADR；相對(duì)于前瞻性隊(duì)列研究費(fèi)用較少；在一定時(shí)期內(nèi)藥物暴露和ADR發(fā)生數(shù)較為可信。第61頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六62處方事件監(jiān)測(cè)缺點(diǎn)：治療分配無(wú)系統(tǒng)性隨機(jī)，從而隨機(jī)臨床研究中的資料處理的統(tǒng)計(jì)方法不適用；PEM研究的可信性取決于醫(yī)生的綠卡回收率。第62頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六63處方事件監(jiān)測(cè)在英國(guó)，PEM是上市后藥物監(jiān)測(cè)的一重大進(jìn)展，是黃卡系統(tǒng)的有益補(bǔ)充。尤其是在1988年后，通過(guò)一系列改進(jìn)，使新藥首次處方的時(shí)間與收到綠卡的滯后時(shí)間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少。由于在臨床中收集了大量的信息，據(jù)推測(cè)可發(fā)現(xiàn)發(fā)生率為1/1000～1/3000的ADR。在今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，PEM仍是對(duì)新藥最行之有效的監(jiān)測(cè)方法之一。第63頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六64醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)：是指在一定的時(shí)間內(nèi)、一定范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)所發(fā)生的ADR及藥物利用情況進(jìn)行詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律。優(yōu)點(diǎn)：資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠，可計(jì)算出ADR的相對(duì)發(fā)生率;缺點(diǎn)：由于是在一定的時(shí)間、一定的范圍內(nèi)進(jìn)行，故得出的數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性，且費(fèi)用較高。第64頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六65藥物流行病學(xué)研究藥物流行病學(xué)：運(yùn)用流行病學(xué)的知識(shí)、理論和方法研究藥品在人群中的應(yīng)用。在A(yíng)DR監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用：是應(yīng)用流行病學(xué)的原理和方法，對(duì)一些可疑的ADR進(jìn)行深入的調(diào)查研究，明確藥品和ADR之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，計(jì)算出ADR的發(fā)生率。常用方法包括描述性研究、分析性研究和實(shí)驗(yàn)型研究。第65頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六66描述性研究該法屬觀(guān)察性研究之一，它通過(guò)對(duì)疾病和健康狀況在時(shí)間、地點(diǎn)、人群方面的基本分布特征的描述獲得病因假設(shè)，為開(kāi)展分析性研究提供病因線(xiàn)索。主要有三類(lèi)：生態(tài)學(xué)研究（相關(guān)性研究）病例報(bào)告現(xiàn)況調(diào)查（橫斷面調(diào)查）第66頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六67描述性研究生態(tài)學(xué)研究：即以人群組為單位收集和分析資料，從而進(jìn)行暴露與疾病關(guān)系的研究。60年代歐洲流行的“反應(yīng)停事件”，即從海豹肢的發(fā)病與反應(yīng)停的銷(xiāo)售量呈正相關(guān)入手，再進(jìn)行分析病例對(duì)照研究確定病因的。溫州地區(qū)的咪唑類(lèi)藥物致腦炎綜合征第67頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六68描述性研究第68頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六69描述性研究病例報(bào)告：可疑的藥物不良反應(yīng)的自發(fā)報(bào)告不良反應(yīng)自發(fā)報(bào)告具有來(lái)源廣，情況反應(yīng)迅速等優(yōu)點(diǎn)；是最早發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重事件的最有效途徑。但存在漏報(bào)、低報(bào)等弊病，而且一般無(wú)法得出不良反應(yīng)發(fā)生率。第69頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六70描述性研究現(xiàn)況調(diào)查：是在一個(gè)確定的人群中，在某一時(shí)間或短時(shí)期內(nèi)同時(shí)評(píng)價(jià)暴露與疾病狀況，從而提供某病或不良反應(yīng)的發(fā)生頻率和特征的訊息，如發(fā)病率、藥物使用率、死亡率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。上市后藥物監(jiān)測(cè)中處方調(diào)查、某時(shí)段中藥物利用調(diào)查均屬于現(xiàn)狀調(diào)查。第70頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六71分析性研究是一種觀(guān)察性研究主要有兩類(lèi)：隊(duì)列研究病例對(duì)照研究。第71頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六72分析性研究隊(duì)列研究(Cohortstudy)：又稱(chēng)定群研究。是將樣本分為兩個(gè)組，一組為暴露于某一藥物的患者，另一組為不暴露于該藥物的患者進(jìn)行對(duì)比觀(guān)察，驗(yàn)證其結(jié)果的差異，如不良事件的發(fā)生率或療效。隊(duì)列研究可以是前瞻性研究，也可以是回顧性研究。第72頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六73分析性研究前瞻性隊(duì)列研究：是與所研究的不良事件是同步的，即將每個(gè)群組經(jīng)一致化、特征化分類(lèi)，一直追蹤，測(cè)定預(yù)定事件或結(jié)果。優(yōu)點(diǎn)：是病例是經(jīng)選擇的，在了解疾病的結(jié)果或不良事件發(fā)生前其特征已確定（如藥物暴露、依從性等），研究者可以預(yù)先決定收集什么資料，并在各群組間比較反應(yīng)發(fā)生率，并比較群組間的差異，計(jì)算出相對(duì)危險(xiǎn)度（RelativeRisk,RR)第73頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六74分析性研究回顧性隊(duì)列研究：是根據(jù)歷史記錄收集發(fā)病率，如患者骨關(guān)節(jié)炎患者有胃潰瘍或無(wú)胃潰瘍患者對(duì)使用的某一特定的非甾體抗炎藥的對(duì)比。雙向隊(duì)列研究：是根據(jù)暴露人群與非暴露人群分別的歷史記錄收集不良反應(yīng)發(fā)生率，并繼續(xù)隨訪(fǎng)進(jìn)一步追蹤其發(fā)病率。第74頁(yè)，共81頁(yè)，2022年，5月20日，3點(diǎn)56分，星期六75分析性研究病例對(duì)照研究（CasecontrolStudy)：該項(xiàng)研究是對(duì)比有某病的患者與未患此病的對(duì)照組，對(duì)某種藥物的暴露進(jìn)行回顧性研究，找出兩組對(duì)該藥物的差異。它與隊(duì)列研究的差別為：研究對(duì)象的