免疫學(xué)預(yù)防與治療

第一節(jié)免疫預(yù)防概念：免疫學(xué)預(yù)防（immunoprophylaxis)——是通過人工刺激機(jī)體產(chǎn)生或直接輸入免疫活性物質(zhì)，從而特異性地清除致病因子，達(dá)到預(yù)防疾病的目的。免疫學(xué)預(yù)防與防治Edward

JennerLouis

PasteurJenner和Pasteur,著名的免疫學(xué)家，公認(rèn)為免疫接種和主動(dòng)免疫的先驅(qū)。Emial

von

BehringandHidesaburowere

theshow

thatKitasatotoimmunityone

animal

cantransferredelicited

inbetoanother

by

injecting

itwith

serum

from

the.von

BehringPassive

Immunity天花Smallpox脊髓灰質(zhì)炎Polio風(fēng)疹RubellaHepatitis

AHepatitis

B流感Influenza狂犬病Rabies白喉diphtheria輪狀RotaPertussis

百日咳天花SmallpoxThe

mummified

headof Ramses

V(died

1157

BCE) with

rash

that

isprobably

theresult of

smallpoxPAST

SUCCESSESSMALLPOX

(Variola)免疫接種的里程碑tones

in

immunization1700AC*天花接種傳入英國(guó)，后傳入1780AC*Edward

Jenner

發(fā)現(xiàn)天花1885AC*Pasteur

發(fā)現(xiàn)狂犬病減（

rabies

attenuated

vaccine）3000BC*埃及鼻吸粉狀天花痂（sniffing

powdered

small

poxcrust

）2000BC*中國(guó)鼻吸天花痂（

Sniffing

of small

poxcrust

）1500BC*天花接種傳入土耳其Variolation：天花接種或牛痘接種Boy

with

smallpox患天花的小兒（Infant

with

smallpox）1979年WHO宣布在全球范圍內(nèi)消滅了天花。The

last

known

inthe

world

to

have

smallpoxof

any

kind.

Variola

minorin

23-year-old

Ali

MaowMaalin,

Merka,

SomaliaThe

last

case

of

natural

smallpox

in

U.K.

occurred

in

the

1930s;

thelast

in

U.S.A.

was

in

the

1940s.

The

last

natural

case

in

the

world

wasin

Somalia

and

occurred

in

October

1977.Comparison

of um

and

current

morbidityfor

vaccine-preventable

diseases白喉Diphtheria206,9391921499.99麻疹Measles694,13419412,23799.75腮腺炎Mumps152,20919682,57298.31百日咳pertussis265,26919344,08398.46脊髓灰質(zhì)炎Polio

(paralytic)21,2691952499.98風(fēng)疹Rubella57,686196916099.72CRS20,0001964,

651199.95破傷風(fēng)Tetanus1,56019234597.12乙型流感Heamophilusinfluenzae

type

B20,00019841,41292.94乙型肝炎Hepatitis

B26,611198516,12639.40Diseaseum

casesYear1992Percentage

change1952百日咳pertussis1934腮腺炎Mumps1968麻疹Measles1941白喉Diphtheria19210

10

100

1,000

10,000

100,000

1,000000的病例數(shù)Number

of

reported

cases風(fēng)疹Rubella1969脊髓灰質(zhì)炎Polio(paralytic)0

例的幾種病在

年 和1996年 的病例數(shù)相比患脊髓灰質(zhì)炎的兒童（Child

with

polio

sequelae

WHO）WHO

宣稱將在2003年在全球消滅脊髓灰質(zhì)炎500,000890,000270,000210,00022..5million1.4

million12,000How

many

people

are

living

with

HIV

infection

in

various

regions

of

the

world?免疫Immunity天然Innate獲得性Acquired人工Artificial天然Natural

天然Natural（

來

（

自自

隱然性感、染顯

性）人工Passive免抗疫毒球素蛋

白類疫毒苗素IgG，母sIgA親的抗）

體——應(yīng)用微生物 的具有免疫原性的物質(zhì)。包括滅活 （死脊髓灰質(zhì)炎

，）和減毒活 。如

麻疹

，等。類毒素——將細(xì)菌毒素用 減毒后 的具有免疫原性的物質(zhì)。如白喉類毒素，破傷風(fēng)類毒素。（一）人工主動(dòng)免疫——用 、類毒素接種機(jī)體，使之產(chǎn)生特異性的免疫，從而預(yù)防的措施。一、以完整病原體與毒素的。（一）死 （dead

vaccine)：將培養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)微生物經(jīng)殺死滅活后 。具有安全、易保存和 ；免疫效果較差。常用的有：霍亂、傷寒、鉤端螺旋體、百日咳、狂犬病、甲肝及乙腦

。（二）減毒活 （Attenuated

vaccine）：由無毒或弱毒微生物制成。特點(diǎn)是無毒性和致病性，保存其抗原性和體內(nèi)增殖活性。用量小，效果好，偶有回復(fù)突變而致病（三）類毒素（toxoid）：細(xì)菌外毒素加處理后失去毒性保留抗原性的物質(zhì)。注射機(jī)體可產(chǎn)抗毒素，用于防治外毒素引起的疾病。常用的有：破傷風(fēng)和白喉類毒素?！咀⒁狻縼碓从隈R制劑的類毒素對(duì)而言既是抗體，又是抗原，使用中要防止超敏反應(yīng)的發(fā)生。死 ：接種劑量較大、需要復(fù)種、反應(yīng)較重?；?：多為變異株，存在回復(fù)突變，變?yōu)橐吧局辏玖厣?，偶有發(fā)病。對(duì) 的保存時(shí)間與溫度有嚴(yán)格

要求。完整病原體有多種抗原表位，作用復(fù)雜，可能引起超敏反應(yīng)和交叉反應(yīng)。如果交叉反應(yīng)是導(dǎo)致交叉免疫，對(duì)機(jī)體是有利的；但有時(shí)交叉反應(yīng)可導(dǎo)致免疫相關(guān)疾病如 后腦炎等。完整病原體 存在的問題：Comparison

of

attenuated

(live)

and

inactivated

(killed)

vaccines量較小，一般僅需要一次不穩(wěn)定可以回復(fù)為毒株量較大，需要多次接種較穩(wěn)定不回復(fù)為毒株免疫效果恢復(fù)傾向較好，維持3-5年甚至更長(zhǎng)較差，維持半年至一年接種劑量及次數(shù)相對(duì)穩(wěn)定性誘導(dǎo)的免疫類型體液免疫和細(xì)胞免疫體液免疫為主特點(diǎn)

活

死制劑特點(diǎn)

無毒或減毒的活微生物

強(qiáng)毒死微生物1.亞單位（subunit

vaccine)：即除去病原體中與誘導(dǎo)保護(hù)性免疫無關(guān)的組分，提取有效免疫原成分制備的

。常用的有：百日咳桿菌絲狀血凝素的無細(xì)胞百日；用HBV咳

；流感HA和NA

的流感。表面抗原

的2.

多糖交聯(lián)

：細(xì)菌多糖和脂多糖是細(xì)菌的重要致病物質(zhì)，其屬于TI抗原，不能誘導(dǎo)再次應(yīng)答，免疫保護(hù)作用差。將此類多糖和脂多糖與蛋白質(zhì)交聯(lián)，可成為TD抗原，能誘導(dǎo)再次應(yīng)答，明顯增強(qiáng)免疫保護(hù)作用?，F(xiàn)用的有腦膜炎球菌

和

球菌

。二、組分3.

肽 （synthetic

peptide

vaccine)根據(jù)研究提取誘導(dǎo)保護(hù)性免疫應(yīng)答的有效免疫原氨基酸序列，人工多肽，用其免疫機(jī)體誘導(dǎo)有效的特異性免疫應(yīng)答，不良反應(yīng)輕，但免疫原性弱，必須與適當(dāng)載體結(jié)合，才可能誘導(dǎo)有效的體液和細(xì)胞免疫。4. 工程

：對(duì)免疫原分子編碼 進(jìn)行克隆、修飾、改造及表達(dá)，獲得可誘導(dǎo)有效保護(hù)性免疫且不含

性物質(zhì)的免疫原。⑴重組蛋白

（binant

proteinvaccine)：將編碼有效免疫原的進(jìn)行克隆，適當(dāng)?shù)脑嘶蛘婧吮磉_(dá)載體并在宿主菌或真核細(xì)胞中大量表達(dá)。優(yōu)點(diǎn)：安全、不增殖、不含致病因子（如核酸）?，F(xiàn)有的是重組表面抗原。⑵重組減毒活

（binant

attenuatedlive

vaccine)

將編碼免疫原的目的載體

組或去除病原體毒力

，制成減毒活疫苗。將HBV的

痘 載體。DNA

（DNA

vaccine)：又稱為或核酸

。將編碼免疫原的 細(xì)菌表達(dá)質(zhì)粒，直接接種重組質(zhì)粒，后者在體內(nèi)轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞并表達(dá)可誘導(dǎo)免疫保護(hù)應(yīng)答的抗原。即第三代。【優(yōu)點(diǎn)】簡(jiǎn)便、無需體外表達(dá)、純化抗原和應(yīng)用佐劑,可在體內(nèi)持續(xù)表達(dá)，從而可持續(xù)刺激機(jī)體，免疫效果好。試驗(yàn)中的有：瘧疾DNA和HIV

DNA。三、

DNACommon

currently

used

anti-viral

vaccines流行冒Influenza—Inactivated風(fēng)疹Rubella—Attenuated輪狀

Rota

—Attenuated水痘Varicella—Attenuated甲肝Hepatitis

A—InactivatedHepatitis

B—Subunit脊髓灰質(zhì)炎PolioInactivatedAttenuated狂犬病Rabiesattenuatedinactivated我國(guó)目前計(jì)劃免疫程序表出生時(shí)間接種出生后時(shí)間接種1天乙型肝炎6個(gè)月乙型肝炎2—3天卡介苗8個(gè)月麻疹1個(gè)月乙型肝炎1.5—2歲百白破混合制劑2個(gè)月脊髓灰質(zhì)炎三價(jià)混合4歲脊髓灰質(zhì)炎三價(jià)混合3個(gè)月脊髓灰質(zhì)炎三價(jià)混合百白破混合制劑7歲卡介苗、麻疹、精制吸附白喉、破傷風(fēng)二聯(lián)類毒素4個(gè)月脊髓灰質(zhì)炎三價(jià)混合百白破混合制劑12歲卡介苗5個(gè)月百白破混合制劑年

齡疫

苗出生時(shí)卡介苗2

月三價(jià)脊髓灰質(zhì)炎13

月4

月三價(jià)脊髓灰質(zhì)炎三價(jià)脊髓灰質(zhì)炎23，百白破，百白破125

月百白破38

月麻疹1.

5~

2

歲百白破44

歲7

歲12

歲三價(jià)脊髓灰質(zhì)炎4卡介苗，麻疹，白喉破傷風(fēng)二聯(lián)卡介苗（農(nóng)村）我國(guó)推薦的兒童免疫程序接種途徑死用皮下注射;途徑接種;活

可皮內(nèi)注射、皮上劃痕和自然脊髓灰質(zhì)炎

以口服為佳;麻疹、流感、腮腺炎

霧化吸入為好。（二）人工

免疫是給

注射含特異性抗體的免疫

或細(xì)胞因子等制劑，以治療或緊急預(yù)防的措施。如抗毒

免疫球蛋白制劑、細(xì)胞因子制劑、單抗制劑等。免疫缺陷（Deficiency）：e.g.抗體產(chǎn)生易感人群疾病已經(jīng)存在需應(yīng)用

免疫：Disease

AgentBlack

widow

spider

bite蜘蛛咬傷Botulism

波特Diphtheria

白喉Hepatitis

A

and

B甲肝和Measles

麻疹Rabies

狂犬病Snake

bite

蛇咬傷Tetanus

破傷風(fēng)馬抗蛛毒

Horse

antivenin馬抗毒素馬抗毒素horse

antiveninHorse

antivenin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin馬抗蛇毒

Horse

antivenin人免疫球蛋白Pooled

human

immunegamma

globulin

或馬抗毒素Common

agents

used

for

passive

immunization人工自動(dòng)免疫和人工免疫特點(diǎn)項(xiàng)目人工自動(dòng)免疫人工

免疫接種物質(zhì)抗原抗體接種次數(shù)1～3次1次生效時(shí)間2～3周立即維持時(shí)間數(shù)月～數(shù)年2～3周主要用途預(yù)防治療和緊急預(yù)防天然

免疫:母親通過胎盤將IgG、通過初乳將IgA傳給嬰兒。Immunity

is

transferredfrom

mother

to

fetusthrough

placentaltransfer

of

IgG

orcolostral

transfer

ofIgA.預(yù)防接種的異常反應(yīng)應(yīng)用的副作用

（

undesirable

effect

of

Vaccines）引起發(fā)燒，不適，有的可以引起關(guān)節(jié)痛，活關(guān)節(jié)炎（arthritis

，rubella),

（convulsions）,和致死(pertussis),or

神經(jīng)紊亂neurological

disorders

(influenza).對(duì)雞蛋產(chǎn)生過敏反應(yīng)Allergies是接種了在雞蛋里

的病(measles,mumps,

influenza,yellow

fever)的

.Table簡(jiǎn)介了由DTP（

diphtheria-tetanus-polio）免疫后引起的一些副反應(yīng)的發(fā)生率Table.

Approximate

rates

of

adverse

event

occurring

within48

hours

DTP

vaccinationEvent紅redness,腫swelling,

痛painFrequencyLocal1

in

2-3

dosesMild/moderate

systemic熱fever,嗜睡drowsiness,煩躁fretfulness1

in

2-3

dosesvomiting,厭食anorexia1

in

5-15

dosesMore

serious

systemic持續(xù)哭鬧persistent

crying,發(fā)燒fever虛脫collapse,

convulsions急性腦病acute

encephalopathy1

in

100-300

doses1

in

1750

doses1

in

100,000

doses性的神經(jīng)損傷permanent

neurological

deficit1

in

300,000

doses癥免疫缺陷病、正使用免疫抑制劑嚴(yán)重心、肝、腎病等嚴(yán)重甲亢、

等活動(dòng)性結(jié)核、急性傳染病孕婦女性

期第二節(jié)免疫治療免疫治療(immunotherapy)——即利用免疫學(xué)原理，針對(duì)疾病的發(fā)生機(jī)制，人為地調(diào)整機(jī)體的免疫功能，以達(dá)到治療目的所采取的措施。用途或特點(diǎn)名

稱免疫增強(qiáng)療法、腫瘤、免疫缺陷病的治療免疫抑制療法移植排斥、自身免疫病、超敏反應(yīng)病、炎癥治療主動(dòng)免疫治療人為提供具免疫原性的制劑，使機(jī)體主動(dòng)產(chǎn)生特異免疫力免疫治療人為提供現(xiàn)成免疫物質(zhì)，直接發(fā)揮免疫效應(yīng)特異性免疫治療調(diào)整機(jī)體免疫功能，所用制劑的作用具有抗原特異性非特異性免疫治療調(diào)整機(jī)體免疫功能，所用制劑的作用無抗原特異性免疫治療的分類一、特異性免疫治療（一）主動(dòng)免疫治療向體內(nèi)輸入抗原性物質(zhì)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答物質(zhì)，以發(fā)揮免疫效應(yīng)，此為主動(dòng)免疫治療。1.

腫瘤 處理的腫瘤細(xì)胞或抗原肽，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性CTL或細(xì)胞毒抗體，以殺傷腫瘤細(xì)胞。2.

、

；3.

治療自身免疫病的 原理是誘導(dǎo)耐受。如口服Ⅱ型膠原治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。自身菌苗治療過敏性疾病。免疫治療是輸入抗體或激活的淋巴細(xì)胞，以直接清除致病性抗原或殺死抗原特異性靶細(xì)胞。1.輸入抗體抗毒素和抗 抗體中和外毒素和

；抗CD3、CD4、CD25的抗體防治急性移植排斥反應(yīng)；抗CD4的抗體治療自身免疫?。豢笴D20（B）的抗體治療淋巴瘤；抗TNF的抗體 性休克和某些自身免疫病；抗HER-2

（人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2）的抗體治療。（二） 免疫治療2002年已批準(zhǔn)上市的治療性抗體名稱抗體類型治療病種及批準(zhǔn)年生產(chǎn)公司OncoScint

?Murine

Mab(B72.3)(Anti-TAG-72)結(jié)腸癌和

癌1992CYTOGENORTHOCLONEOKT

?3Murine

MAb(Anti--CD3)腎移植1991心臟及肝移植1993Ortho

BiotechReoPro

?AbciximabChimeric

MAbAnti

GP

IIb/IIIareceptor1994溶栓1997CentocorProstaScint?MurineMAb

(Prostatemembrane

specificantigen(PMSA))1996CYTOGENCEA-Scan?technetium-99m-ArcitumomabMurineFab′

fragment(Anti-CEA)結(jié)腸癌1996ImmunomedicsVerluma?T99

nofetumomabmerpentanMurine

MAb(Anti-small-celllung

cancer)小細(xì)胞肺癌顯像1996DuPont

Merck名稱抗體類型治療病種及批準(zhǔn)年生產(chǎn)公司Rituxan

?RitiximabChimericMAb(Anti-CD20)淋巴瘤1997GenentechZenapax

?daclizumabHumanizedIgG1

(Anti-IL-2R)腎移植排斥1997RocheHerceptin

?TrastuzumabHumanizedMAb

(Anti-HER2)1998GenentechRemicadeinfliximabMurine

MAb(Anti-TNFalpha)Crohn’s病1998類風(fēng)濕1999，2001CentocorSimulect

?Murine

MAb(Anti-CD25)腎移植1998NovartisPharmaceutical名稱抗體類型治療病種及批準(zhǔn)年生產(chǎn)公司Synagis

?palivizumabHumanized

IgG1k(Anti-RSV

)CMV1998MedlmmuneThymoglobulin

?thymocyte

globulinrabbit

polyclonalantibody

(Anti-lymphocytes)預(yù)防腎移植排斥1998SangStatMylotargHumanized

Mab(Anti-CD33)急性淋巴細(xì)胞性白血病2000WyethCampath?Humanized

Mab(Anti-CD52)B-CLL慢性淋巴瘤（B細(xì)胞性）2001BerlexLaboratoriesMontvilleZevalinMurine

IgG1

kappa(Radioactiveformulation)淋巴瘤2002IDECPParmaceuticals抗體生產(chǎn)公司適應(yīng)癥批準(zhǔn)日期單抗Xolair,OmalizumabGenentech中度至嚴(yán)重的因敏感引起的哮喘，經(jīng)激素治療無效者2003.6.20LFA-3單抗LFA-3/IgG1Biogen銀屑病、牛皮癬2003.1.30血漿α-1抗胰蛋白酶Antitrypsin,alpha-1AlphaTherapeutic/Baxter遺傳性肺氣腫2003.1.9工程抗體的問題鼠抗體的免疫原性親和力低和特異性差大量問題1：免疫原性HAMA半衰期短:<20h(FcRn)問題1的解決方案人源化抗體（嵌合抗體，改型抗體）人抗體抗體導(dǎo)向藥物治療化療藥物、毒素、同位素等細(xì)胞毒性物質(zhì)對(duì)腫瘤都有很強(qiáng)的作用，但因?yàn)槿狈μ禺愋裕讚p傷正常細(xì)胞，可導(dǎo)致不良反應(yīng)或嚴(yán)重毒副作用。利用高度特異性的單抗作為載體，將細(xì)胞毒性物質(zhì)、同位素、化療藥物、毒素靶向性地?cái)y至腫瘤病灶局部，可以比較特異地腫瘤。1．放射免疫療法（radioimmunotherapy）指將放射性核素與單抗連接，放射性同位素（131I，125I至瘤灶處殺死腫瘤細(xì)胞。111In）被帶抗體導(dǎo)向化學(xué)療法（antibody-guided

chemotherapy）以化療藥物作為單抗的標(biāo)記物進(jìn)行導(dǎo)向治療，常用的有甲氨蝶呤（MTX）、長(zhǎng)春新堿、阿霉素等。免疫毒素療法（immunotoxin

therapy）將毒素作為標(biāo)記物與單抗相連，常用的毒素有兩類，一類是植物毒素，包括蓖麻毒素、相思子毒素、苦瓜毒素等；另一類是細(xì)菌毒素，包括白喉毒素、銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）外毒素等。LAK（lymphokine

activated

killer

cells）細(xì)胞——淋巴因子活化的 細(xì)胞。是將外周培養(yǎng)后誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種新型的巴細(xì)胞在體外經(jīng)過IL-2細(xì)胞，具有更強(qiáng)的殺瘤特性。其 腫瘤細(xì)胞不需抗原致敏且無MHC限制性。主要為NK細(xì)胞TIL(tumorinfiltratinglymphocytes)細(xì)胞——腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞。是從實(shí)體瘤組織中分離得到的，經(jīng)體外IL-2培養(yǎng)后獲得比LAK細(xì)胞更強(qiáng)的

活性。2.輸入激活的淋巴細(xì)胞（一）免疫增強(qiáng)劑化學(xué)制劑：1、左旋咪唑2、西咪替丁2、短

狀桿菌3、微生物提取物微生物制劑：1、卡介苗（BCG）

中藥制劑： 黃芪、人參、枸杞子等免疫因子：1、轉(zhuǎn)移因子2、免疫核糖核酸3、胸腺肽適應(yīng)癥：免疫功能低下的患者（1）免疫缺陷病傳染病副作用：較輕二、非特異性免疫治療(二)免疫抑制劑化學(xué)制劑1、烷化劑：環(huán)磷酰胺2、抗代謝藥：激素：糖皮質(zhì)激素真菌代謝產(chǎn)物1、環(huán)孢素A：對(duì)T，尤其是TH有較好的選擇性抑制作用2、FK-506：其作用強(qiáng)于環(huán)孢素A10-100倍，且與環(huán)孢素A有明顯的協(xié)同作用。中藥及其有效成分雷公藤多甙免疫抑制藥物的適應(yīng)癥和副作用適應(yīng)癥：免疫功能過高引起機(jī)體損害的患者1、抗移植排斥2、超敏反應(yīng)性疾?。杭に?、自身免疫?。杭に亍⒗坠俣噙?、 性炎癥：激素副作用：明顯，主要是骨髓抑制、肝腎毒性等其抑制作用是非特異性的，長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致：繼發(fā)性免疫缺陷

、 嚴(yán)重