真實世界研究從數(shù)據(jù)RWD到證據(jù)RWE交流材料課件

真實世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）

真實世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）1目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展

二、RWS可以解決的問題三、以高質(zhì)量的RWS建立RWE

目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展二、RWS可以解201RWS的內(nèi)涵與法規(guī)

境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過程RWS的內(nèi)涵、類型01RWS的內(nèi)涵與法規(guī)境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過程3發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究安全性研究處方、劑型、工藝、質(zhì)量研發(fā)時長X年2-3年IND提交申請進(jìn)行臨床研究臨床研究（RCT）第一階段：I期第二階段：II期第三階段：III期NDA申請新藥上市新藥監(jiān)測期上市后拓展毒性劑量的確認(rèn)，PK：健康受試者（腫瘤和艾滋用藥除外）有效劑量和療效的確定：患者最佳劑量、有效性和安全性：患者5-10

年賦形劑的選擇新劑型組方及分析方法的確定試驗用藥的試產(chǎn)以大小鼠進(jìn)行研究用來確認(rèn)3-5年失敗失敗放棄化學(xué)結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)分析檢驗方法確認(rèn)穩(wěn)定性試驗－光照、溫度、濕度大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)討論MTD

(

最大耐受劑量

)

和LD50LD50指能引起50%的實驗動物出現(xiàn)死亡的藥物劑量計算治療指數(shù)

(TI

)=LD50/ED50了解大范圍使用時的安全性發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)生殖能力的影響胚胎毒性致畸性圍產(chǎn)期及產(chǎn)后毒性對哺乳的影響急性毒性

?亞急性毒性長期毒性生殖毒性血液學(xué)組織學(xué)病理活檢鏡檢致癌致突變遺傳毒性抗原刺激局部刺激性細(xì)菌試驗體外動物細(xì)胞試驗動物試驗中樞神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)骨骼肌肉系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)血液系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)藥物代謝動力學(xué)研究（PK）藥效動力學(xué)研究（PD）3-5C年HIMA2021會議資料?發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥

發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)4CMC臨床前臨

床法規(guī)要求I

期II

期IV

期生命周期III

期建立對藥物的安全性認(rèn)知尋找有效性證據(jù)與邊界確認(rèn)有效性證據(jù)與邊界建立更廣泛的安全性認(rèn)知拓展產(chǎn)品應(yīng)用范圍許可上市銷售管理

CMC臨床前臨床法規(guī)要求I期II期IV期生命周期II5關(guān)鍵性概念（來源于NMPA指導(dǎo)原則）真實世界研究（RWS）：針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康相關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD）或匯總的衍生數(shù)據(jù)，通過恰當(dāng)和充分的分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品或者治療手段的使用價值以及潛在獲益-

風(fēng)險的臨床證據(jù)（

Realworld

evidence，RWE）。真實世界數(shù)據(jù)（RWD）：

傳統(tǒng)臨床試驗以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵性概念（來源于NMPA指導(dǎo)原則）真實世界研究（RWS）：6不同類型的臨床研究對真實世界的反映Meta分析隨機(jī)對照研究RCT實用性臨床研究PCT前瞻性觀察性研究回顧性觀察性研究法國統(tǒng)計學(xué)家Schwartz

與Lellouch提出臨床試驗應(yīng)分為兩類：RCT為解釋性試驗：在理想條件下、精確定義干預(yù)措施、嚴(yán)格篩選受試者的臨床試驗，用于確證干預(yù)的生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）；實用性臨床試驗（pragmatic

clinicaltrials,

PCTs）：可納入多樣化受試者、多個醫(yī)院、可進(jìn)行多種措施比較、可觀察多結(jié)局，常用于評估干預(yù)措施現(xiàn)

實條件下的效果（effectiveness）。

不同類型的臨床研究對真實世界的反映Meta分析隨機(jī)對照研究R7RC

T

試驗設(shè)計無法解決的問題RWD中看到截然不同的臨床實踐：患者個體、生活方式的差異治療條件的差異醫(yī)療技術(shù)水平的差異經(jīng)濟(jì)條件的差異RWD中看到與RCT不盡相同的信號和結(jié)論RCT證據(jù)級別最高，開展條件非常嚴(yán)苛得出的結(jié)論是藥物生物學(xué)效能（Efficacy）RWS得到的是藥物或者治療的實際效果（Effectiveness）很多時候生物學(xué)效能不能完全體現(xiàn)實際效果RWS是對RCT的補(bǔ)充：如何從生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）反應(yīng)出效果（effectiveness）？如何從內(nèi)部真實性推論出外部真實性？如何從“代表性”人群過渡到廣大患者群體？

RCT試驗設(shè)計無法解決的問題RWD中看到截然不同的臨床實8

9C

RC任何一個數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！

CRA

入組、入組、入組！

陪同檢查，保留每一份單據(jù)；

預(yù)約隨訪；

錄入數(shù)據(jù)，協(xié)助修改錯誤；

研究文件簽字、蓋章；

協(xié)助費(fèi)用報銷；

入組、入組、入組！

受試者權(quán)益保護(hù)；

1

0

0

%

數(shù)據(jù)溯源S

D

V

；時間、數(shù)學(xué)、醫(yī)學(xué)邏輯性、一致性核查；

A

患者

vs

B

患者A

醫(yī)生

vs

B

醫(yī)生A

設(shè)備

vs

B

設(shè)備A

醫(yī)院

vs

B

醫(yī)院A

時間段

vs

B

時間段CRC任何一個數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！CRA入組、10真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展

2016年12月：美國會通過《21st

Century

Cures

Act》，明確FDA可以在合適情況下使用真實世界數(shù)據(jù)（Real

World

Data,

RWD）作為醫(yī)療器械與藥品上市后研究及新適應(yīng)癥開發(fā)的審批證據(jù)。2017年8月：FDA發(fā)布《采用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》。2017年10月：NMPA出臺《關(guān)于深化審評審批制度改革，鼓勵藥品、醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出：為了滿足臨床急需的藥品、醫(yī)療器械使用需求，加快審評審批，允許附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究。此類研究可納入真實世界研究范疇。2018年8月：吳階平醫(yī)學(xué)基金會和中國胸部腫瘤研究協(xié)作組共同發(fā)布《中國真實世界研究指南（2018年版）》。2019年4月，《JAMA

Cardiology》發(fā)表兩篇文章《The

Future

of

Registries

in

the

Era

of

Real-worldEvidenceforMedicalDevices》和《WhatIsNeededNowtoImprovedCardiovascularClinical

Registries

in

the

Future》，提出在心血管領(lǐng)域充分利用患者注冊登記數(shù)據(jù)來改善療法和臨床實踐。真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2016年111真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月：NMPA發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，明確真實世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探索RWE的評價原則，提出參考意見。2020年9月：

NMPA發(fā)布《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》2020年11月：

NMPA發(fā)布《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2020年12月：國家衛(wèi)健委發(fā)布IIT(研究者發(fā)起的臨床研究)管理辦法意見稿2021年4月：NMPA藥品審評中心發(fā)布《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》419Studiesfoundfor:realworld|Startdateonorafter

01/01/2019

真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月1202RWS可以解決的問題FDA基于RWS批準(zhǔn)的案例一個境內(nèi)特殊審批的案例以RWS推動臨床治療方案優(yōu)化

02RWS可以解決的問題13FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例

藥名批準(zhǔn)時間適用范圍RWEIbrance2019.04男性乳腺癌保險數(shù)據(jù)庫，腫瘤數(shù)據(jù)庫，輝瑞數(shù)據(jù)庫Brineura2019.04CLN2,2型晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥單臂試驗，自然歷史對照Avelumab2017.03Metastatic

Merkel

Cell

Carcinoma(默克細(xì)胞癌）單臂多中心試驗，自然歷史對照Vistogard2015.12癌癥化療用藥過量緊急治療兩個單臂試驗合并分析（60+75）自然歷史對照（n=25）Blincynto2014.1費(fèi)城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病2期多中心單臂試驗(n=185)自然歷史對照（n=1139,1990-2014）Vimizin2014遺傳性軟骨不良綜合征RCT(安慰劑對照）+單臂試驗（歷史對照）Refludan2014.11肝素誘導(dǎo)血小板減少癥兩個單臂試驗合并分析（82+116）其他治療歷史對照（n=182）Carbaglu2010.03乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療以及慢性高氨血癥的維持治療單臂試驗，無對照，n=23,

24小時內(nèi)血氨水平開始降低，并在3天內(nèi)降至正常水平。Myozyme2006Pompe

disease(龐培氏病，糖原積累癥2型）單臂試驗（n=18）自然歷史對照（n=61）Lutathera2018GEP-NETs，罕見的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌消化道癌癥RCT(安慰劑對照）+單臂試驗（歷史對照）FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例藥名批準(zhǔn)時間適用范圍RWE14案例一：

R

WD R

WE 經(jīng)驗分享2018年年初完成兒童罕見病，國內(nèi)尚無有效治療藥物EMA/FDA

已批準(zhǔn)治療藥物上市，有境外使用數(shù)據(jù)301醫(yī)院兒科持續(xù)10年跟蹤治療，協(xié)助患者獲得境外藥物給予治療積累>2000名兒童的治療信息我們的策略：

利用已有的患者病歷，進(jìn)行回顧性有效性與安全性分析根據(jù)回顧分析獲得的有效性RWE，向NMPA申請國內(nèi)首仿藥物減免臨床研究，有條件上市設(shè)計上市后單臂研究方案

案例一：RWD RWE 經(jīng)驗分享2018年年初完成15RWD的真實情況單一中心來源時間跨度超過8

年隨訪間隔不一致評價指標(biāo)前后不一缺失、錯誤、自相矛盾結(jié)構(gòu)化、非結(jié)構(gòu)化混雜

RWD的真實情況單一中心來源16對RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清理源數(shù)據(jù)認(rèn)定結(jié)構(gòu)化、一致化缺失、重復(fù)等處理分析數(shù)據(jù)集與編程ITT/FAS/SS查缺補(bǔ)漏雙人計算交叉核對研究設(shè)計回顧性研究目的、數(shù)據(jù)范圍主要評價指標(biāo)

統(tǒng)計分析計劃主要指標(biāo)統(tǒng)計方法模擬TFL統(tǒng)計分析報告標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集表格與圖表統(tǒng)計結(jié)果解讀對RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清17統(tǒng)計分析結(jié)果

統(tǒng)計分析結(jié)果18獲得NMPA審評部門認(rèn)可

獲得NMPA審評部門認(rèn)可19以R

WE

支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究研究終點(diǎn)，中風(fēng)和死亡發(fā)病率5251例經(jīng)頸動脈血管重建術(shù)和6640例經(jīng)股頸動脈支架術(shù)患者進(jìn)行1:1的PS

matching，最終匹配出基線條件類似的患者3286例

vs.3286例，進(jìn)行KM生存分析；研究結(jié)論，行經(jīng)頸動脈血管重建術(shù)患者術(shù)后死亡率和中風(fēng)率相對行經(jīng)股頸動脈支架術(shù)患者顯著降低

以RWE支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究20案例二：細(xì)胞制劑R

WS

的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及完成的細(xì)胞治療研究共計41項41Studiesfoundfor:COVID-19|Recruiting,

CompletedStudies|stemcell|Startdateonorafter

01/01/2019RowStudy

TitleConditionsInterventionsStudy

StartStatus1TreatmentofCOVID-19PatientsUsing

Wharton'sJelly-MesenchymalStem

CellsUseof

StemCellsforCOVID-19

TreatmentBiological:

WJ-MSCsMarch16,

2020Recruiting2ImpactofCOVID-19AfterAutologous

HematopoieticStemCellTransplantationinSwedenCovid19Other:Autologousstemcell

transplantationApril1,

2021Recruiting3MesenchymalStemCellforAcuteRespiratory

DistressSyndromeDuefor

COVID-19Covid

19Biological:InfusionIVofMesenchymalStem

cellsMay1,

2020Recruiting4StudyEvaluatingtheSafetyandEfficacyofAutologousNon-HematopoieticPeripheralBloodStemCellsin

COVID-19CoronavirusDisease2019(COVID-19)Biological:AutologousNon-HematopoieticPeripheralBlood

StemCells

(NHPBSC)Drug:COVID-19standard

careApril4,

2020Completed5SafetyandEfficacyStudyofAllogeneicHuman

DentalPulpMesenchymalStemCellstoTreatSevere

COVID-19PatientsCOVID-19Biological:

allogeneichumandentalpulp

stemcells(BSHBTC&UtoothBTC)Other:

Intravenoussalineinjection

(Placebo)May6,

2020Recruiting..................41APhaseIIStudyinPatientsWithModerateto

SevereARDSDueto

COVID-19Covid19Biological:h

MSCMarch20,

2021Recruiting

案例二：細(xì)胞制劑RWS的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及21干細(xì)胞治療CO

VID

19 重癥患者R

WS

的案例1、印度尼西亞專家團(tuán)隊開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：應(yīng)用靜脈UC-MSCs輔助治療COVID-19危重癥患者，可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)向抗炎狀態(tài)調(diào)節(jié)，提高生存率。2、德國Tubingen大學(xué)醫(yī)院專家團(tuán)隊開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：MSC輸注治療是安全的，并能改善COVID-19急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)重癥患者的肺功能。該方法可改善COVID-19嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征患者的肺功能和整體預(yù)后。3、我們團(tuán)隊參與的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：UC-MSCs治療COVID-19肺損傷患者是一種安全且可能有效的治療方法。需要進(jìn)行3期試驗來評估降低死亡率和預(yù)防長期肺殘疾的效果。

干細(xì)胞治療COVID19 重癥患者RWS的案例1、印22一項前瞻性的RC

T

設(shè)計研究2020-3月初2020-2月 020-3-07確定參加研

1.0版研究方案

第一例受試者究項目 與EC許可 入組2020-3-26研究方案完成第6次修訂2020-4-02最后一名受試者出院D30隨訪2020-4-10

2020-6-10D90隨訪2021-2月初文章發(fā)表項目執(zhí)行時間表2020-3月初工作人員到達(dá)現(xiàn)場2020-3-10遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)上線2020-3-15EDC數(shù)據(jù)庫上線2020-4-02隨訪系統(tǒng)上線2020-6-23數(shù)據(jù)審核與揭盲一項創(chuàng)新治療的RCT研究臨床實踐無法滿足最初的研究設(shè)計PI

需隨時掌控進(jìn)度和風(fēng)險，每天向管理部門匯報負(fù)責(zé)患者管理的醫(yī)生來自五湖四海2021-3-31完成

D360隨訪遠(yuǎn)程監(jiān)查，問題溝通與解決原始數(shù)據(jù)、研究數(shù)據(jù)、外部數(shù)據(jù)、中心化閱片等數(shù)據(jù)管理受試者與隨訪管理統(tǒng)計分析與報告

一項前瞻性的RCT設(shè)計研究2020-3月初2020-2月23前瞻性RC

T 研究方案修改歷史

2020-3-03：2020-3-05：樣本數(shù)由45例擴(kuò)大至60例，

2:1分配主要終點(diǎn)：1）隨機(jī)化入組28天臨床治療指數(shù)（8分等級）的變化比例2）隨機(jī)化入組后至首次臨床治療指數(shù)降低2分的天數(shù)輸注劑量：每次0.5×106/Kg體重，靜脈注射每3天1次，共3次（第0、3、6天）輸注劑量：4×10^7/100ml/袋，補(bǔ)充了隨機(jī)、取藥操作SOP2020-3-15：2020-3-23：2020-6-23：2021-5-20：樣本數(shù)由60例擴(kuò)大至90例，2:1

分配入組：18-70歲擴(kuò)大至18-75歲，

“入組前曾符合新型冠狀病毒肺炎重型診斷標(biāo)準(zhǔn)”主要終點(diǎn)：更改為高分辨CT影像學(xué)改變，AI

+

專家組獨(dú)立工作中心閱片；次要終點(diǎn)：增加住院時間、免疫學(xué)檢查等次要療效評價指標(biāo)；入組標(biāo)準(zhǔn)細(xì)化：曾出現(xiàn)氣促（RR≥30次/分）、靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%、動脈氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg、肺部影像學(xué)顯示24-48小時內(nèi)病灶進(jìn)展>50% 等；次要終點(diǎn)：增加肺功能、體能改善等評價指標(biāo)；增加D180、D270、D360等隨訪；指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)獨(dú)立隨訪持續(xù)、長期隨訪前瞻性RCT 研究方案修改歷史2020-3-03：20224研究執(zhí)行過程的困難

標(biāo)準(zhǔn)治療方案不斷更新；醫(yī)生醫(yī)療任務(wù)重，經(jīng)常輪換，一個患者多人管理；所有紙版文件不得離開污染區(qū)，集中管理、集中銷毀；治療制劑為新鮮制備，提前一天由企業(yè)生產(chǎn)、檢驗、設(shè)盲、放行，由專人乘高鐵從生產(chǎn)地發(fā)往武漢，專車送到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從入組到使用<24

hr；患者管理要求從“應(yīng)收盡收”到“應(yīng)出盡出”；所有患者由社區(qū)負(fù)責(zé)隔離、返診需經(jīng)過社區(qū)網(wǎng)格員、街道、區(qū)政府、市政府、專項工作組逐級審批；患者隨訪檢查不得與其他疾病患者直接接觸；隨訪醫(yī)生不是治療負(fù)責(zé)醫(yī)生；不同醫(yī)院的CT設(shè)備不一樣，報告的結(jié)果格式不相同研究執(zhí)行過程的困難標(biāo)準(zhǔn)治療方案不斷更新；25有別于傳統(tǒng)RC

T

實施方式的工作現(xiàn)場

有別于傳統(tǒng)RCT實施方式的工作現(xiàn)場26解決辦法一：清單式工作微信小程序，每日發(fā)送工作清單，醫(yī)生不熟悉研究方案也不影響產(chǎn)生源數(shù)據(jù)實時數(shù)據(jù)采集、在線監(jiān)查、避免數(shù)據(jù)點(diǎn)遺漏、錯誤積累同步人工錄入與

AI

識別提取CT影像資料集中管理，建立掃描、閱片SOP

解決辦法一：清單式工作微信小程序，每日發(fā)送工作清單，醫(yī)生不27解決辦法二：交互式隨訪與中心閱片管理平臺

解決辦法二：交互式隨訪與中心閱片管理平臺28以可靠的R

WD

支持高水準(zhǔn)的研究成果

以可靠的RWD支持高水準(zhǔn)的研究成果29以可靠的R

WD

支持高水準(zhǔn)的研究成果（首次報告的結(jié)果）

結(jié)果表明，F(xiàn)AS人群中，試驗組和對照組治療后28天實變病變總體積占全肺體積百分比相對變化值均值分別為-47.69±45.21%和-21.83±72.22%，組間比較p=0.043（Wilcoxon秩和檢驗）組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

以可靠的RWD支持高水準(zhǔn)的研究成果（首次報告的結(jié)果）結(jié)30“三結(jié)合”是中藥臨床研究的關(guān)鍵點(diǎn)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)古今文獻(xiàn)歷史數(shù)據(jù)以臨床價值為導(dǎo)向安全性、有效性的臨床方案設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)、循證證據(jù)（人用經(jīng)驗）以RWS為新的研究工具體現(xiàn)中藥特點(diǎn)高質(zhì)量的臨床證據(jù)

“三結(jié)合”是中藥臨床研究的關(guān)鍵點(diǎn)中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)古今文獻(xiàn)歷史3103以高質(zhì)量的R

WS

建立R

WE

高質(zhì)量的RWS的核心要素從RWD到RWE03以高質(zhì)量的RWS建立RWE高質(zhì)量的RWS的核心要32實用性R

WS

的六要素

實用性RWS的六要素33以RWS支持審評、決策的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床案例經(jīng)驗≠真實世界數(shù)據(jù)≠真實世界證據(jù)

以RWS支持審評、決策的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床案例經(jīng)驗34CDE：用于產(chǎn)生RWE的RWD

指導(dǎo)原則（試行）

2021-04只有滿足適用性的RWD經(jīng)恰當(dāng)和充分地分析后才有可能形成RWE

CDE：用于產(chǎn)生RWE的RWD指導(dǎo)原則（試行）202135如何開展一項高質(zhì)量的PC

T

？Step

1Step

2Step

3Step

4需要解決什么樣的臨床問題？治療領(lǐng)域、干預(yù)措施等是否符合現(xiàn)實的臨床實踐？需要提取和整合哪些數(shù)據(jù)？是否具有足夠用于評價的病例數(shù)？是否采用隨機(jī)化方法控制偏倚？非盲對結(jié)局變量可能產(chǎn)生的影響？統(tǒng)計分析方法是什么？收集到的數(shù)據(jù)是否適用于產(chǎn)生真實世界數(shù)據(jù)？不同數(shù)據(jù)庫之間對終點(diǎn)的評價和報告方法是否一致？

如何開展一項高質(zhì)量的PCT？Step1Step2St36FDA對RWD的質(zhì)量要求與建議數(shù)據(jù)來源清晰數(shù)據(jù)采集過程規(guī)范數(shù)據(jù)元素標(biāo)準(zhǔn)、一致符合時間窗數(shù)據(jù)采集、管理系統(tǒng)合規(guī)疑問與核查關(guān)鍵數(shù)據(jù)、關(guān)鍵流程質(zhì)控人員、頻率、要求人員職責(zé)、文件與版本管理

FDA對RWD的質(zhì)量要求與建議數(shù)據(jù)來源清晰37國家衛(wèi)健委對IIT

的管理要求（征求意見稿，

2021

-

12

-

31

）IIT8章、47條

資質(zhì)要求IIT定義：觀察性

&

干預(yù)性組織管理立項管理財務(wù)管理監(jiān)督管理附則專家委員會三級

&

三甲管理體系管理部門倫理委員會財務(wù)制度?？顚Ｓ脵C(jī)構(gòu)立項科學(xué)性審查倫理審查立項審核合作機(jī)構(gòu)研究登記信息公開實施原則暫停、終止、叫停過程監(jiān)管安全性監(jiān)管爭議處理數(shù)據(jù)管理文檔管理信息更新結(jié)項報告實施管理各級衛(wèi)生健康行政部門國家衛(wèi)健委對IIT的管理要求（征求意見稿，2021-382021-7-28

《關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知》目的藥品臨床綜合評價以人民健康為中心，以藥品臨床價值為導(dǎo)向，利用真實世界數(shù)據(jù)和藥品供應(yīng)保障各環(huán)節(jié)信息開展藥品實際應(yīng)用綜合分析，探索建立并逐步完善基于政策協(xié)同、信息共享，滿足多主體參與、多維度分析需求的國家藥品臨床綜合評價機(jī)制，為完善國家藥物政策、保障臨床基本用藥供應(yīng)與合理使用提供循證證據(jù)和專業(yè)性衛(wèi)生技術(shù)評估支撐。

2021-7-28《關(guān)于規(guī)范開展藥品臨床綜合評價工作的通知39RWS：未來之路上市后評價擴(kuò)大適應(yīng)癥擴(kuò)大聯(lián)合用藥治療罕見病、重大疾病的IND患者（慢?。┕芾怼⒓膊≌{(diào)研診療規(guī)范、臨床指南藥品安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新型、適宜性、可及性評價結(jié)構(gòu)

化真 實標(biāo)準(zhǔn)

化可 靠邏輯完整適 用不必一味追求“大”

只要開始，永遠(yuǎn)不晚

RWS：未來之路上市后評價患者（慢病）管理、疾病調(diào)研結(jié)構(gòu)40真實世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）

真實世界研究從數(shù)據(jù)（RWD）到證據(jù)(RWE）41目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展

二、RWS可以解決的問題三、以高質(zhì)量的RWS建立RWE

目錄content一、RWS的內(nèi)涵與法規(guī)發(fā)展二、RWS可以解4201RWS的內(nèi)涵與法規(guī)

境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過程RWS的內(nèi)涵、類型01RWS的內(nèi)涵與法規(guī)境內(nèi)外法規(guī)的發(fā)展過程43發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究安全性研究處方、劑型、工藝、質(zhì)量研發(fā)時長X年2-3年IND提交申請進(jìn)行臨床研究臨床研究（RCT）第一階段：I期第二階段：II期第三階段：III期NDA申請新藥上市新藥監(jiān)測期上市后拓展毒性劑量的確認(rèn)，PK：健康受試者（腫瘤和艾滋用藥除外）有效劑量和療效的確定：患者最佳劑量、有效性和安全性：患者5-10

年賦形劑的選擇新劑型組方及分析方法的確定試驗用藥的試產(chǎn)以大小鼠進(jìn)行研究用來確認(rèn)3-5年失敗失敗放棄化學(xué)結(jié)構(gòu)物理性質(zhì)分析檢驗方法確認(rèn)穩(wěn)定性試驗－光照、溫度、濕度大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)討論MTD

(

最大耐受劑量

)

和LD50LD50指能引起50%的實驗動物出現(xiàn)死亡的藥物劑量計算治療指數(shù)

(TI

)=LD50/ED50了解大范圍使用時的安全性發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)生殖能力的影響胚胎毒性致畸性圍產(chǎn)期及產(chǎn)后毒性對哺乳的影響急性毒性

?亞急性毒性長期毒性生殖毒性血液學(xué)組織學(xué)病理活檢鏡檢致癌致突變遺傳毒性抗原刺激局部刺激性細(xì)菌試驗體外動物細(xì)胞試驗動物試驗中樞神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)骨骼肌肉系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)血液系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)藥物代謝動力學(xué)研究（PK）藥效動力學(xué)研究（PD）3-5C年HIMA2021會議資料?發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥

發(fā)現(xiàn)新的化合物成藥性研究放大生產(chǎn)急性毒性研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)44CMC臨床前臨

床法規(guī)要求I

期II

期IV

期生命周期III

期建立對藥物的安全性認(rèn)知尋找有效性證據(jù)與邊界確認(rèn)有效性證據(jù)與邊界建立更廣泛的安全性認(rèn)知拓展產(chǎn)品應(yīng)用范圍許可上市銷售管理

CMC臨床前臨床法規(guī)要求I期II期IV期生命周期II45關(guān)鍵性概念（來源于NMPA指導(dǎo)原則）真實世界研究（RWS）：針對預(yù)設(shè)的臨床問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康相關(guān)的數(shù)據(jù)（RWD）或匯總的衍生數(shù)據(jù)，通過恰當(dāng)和充分的分析，獲得醫(yī)療產(chǎn)品或者治療手段的使用價值以及潛在獲益-

風(fēng)險的臨床證據(jù)（

Realworld

evidence，RWE）。真實世界數(shù)據(jù)（RWD）：

傳統(tǒng)臨床試驗以外的，從多種來源收集的各種與患者健康狀況和/或常規(guī)診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵性概念（來源于NMPA指導(dǎo)原則）真實世界研究（RWS）：46不同類型的臨床研究對真實世界的反映Meta分析隨機(jī)對照研究RCT實用性臨床研究PCT前瞻性觀察性研究回顧性觀察性研究法國統(tǒng)計學(xué)家Schwartz

與Lellouch提出臨床試驗應(yīng)分為兩類：RCT為解釋性試驗：在理想條件下、精確定義干預(yù)措施、嚴(yán)格篩選受試者的臨床試驗，用于確證干預(yù)的生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）；實用性臨床試驗（pragmatic

clinicaltrials,

PCTs）：可納入多樣化受試者、多個醫(yī)院、可進(jìn)行多種措施比較、可觀察多結(jié)局，常用于評估干預(yù)措施現(xiàn)

實條件下的效果（effectiveness）。

不同類型的臨床研究對真實世界的反映Meta分析隨機(jī)對照研究R47RC

T

試驗設(shè)計無法解決的問題RWD中看到截然不同的臨床實踐：患者個體、生活方式的差異治療條件的差異醫(yī)療技術(shù)水平的差異經(jīng)濟(jì)條件的差異RWD中看到與RCT不盡相同的信號和結(jié)論RCT證據(jù)級別最高，開展條件非常嚴(yán)苛得出的結(jié)論是藥物生物學(xué)效能（Efficacy）RWS得到的是藥物或者治療的實際效果（Effectiveness）很多時候生物學(xué)效能不能完全體現(xiàn)實際效果RWS是對RCT的補(bǔ)充：如何從生物學(xué)效應(yīng)（efficacy）反應(yīng)出效果（effectiveness）？如何從內(nèi)部真實性推論出外部真實性？如何從“代表性”人群過渡到廣大患者群體？

RCT試驗設(shè)計無法解決的問題RWD中看到截然不同的臨床實48

49C

RC任何一個數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！

CRA

入組、入組、入組！

陪同檢查，保留每一份單據(jù)；

預(yù)約隨訪；

錄入數(shù)據(jù)，協(xié)助修改錯誤；

研究文件簽字、蓋章；

協(xié)助費(fèi)用報銷；

入組、入組、入組！

受試者權(quán)益保護(hù)；

1

0

0

%

數(shù)據(jù)溯源S

D

V

；時間、數(shù)學(xué)、醫(yī)學(xué)邏輯性、一致性核查；

A

患者

vs

B

患者A

醫(yī)生

vs

B

醫(yī)生A

設(shè)備

vs

B

設(shè)備A

醫(yī)院

vs

B

醫(yī)院A

時間段

vs

B

時間段CRC任何一個數(shù)據(jù)，沒有記錄，就沒有發(fā)生！CRA入組、50真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展

2016年12月：美國會通過《21st

Century

Cures

Act》，明確FDA可以在合適情況下使用真實世界數(shù)據(jù)（Real

World

Data,

RWD）作為醫(yī)療器械與藥品上市后研究及新適應(yīng)癥開發(fā)的審批證據(jù)。2017年8月：FDA發(fā)布《采用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的法規(guī)決策》。2017年10月：NMPA出臺《關(guān)于深化審評審批制度改革，鼓勵藥品、醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，提出：為了滿足臨床急需的藥品、醫(yī)療器械使用需求，加快審評審批，允許附帶條件批準(zhǔn)上市，上市后按要求開展補(bǔ)充研究。此類研究可納入真實世界研究范疇。2018年8月：吳階平醫(yī)學(xué)基金會和中國胸部腫瘤研究協(xié)作組共同發(fā)布《中國真實世界研究指南（2018年版）》。2019年4月，《JAMA

Cardiology》發(fā)表兩篇文章《The

Future

of

Registries

in

the

Era

of

Real-worldEvidenceforMedicalDevices》和《WhatIsNeededNowtoImprovedCardiovascularClinical

Registries

in

the

Future》，提出在心血管領(lǐng)域充分利用患者注冊登記數(shù)據(jù)來改善療法和臨床實踐。真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2016年151真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月：NMPA發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》，明確真實世界證據(jù)在藥物監(jiān)管決策中的地位和適用范圍，探索RWE的評價原則，提出參考意見。2020年9月：

NMPA發(fā)布《真實世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評的指導(dǎo)原則（試行）》2020年11月：

NMPA發(fā)布《真實世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》2020年12月：國家衛(wèi)健委發(fā)布IIT(研究者發(fā)起的臨床研究)管理辦法意見稿2021年4月：NMPA藥品審評中心發(fā)布《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》419Studiesfoundfor:realworld|Startdateonorafter

01/01/2019

真實世界研究：境內(nèi)外法規(guī)與指導(dǎo)原則的建立與發(fā)展2020年1月5202RWS可以解決的問題FDA基于RWS批準(zhǔn)的案例一個境內(nèi)特殊審批的案例以RWS推動臨床治療方案優(yōu)化

02RWS可以解決的問題53FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例

藥名批準(zhǔn)時間適用范圍RWEIbrance2019.04男性乳腺癌保險數(shù)據(jù)庫，腫瘤數(shù)據(jù)庫，輝瑞數(shù)據(jù)庫Brineura2019.04CLN2,2型晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥單臂試驗，自然歷史對照Avelumab2017.03Metastatic

Merkel

Cell

Carcinoma(默克細(xì)胞癌）單臂多中心試驗，自然歷史對照Vistogard2015.12癌癥化療用藥過量緊急治療兩個單臂試驗合并分析（60+75）自然歷史對照（n=25）Blincynto2014.1費(fèi)城染色體陰性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病2期多中心單臂試驗(n=185)自然歷史對照（n=1139,1990-2014）Vimizin2014遺傳性軟骨不良綜合征RCT(安慰劑對照）+單臂試驗（歷史對照）Refludan2014.11肝素誘導(dǎo)血小板減少癥兩個單臂試驗合并分析（82+116）其他治療歷史對照（n=182）Carbaglu2010.03乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血癥的輔助治療以及慢性高氨血癥的維持治療單臂試驗，無對照，n=23,

24小時內(nèi)血氨水平開始降低，并在3天內(nèi)降至正常水平。Myozyme2006Pompe

disease(龐培氏病，糖原積累癥2型）單臂試驗（n=18）自然歷史對照（n=61）Lutathera2018GEP-NETs，罕見的中腸神經(jīng)內(nèi)分泌消化道癌癥RCT(安慰劑對照）+單臂試驗（歷史對照）FDA基于RWE的審批、監(jiān)管案例藥名批準(zhǔn)時間適用范圍RWE54案例一：

R

WD R

WE 經(jīng)驗分享2018年年初完成兒童罕見病，國內(nèi)尚無有效治療藥物EMA/FDA

已批準(zhǔn)治療藥物上市，有境外使用數(shù)據(jù)301醫(yī)院兒科持續(xù)10年跟蹤治療，協(xié)助患者獲得境外藥物給予治療積累>2000名兒童的治療信息我們的策略：

利用已有的患者病歷，進(jìn)行回顧性有效性與安全性分析根據(jù)回顧分析獲得的有效性RWE，向NMPA申請國內(nèi)首仿藥物減免臨床研究，有條件上市設(shè)計上市后單臂研究方案

案例一：RWD RWE 經(jīng)驗分享2018年年初完成55RWD的真實情況單一中心來源時間跨度超過8

年隨訪間隔不一致評價指標(biāo)前后不一缺失、錯誤、自相矛盾結(jié)構(gòu)化、非結(jié)構(gòu)化混雜

RWD的真實情況單一中心來源56對RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清理源數(shù)據(jù)認(rèn)定結(jié)構(gòu)化、一致化缺失、重復(fù)等處理分析數(shù)據(jù)集與編程ITT/FAS/SS查缺補(bǔ)漏雙人計算交叉核對研究設(shè)計回顧性研究目的、數(shù)據(jù)范圍主要評價指標(biāo)

統(tǒng)計分析計劃主要指標(biāo)統(tǒng)計方法模擬TFL統(tǒng)計分析報告標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集表格與圖表統(tǒng)計結(jié)果解讀對RWD的清理策略：圍繞目標(biāo)，明確規(guī)則，逐層遞進(jìn)數(shù)據(jù)采集與清57統(tǒng)計分析結(jié)果

統(tǒng)計分析結(jié)果58獲得NMPA審評部門認(rèn)可

獲得NMPA審評部門認(rèn)可59以R

WE

支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究研究終點(diǎn)，中風(fēng)和死亡發(fā)病率5251例經(jīng)頸動脈血管重建術(shù)和6640例經(jīng)股頸動脈支架術(shù)患者進(jìn)行1:1的PS

matching，最終匹配出基線條件類似的患者3286例

vs.3286例，進(jìn)行KM生存分析；研究結(jié)論，行經(jīng)頸動脈血管重建術(shù)患者術(shù)后死亡率和中風(fēng)率相對行經(jīng)股頸動脈支架術(shù)患者顯著降低

以RWE支持、優(yōu)化臨床治療方案多中心，雙臂，回顧性研究60案例二：細(xì)胞制劑R

WS

的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及完成的細(xì)胞治療研究共計41項41Studiesfoundfor:COVID-19|Recruiting,

CompletedStudies|stemcell|Startdateonorafter

01/01/2019RowStudy

TitleConditionsInterventionsStudy

StartStatus1TreatmentofCOVID-19PatientsUsing

Wharton'sJelly-MesenchymalStem

CellsUseof

StemCellsforCOVID-19

TreatmentBiological:

WJ-MSCsMarch16,

2020Recruiting2ImpactofCOVID-19AfterAutologous

HematopoieticStemCellTransplantationinSwedenCovid19Other:Autologousstemcell

transplantationApril1,

2021Recruiting3MesenchymalStemCellforAcuteRespiratory

DistressSyndromeDuefor

COVID-19Covid

19Biological:InfusionIVofMesenchymalStem

cellsMay1,

2020Recruiting4StudyEvaluatingtheSafetyandEfficacyofAutologousNon-HematopoieticPeripheralBloodStemCellsin

COVID-19CoronavirusDisease2019(COVID-19)Biological:AutologousNon-HematopoieticPeripheralBlood

StemCells

(NHPBSC)Drug:COVID-19standard

careApril4,

2020Completed5SafetyandEfficacyStudyofAllogeneicHuman

DentalPulpMesenchymalStemCellstoTreatSevere

COVID-19PatientsCOVID-19Biological:

allogeneichumandentalpulp

stemcells(BSHBTC&UtoothBTC)Other:

Intravenoussalineinjection

(Placebo)May6,

2020Recruiting..................41APhaseIIStudyinPatientsWithModerateto

SevereARDSDueto

COVID-19Covid19Biological:h

MSCMarch20,

2021Recruiting

案例二：細(xì)胞制劑RWS的研究新冠肺炎疫情期間，正在開展及61干細(xì)胞治療CO

VID

19 重癥患者R

WS

的案例1、印度尼西亞專家團(tuán)隊開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：應(yīng)用靜脈UC-MSCs輔助治療COVID-19危重癥患者，可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)向抗炎狀態(tài)調(diào)節(jié)，提高生存率。2、德國Tubingen大學(xué)醫(yī)院專家團(tuán)隊開展的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：MSC輸注治療是安全的，并能改善COVID-19急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)重癥患者的肺功能。該方法可改善COVID-19嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征患者的肺功能和整體預(yù)后。3、我們團(tuán)隊參與的MSC治療新冠肺炎結(jié)果表明：UC-MSCs治療COVID-19肺損傷患者是一種安全且可能有效的治療方法。需要進(jìn)行3期試驗來評估降低死亡率和預(yù)防長期肺殘疾的效果。

干細(xì)胞治療COVID19 重癥患者RWS的案例1、印62一項前瞻性的RC

T

設(shè)計研究2020-3月初2020-2月 020-3-07確定參加研

1.0版研究方案

第一例受試者究項目 與EC許可 入組2020-3-26研究方案完成第6次修訂2020-4-02最后一名受試者出院D30隨訪2020-4-10

2020-6-10D90隨訪2021-2月初文章發(fā)表項目執(zhí)行時間表2020-3月初工作人員到達(dá)現(xiàn)場2020-3-10遠(yuǎn)程監(jiān)查系統(tǒng)上線2020-3-15EDC數(shù)據(jù)庫上線2020-4-02隨訪系統(tǒng)上線2020-6-23數(shù)據(jù)審核與揭盲一項創(chuàng)新治療的RCT研究臨床實踐無法滿足最初的研究設(shè)計PI

需隨時掌控進(jìn)度和風(fēng)險，每天向管理部門匯報負(fù)責(zé)患者管理的醫(yī)生來自五湖四海2021-3-31完成

D360隨訪遠(yuǎn)程監(jiān)查，問題溝通與解決原始數(shù)據(jù)、研究數(shù)據(jù)、外部數(shù)據(jù)、中心化閱片等數(shù)據(jù)管理受試者與隨訪管理統(tǒng)計分析與報告

一項前瞻性的RCT設(shè)計研究2020-3月初2020-2月63前瞻性RC

T 研究方案修改歷史

2020-3-03：2020-3-05：樣本數(shù)由45例擴(kuò)大至60例，

2:1分配主要終點(diǎn)：1）隨機(jī)化入組28天臨床治療指數(shù)（8分等級）的變化比例2）隨機(jī)化入組后至首次臨床治療指數(shù)降低2分的天數(shù)輸注劑量：每次0.5×106/Kg體重，靜脈注射每3天1次，共3次（第0、3、6天）輸注劑量：4×10^7/100ml/袋，補(bǔ)充了隨機(jī)、取藥操作SOP2020-3-15：2020-3-23：2020-6-23：2021-5-20：樣本數(shù)由60例擴(kuò)大至90例，2:1

分配入組：18-70歲擴(kuò)大至18-75歲，

“入組前曾符合新型冠狀病毒肺炎重型診斷標(biāo)準(zhǔn)”主要終點(diǎn)：更改為高分辨CT影像學(xué)改變，AI

+

專家組獨(dú)立工作中心閱片；次要終點(diǎn)：增加住院時間、免疫學(xué)檢查等次要療效評價指標(biāo)；入組標(biāo)準(zhǔn)細(xì)化：曾出現(xiàn)氣促（RR≥30次/分）、靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%、動脈氧分壓（PaO2）/吸氧濃度（FiO2）≤300mmHg、肺部影像學(xué)顯示24-48小時內(nèi)病灶進(jìn)展>50% 等；次要終點(diǎn)：增加肺功能、體能改善等評價指標(biāo)；增加D180、D270、D360等隨訪；指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)獨(dú)立隨訪持續(xù)、長期隨訪前瞻性RCT 研究方案修改歷史2020-3-03：20264研究執(zhí)行過程的困難

標(biāo)準(zhǔn)治療方案不斷更新；醫(yī)生醫(yī)療任務(wù)重，經(jīng)常輪換，一個患者多人管理；所有紙版文件不得離開污染區(qū)，集中管理、集中銷毀；治療制劑為新鮮制備，提前一天由企業(yè)生產(chǎn)、檢驗、設(shè)盲、放行，由專人乘高鐵從生產(chǎn)地發(fā)往武漢，專車送到醫(yī)療機(jī)構(gòu)，從入組到使用<24

hr；患者管理要求從“應(yīng)收盡收”到“應(yīng)出盡出”；所有患者由社區(qū)負(fù)責(zé)隔離、返診需經(jīng)過社區(qū)網(wǎng)格員、街道、區(qū)政府、市政府、專項工作組逐級審批；患者隨訪檢查不得與其他疾病患者直接接觸；隨訪醫(yī)生不是治療負(fù)責(zé)醫(yī)生；不同醫(yī)院的CT設(shè)備不一樣，報告的結(jié)果格式不相