藥物化學-第十二章-心血管藥物-強心藥課件

第七章

心血管藥物

Cardiovasculardrugs第七章

心血管藥物Cardiovasculard1藥物化學-第十二章-心血管藥物-強心藥課件2大循環(huán)小循環(huán)富氧區(qū)乏氧區(qū)大循環(huán)小循環(huán)富氧區(qū)乏氧區(qū)3抗高脂蛋白血癥藥藥物作用特點強心藥抗心絞痛藥抗心率失常藥抗血栓藥抗高血壓藥心血管藥物抗高脂蛋白血癥藥藥物強心藥抗心絞痛藥抗心率失常藥抗血栓藥抗高4強心藥Cardiotonicagents

（正性肌力藥Inotropicagents）強心藥Cardiotonicagents

（5慢性心功能不全,也稱為充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)是一種多原因多表現(xiàn)的“超負荷心肌病”。通常充血性心力衰竭時心肌收縮性減弱，心率加快，前后負荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭是原有心臟病發(fā)展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能滿足機體代謝需要而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的全身病理狀態(tài)，是一常見而嚴重的綜合征。慢性心功能不全,也稱為充血性心力衰竭6發(fā)病機理心肌收縮力減弱：常見于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心臟負荷增加：前負荷增加：即心臟收縮前所承受的負荷增加，當超過一定限度時心肌收縮力下降以至心排血量降低。常見于輸液速度過快、房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病，及二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全等。后負荷增加：即心臟收縮排血時所承受的負荷增加。肺動脈瓣狹窄、肺動脈高壓等加重右心室后負荷；高血壓、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄加重左室后負荷。左室舒張期順應性減退：即左室舒張充盈時的擴張能力減退。見于嚴重冠心病、高血壓和肥厚型心肌病患者。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。發(fā)病機理7誘發(fā)因素

誘發(fā)因素很多，主要包括過度勞累、情緒激動或鈉鹽攝入過多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多見；嚴重的心律失常；貧血和出血；大量或快速輸液；電解質(zhì)平衡失調(diào)；有些藥物可影響心臟功能誘發(fā)心衰竭，如保泰松、β受體阻滯劑、雙異丙吡胺等。誘發(fā)因素8治療CHF的藥物正性肌力藥物強心苷類受體激動藥磷酸二酯酶抑制劑鈣敏化劑利尿藥擴血管藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑硝基擴血管藥

P-339治療CHF的藥物P-3399I.強心苷類(cardiacglycosides)作用機理構(gòu)效關(guān)系代表藥物結(jié)構(gòu)特征I.強心苷類(cardiacglycosides)作用10正性肌力藥—強心苷類苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖組成的。常用含有強心苷的植物有洋地黃、康毗毒毛旋花、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花以及萬年青等。強心苷有一級、二級之分。植物中原有的為一級心苷，如毛花苷丙（又稱西地蘭）；提取過程中經(jīng)水解而得到的是二級心苷，如地高辛、洋地黃毒苷、鈴蘭毒苷等。

正性肌力藥—強心苷類苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖11結(jié)構(gòu)特征由糖苷基與配糖基兩部分組成配糖基（強心苷的基本結(jié)構(gòu)）P-400結(jié)構(gòu)特征由糖苷基與配糖基兩部分組成P-40012常見糖苷基P-401常見糖苷基P-40113臨床常用強心苷類P-401臨床常用強心苷類P-40114構(gòu)效關(guān)系糖苷基①C3位多以-1,4-糖苷鍵與配糖基連接②糖基本身并無活性，失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活P-402構(gòu)效關(guān)系糖苷基P-40215配糖基①甾核立體構(gòu)象：順－反－順②17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)變?yōu)?7位，則活性降低雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失；,不飽和氰基取代，保留活性P-402配糖基P-40216羥基取代

通常3位有OH，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構(gòu)型則失活14-OH非必需，只要該位置保持sp3雜化及CD環(huán)順式稠合就能保持活性；若脫水成雙鍵（△8,14or△14,15）則失活。P-402羥基取代P-40217角甲基通常10，13有兩個甲基，稱19-CH3和18-CH319-CH3氧化為19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化為19-COOH，則活性大大降低19-CH3脫除，活性大大降低P-402角甲基P-40218引入雙鍵△5,6和△16,17保留作用△8,9喪失強心作用P-402引入雙鍵P-40219作用機理心肌屬橫紋肌，含有由粗、細肌絲構(gòu)成的肌原纖維，當胞內(nèi)Ca+濃度升高時，Ca+和肌鈣蛋白結(jié)合，觸發(fā)粗肌絲上的橫橋和細肌絲結(jié)合并發(fā)生擺動，使心肌收縮。抑制心肌細胞膜結(jié)合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使鈉泵失靈，細胞內(nèi)Na+增多，然后通過Na+-Ca2+雙向交換機理，增加細胞內(nèi)Ca2+量，使心肌收縮加強。P-401作用機理心肌屬橫紋肌，含有由粗、細肌絲構(gòu)成的肌原纖維，當胞內(nèi)20心肌細胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運零電位閾電位靜息電位動作電位細胞膜心肌細胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運零電位閾電位靜息電位動作電位細胞膜21代表藥物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纖顫、房撲。P-399代表藥物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纖顫22強心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛強3倍，但療效與毒性分離不理想。甲基地高辛（Methyldigoxin）活性沒有改變，但毒性大為降低

強心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）23鈣敏化劑磷酸二酯酶抑制劑1受體激動劑II.非苷類強心藥鈣敏化劑磷酸二酯酶抑制劑1受體激動劑II.非苷類強心藥24磷酸二酯酶（PDE）抑制劑強心作用：PDE-III作為cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制將增加胞內(nèi)cAMP的量，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促Ca2+內(nèi)流，經(jīng)過一系列生理效應而引起心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達到強心的目的。

cAMP（環(huán)磷酸腺苷）和cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）都為第二信使物質(zhì)。Surtherland提出的第二信使學說，獲得1971年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。胞外信號（如遞質(zhì)、激素稱為第一信使）作用于膜受體后，產(chǎn)生胞內(nèi)的信號分子（如cAMP

稱為第二信使）及胞內(nèi)的信號傳遞過程，由此誘發(fā)細胞的各種反應。P-320、403磷酸二酯酶（PDE）抑制劑強心作用：PDE-III作為cAM25代表藥物米力農(nóng)（milrinone）1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-（3，4’-聯(lián)吡啶）-5-腈P-403代表藥物米力農(nóng)（milrinone）1,6-二氫-2-甲基-26收縮蛋白Ca+敏感性增強劑能夠增強肌纖維絲對Ca+的敏感性，在不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度的情況下提高心肌收縮力。鈣敏化劑P-404收縮蛋白Ca+敏感性增強劑鈣敏化劑P-40427代表藥物P-404代表藥物P-404281受體激動劑1受體興奮時，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP,提升細胞內(nèi)cAMP的水平，使心肌膜上鈣離子通道開放，Ca+內(nèi)流，心肌收縮力增強，心律增快。但多數(shù)1受體激動劑也興奮α1和β2受體，不宜用于治療心衰。用于臨床的1受體激動劑主要是多巴胺及其衍生物。P-320、3311受體激動劑1受體興奮時，激活腺苷酸環(huán)化酶，催化291受體激動劑類強心藥多巴胺Dopamine加快心律副作用多巴酚丁胺Dobutamine口服無效P-331、4051受體激動劑類強心藥多巴胺Dopamine多巴酚丁胺D30異波帕胺Ibopamine地諾帕明Denopamine口服有效P-405異波帕胺Ibopamine地諾帕明Denopamine口31扎莫特羅Xamoterol普瑞特羅Prenalterol雙重作用，不適用于重癥CHF選擇性1受體激動劑扎莫特羅Xamoterol普瑞特羅Prenalterol32第七章

心血管藥物

Cardiovasculardrugs第七章

心血管藥物Cardiovasculard33藥物化學-第十二章-心血管藥物-強心藥課件34大循環(huán)小循環(huán)富氧區(qū)乏氧區(qū)大循環(huán)小循環(huán)富氧區(qū)乏氧區(qū)35抗高脂蛋白血癥藥藥物作用特點強心藥抗心絞痛藥抗心率失常藥抗血栓藥抗高血壓藥心血管藥物抗高脂蛋白血癥藥藥物強心藥抗心絞痛藥抗心率失常藥抗血栓藥抗高36強心藥Cardiotonicagents

（正性肌力藥Inotropicagents）強心藥Cardiotonicagents

（37慢性心功能不全,也稱為充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)是一種多原因多表現(xiàn)的“超負荷心肌病”。通常充血性心力衰竭時心肌收縮性減弱，心率加快，前后負荷增高，氧耗量增加。充血性心力衰竭是原有心臟病發(fā)展到一定程度致泵功能不全，心排血量降低，不能滿足機體代謝需要而出現(xiàn)一系列臨床癥狀和體征的全身病理狀態(tài)，是一常見而嚴重的綜合征。慢性心功能不全,也稱為充血性心力衰竭38發(fā)病機理心肌收縮力減弱：常見于急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病和肺心病。心臟負荷增加：前負荷增加：即心臟收縮前所承受的負荷增加，當超過一定限度時心肌收縮力下降以至心排血量降低。常見于輸液速度過快、房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病，及二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全等。后負荷增加：即心臟收縮排血時所承受的負荷增加。肺動脈瓣狹窄、肺動脈高壓等加重右心室后負荷；高血壓、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄加重左室后負荷。左室舒張期順應性減退：即左室舒張充盈時的擴張能力減退。見于嚴重冠心病、高血壓和肥厚型心肌病患者。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。發(fā)病機理39誘發(fā)因素

誘發(fā)因素很多，主要包括過度勞累、情緒激動或鈉鹽攝入過多；妊娠和分娩；感染，以肺部感染多見；嚴重的心律失常；貧血和出血；大量或快速輸液；電解質(zhì)平衡失調(diào)；有些藥物可影響心臟功能誘發(fā)心衰竭，如保泰松、β受體阻滯劑、雙異丙吡胺等。誘發(fā)因素40治療CHF的藥物正性肌力藥物強心苷類受體激動藥磷酸二酯酶抑制劑鈣敏化劑利尿藥擴血管藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑硝基擴血管藥

P-339治療CHF的藥物P-33941I.強心苷類(cardiacglycosides)作用機理構(gòu)效關(guān)系代表藥物結(jié)構(gòu)特征I.強心苷類(cardiacglycosides)作用42正性肌力藥—強心苷類苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖組成的。常用含有強心苷的植物有洋地黃、康毗毒毛旋花、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花以及萬年青等。強心苷有一級、二級之分。植物中原有的為一級心苷，如毛花苷丙（又稱西地蘭）；提取過程中經(jīng)水解而得到的是二級心苷，如地高辛、洋地黃毒苷、鈴蘭毒苷等。

正性肌力藥—強心苷類苷是重要的植物成分，是由苷元（配基）和糖43結(jié)構(gòu)特征由糖苷基與配糖基兩部分組成配糖基（強心苷的基本結(jié)構(gòu)）P-400結(jié)構(gòu)特征由糖苷基與配糖基兩部分組成P-40044常見糖苷基P-401常見糖苷基P-40145臨床常用強心苷類P-401臨床常用強心苷類P-40146構(gòu)效關(guān)系糖苷基①C3位多以-1,4-糖苷鍵與配糖基連接②糖基本身并無活性，失糖后，配糖基3-OH迅速轉(zhuǎn)為3-OH而失活P-402構(gòu)效關(guān)系糖苷基P-40247配糖基①甾核立體構(gòu)象：順－反－順②17位：,-不飽和內(nèi)酯環(huán)內(nèi)酯環(huán)變?yōu)?7位，則活性降低雙鍵被飽和，或內(nèi)酯環(huán)打開，活性均顯著降低或消失；,不飽和氰基取代，保留活性P-402配糖基P-40248羥基取代

通常3位有OH，與糖苷基連接，轉(zhuǎn)為構(gòu)型則失活14-OH非必需，只要該位置保持sp3雜化及CD環(huán)順式稠合就能保持活性；若脫水成雙鍵（△8,14or△14,15）則失活。P-402羥基取代P-40249角甲基通常10，13有兩個甲基，稱19-CH3和18-CH319-CH3氧化為19-CH2OH或19-CHO，活性升高；若氧化為19-COOH，則活性大大降低19-CH3脫除，活性大大降低P-402角甲基P-40250引入雙鍵△5,6和△16,17保留作用△8,9喪失強心作用P-402引入雙鍵P-40251作用機理心肌屬橫紋肌，含有由粗、細肌絲構(gòu)成的肌原纖維，當胞內(nèi)Ca+濃度升高時，Ca+和肌鈣蛋白結(jié)合，觸發(fā)粗肌絲上的橫橋和細肌絲結(jié)合并發(fā)生擺動，使心肌收縮。抑制心肌細胞膜結(jié)合的Na+,K+-腺苷三磷酸酶，使鈉泵失靈，細胞內(nèi)Na+增多，然后通過Na+-Ca2+雙向交換機理，增加細胞內(nèi)Ca2+量，使心肌收縮加強。P-401作用機理心肌屬橫紋肌，含有由粗、細肌絲構(gòu)成的肌原纖維，當胞內(nèi)52心肌細胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運零電位閾電位靜息電位動作電位細胞膜心肌細胞膜電位與離子轉(zhuǎn)運零電位閾電位靜息電位動作電位細胞膜53代表藥物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纖顫、房撲。P-399代表藥物地高辛digoxin用于充血性心力衰竭及心房纖顫54強心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）作用比地高辛強3倍，但療效與毒性分離不理想。甲基地高辛（Methyldigoxin）活性沒有改變，但毒性大為降低

強心苷衍生物氨糖洋苷（4-Aminocardenolide）55鈣敏化劑磷酸二酯酶抑制劑1受體激動劑II.非苷類強心藥鈣敏化劑磷酸二酯酶抑制劑1受體激動劑II.非苷類強心藥56磷酸二酯酶（PDE）抑制劑強心作用：PDE-III作為cAMP和cGMP的降解酶，其活性被抑制將增加胞內(nèi)cAMP的量，高濃度的cAMP激活多種蛋白激酶，使心肌膜上鈣通道開放，促Ca2+內(nèi)流，經(jīng)過一系列生理效應而引起心肌纖維收縮，發(fā)揮正性肌力作用和血管舒張作用，達到強心的目的。

cAMP（環(huán)磷酸腺苷）和cGMP（環(huán)磷酸鳥苷）都為第二信使物質(zhì)。Surtherland提出的第二信使學說，獲得1971年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。胞外信號（如遞質(zhì)、激素稱為第一信使）作用于膜受體后，產(chǎn)生胞內(nèi)的信號分子（如cAMP

稱為第二信使）及胞內(nèi)的信號傳遞過程，由此誘發(fā)細胞的各種反應。P-320、403磷酸二酯酶