抗菌藥物的合理應(yīng)用最新課件

抗菌藥物的合理應(yīng)用山東大學(xué)齊魯醫(yī)院呼吸科2011年7月概念抗菌藥物具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用的抗生素及化學(xué)合成藥物?？股貋碓从谖⑸?，并在高稀釋度下對(duì)一些特異微生物有殺滅或抑制作用的藥物?？咕幬锓诸?-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖苷類噁唑烷酮大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類多肽類抗生素氯霉素類磷霉素類喹諾酮類抗真菌藥磺胺類按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時(shí)間依賴性藥物：包括大多數(shù)內(nèi)酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類和二性霉素B等；3.與時(shí)間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時(shí)間較長的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。

PK(藥代動(dòng)力學(xué)) 描述血漿中藥物濃度感染部位的滲透性PD(藥效動(dòng)力學(xué))敏感性–MIC濃度/時(shí)間依賴性的殺菌力抗生素后效應(yīng)(PAE)各類抗生素特點(diǎn)一、時(shí)間依賴性抗菌藥物抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)該類藥在大約4-5倍MIC時(shí)殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更高的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時(shí)細(xì)菌即快速恢復(fù)生長。所以要求給藥間隔時(shí)間中血藥濃度均高于MIC。因而對(duì)于半衰期短的藥物需多次給藥方能達(dá)到要求。最好的療效評(píng)價(jià)參數(shù)是：T>MIC（一）天然青霉素類代表：青霉素G特點(diǎn)：1．殺菌作用強(qiáng)，毒性??；2．除G+球菌外，對(duì)陽性桿菌、陰性球菌及螺旋體有效；3．窄譜，對(duì)腸道陰性菌無效；4．口服不吸收，對(duì)酸不穩(wěn)定，不耐酶；5．約80%金葡菌對(duì)其不同程度耐藥；6．有過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者發(fā)生過敏性休克。MRSAMethicillinRsistantStaphlococcusAureus耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；耐藥機(jī)制：細(xì)菌表面青霉素結(jié)合蛋白發(fā)生改變，不能與β內(nèi)酰胺類藥物結(jié)合。耐藥特點(diǎn)：對(duì)所有的β內(nèi)酰胺類藥物耐藥！敏感的藥物：萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧100%利福平50—60%阿米卡星20—30%氟喹諾酮20—30%（三）廣譜青霉素

1．氨基青霉素，代表：氨芐西林、阿莫西林特點(diǎn)：（1）對(duì)青霉素G敏感菌的作用與青霉素G相似；（2）對(duì)G-桿菌作用超過青霉素G（但目前耐藥菌株很多，值得注意）；（3）對(duì)腸球菌有效；（4）不耐酶，對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌無效；（5）綠膿桿菌和克雷伯桿菌對(duì)其天然耐藥。2．羧基青霉素，代表：羧芐西林、替卡西林特點(diǎn)：抗菌譜與氨基青霉素相似，但遜于氨基青霉素，主要對(duì)綠膿桿菌有一定抗菌作用。3．磺基青霉素代表：磺芐西林特點(diǎn)：抗菌譜與羧基青霉素相似，但對(duì)于綠膿桿菌和金葡菌作用略強(qiáng)于羧芐西林。4．酰脲類青霉素代表：呋芐西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林，目前認(rèn)為是臨床應(yīng)用最有價(jià)值的一類青霉素。特點(diǎn)：（1）抗菌譜廣；（2）抗菌作用強(qiáng)；（3）對(duì)青霉素G敏感的細(xì)菌作用與青霉素G相似，對(duì)肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于青霉素G和氨芐西林；（4）對(duì)常見的敏感性G-桿菌作用相似或優(yōu)于氨芐西林；（5）對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大抗菌作用；（6）具有較好的膜穿透作用；（7）與PBP-1、PBP-2及PBP-3均有較強(qiáng)結(jié)合作用；（8）對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，但相對(duì)穩(wěn)定性超過其他抗生素。目前國內(nèi)/省內(nèi)廣泛應(yīng)用的是哌拉西林。（氧哌嗪青霉素）

青霉素類注意事項(xiàng)

無論采用何種給藥途徑：過敏史，并須先做青霉素皮膚試驗(yàn)。過敏性休克：皮下注射腎上腺素、吸氧、應(yīng)用升壓藥、腎上腺皮質(zhì)激素等。全身應(yīng)用大劑量青霉素可引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（青霉素腦?。朔磻?yīng)易出現(xiàn)于老年和腎功能減退患者。青霉素不用于鞘內(nèi)注射。青霉素鉀鹽不可快速靜脈注射。本類藥物在堿性溶液中易失活。

頭孢菌素類

屬β-內(nèi)酰胺類抗生素。與青霉素類相比，頭孢菌素類抗生素的抗菌譜廣、對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高、作用強(qiáng)，因而自60年代以來一直是新抗菌藥物研究開發(fā)的熱點(diǎn)，迄今已有四代頭孢菌素。第一代頭孢菌素

第一代頭孢菌素主要有：頭孢噻吩Cephalothin頭孢噻啶Cephaloridine頭孢來星Cephaloglycin頭孢氨芐Cephalexin頭孢唑啉Cefazolin頭孢拉啶Cefhradine頭孢曲秦Cefatrizine頭孢匹林Cephapirin其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號(hào)）的應(yīng)用價(jià)值最高。第二代頭孢菌素

第二代頭孢菌素主要有：頭孢呋肟cefuroxime西力欣、新菌靈頭孢替安cefotiamPansporln凡斯博林頭孢孟多cefamandole頭孢西丁cefoxitin頭孢尼西cefonicid頭孢替坦cefotetan頭孢美唑cefmetazole頭孢克洛cefaclor

Ⅱ代特點(diǎn)：1．提高了對(duì)陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強(qiáng)，但不如第三代3．對(duì)陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強(qiáng)，但不如第一代4．對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種有較強(qiáng)作用5．對(duì)綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低

Ⅲ代特點(diǎn)：1.對(duì)G陰性桿菌的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強(qiáng)大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)綠膿與厭氧菌有不同程度作用4．對(duì)Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代，Ⅱ代5．體內(nèi)分布廣，組織通透較好

注意事項(xiàng)

禁用:頭孢菌素類過敏史;青霉素過敏性休克。慎用：有青霉素類、其他β內(nèi)酰胺類及其他藥物過敏史的患者，有明確應(yīng)用指征時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用本類藥物。本類藥物多數(shù)主要經(jīng)腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應(yīng)根據(jù)腎功能適當(dāng)調(diào)整劑量。中度以上肝功能減退時(shí)，頭孢哌酮、頭孢曲松可能需要調(diào)整劑量。注意事項(xiàng)氨基糖苷類和第一代頭孢菌素注射劑合用可能加重前者的腎毒性，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)腎功能。頭孢唑林+阿米卡星頭孢哌酮可導(dǎo)致低凝血酶原血癥或出血，合用維生素K可預(yù)防出血；本藥亦可引起戒酒硫樣反應(yīng)。用藥期間及治療結(jié)束后72小時(shí)內(nèi)應(yīng)避免攝入含酒精飲料。戒酒硫樣反應(yīng)一般在用藥與飲酒后15-30分鐘發(fā)生，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、心跳加快、血壓下降、呼吸困難等.許多抗菌藥具有與雙硫侖(戒酒硫)相似的作用:頭孢哌酮、頭孢美唑等;甲硝唑;許多抗菌藥可阻止乙醇在體內(nèi)代謝;

戒酒硫樣反應(yīng)醉酒后慎用頭孢菌素類！

---?-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身幾乎無抗菌活性：“盾牌”作用！與細(xì)菌所產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶不可逆結(jié)合，保護(hù)抗生素不受酶的破壞。產(chǎn)品有：克拉維酸:誘導(dǎo)產(chǎn)?-內(nèi)酰胺酶舒巴坦：廣泛應(yīng)用！他唑巴坦：作用最好β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林+棒酸t(yī)imentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星、邦達(dá)、他唑仙與?-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑阿莫西林+克拉維酸（5：1或2：1安美汀）替卡西林+克拉維酸（30：1或15：1特美?。┌逼S西林+舒巴坦（2：1優(yōu)立新、舒氨西林）頭孢哌酮+舒巴坦（2：1或1：1舒普深）哌拉西林+他唑巴坦（16：1或8：1特治星）

-----敏感性明顯提高二、濃度依賴性抗生素

影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時(shí)間關(guān)系不密切。對(duì)于此類藥物可通過提高藥物濃度來提高療效，但不能增加藥物對(duì)機(jī)體的毒性反應(yīng)。最好的療效評(píng)價(jià)參數(shù)是：AUC/MIC90和Cmax/MIC90

對(duì)于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對(duì)于革蘭氏陰性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產(chǎn)生的作用。氨基糖苷類鏈霉素：第一個(gè)抗結(jié)核藥物；卡那霉素：毒性大，已少用；阿米卡星：耐藥性較少；慶大霉素：無抗結(jié)核妥布霉素：奈替米星(奈特)：依提米星(悉能)：腎耳毒性小，為數(shù)不多的國產(chǎn)一類西藥。氨基甙類抗生素

抗菌作用機(jī)制

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，作用于蛋白質(zhì)合成的多個(gè)重要環(huán)節(jié)。氨基甙類共同特點(diǎn)：1、以抗G-菌和金葡菌為特點(diǎn)的靜止期殺菌劑，鏈球菌對(duì)該類抗生素不敏感。2、口服基本不吸收，堿性環(huán)境中作用最好，缺氧情況下難發(fā)揮效果。3、被細(xì)菌產(chǎn)生之各種鈍化酶滅活，其中以丁胺卡那穩(wěn)定性最好。（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）4、不同程度的耳、腎毒性，以及神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用。

乙基西梭霉素Netilmicin（力克菌星）藥理特性均同慶大霉素，但對(duì)耳腎毒性低于慶大。對(duì)綠膿不如妥布、沙雷氏菌不如慶大、厭氧菌無效，但副作用較小。一組254例報(bào)告：腎毒性0%，妥布為15%，耳毒性分別為3%、10%。耐藥菌株如對(duì)慶大耐藥者不如丁胺、與苯唑青聯(lián)用對(duì)金葡，與青G聯(lián)合對(duì)腸球菌，與羧芐聯(lián)合對(duì)綠膿均有協(xié)同作用。丁胺卡那amikacin對(duì)G-桿菌和G+桿菌均有較強(qiáng)抗菌活性，與卡那霉素相似，突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)許多G-桿菌和綠膿桿菌產(chǎn)生的乙?；?、磷酸化酶和核苷化酶穩(wěn)定，僅為其中一種酶純化，因而對(duì)慶大等耐藥者用藥仍敏感；其次它的血峰濃度較高；第三，耳腎毒性均較低。氟喹諾酮類

抗菌作用機(jī)制：

抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達(dá)到抗菌目的。特點(diǎn)：1、菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2、某些品種對(duì)細(xì)胞內(nèi)生長的病原體（軍團(tuán)菌、分支桿菌、衣原體等）也有良好作用；3、細(xì)菌突變耐藥發(fā)生率低；4、體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達(dá)有效濃度；5、口服吸收好，半衰期長，應(yīng)用方便；6、常用的幾種，同時(shí)具有抗結(jié)核菌作用；新的氟喹諾酮類藥物：

近年研制開發(fā)的氟喹諾酮類新品種的抗菌譜與環(huán)丙沙星等已上市品種相比，具有以下特點(diǎn)：(1)對(duì)革蘭氏陽性球菌的抗菌活性增強(qiáng)，如肺炎鏈球菌（PSSP，PRSP），但耐環(huán)丙沙星菌株對(duì)之仍耐藥；(2)對(duì)厭氧菌包括脆弱擬桿菌的作用增強(qiáng)；(3)對(duì)衣原體屬、支原體屬、軍團(tuán)菌屬、弓形蟲及結(jié)核分枝桿菌及某些分枝桿菌的作用；(4)保留對(duì)革蘭氏陰性桿菌的良好抗菌活性。已上市的品種有莫西沙星（Moxifloxacin）吉米沙星（Gemifloxacin）

關(guān)于呼吸喹諾酮上世紀(jì)90年代上市10余種藥物中有若干品種抗肺炎鏈球菌和厭氧菌活性顯著提高，并基本上保留了環(huán)丙沙星等第III代喹諾酮類的抗G－桿菌活性，而且對(duì)呼吸道非典型病原體亦具良好活性，因而被稱為呼吸喹諾酮類。其主要藥物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多數(shù)文獻(xiàn)將左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在內(nèi)。但是司帕沙星因光毒性及與茶堿的藥物相互作用相當(dāng)突出、格帕沙星心臟不良反應(yīng)（Q－T間期延長和心律紊亂）發(fā)生率高而被限制應(yīng)用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期臨床試驗(yàn)，仍有待批準(zhǔn)。因此呼吸喹諾酮目前主要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。喹諾酮類第一代：萘啶酸、吡哌酸，抗G-桿菌第二代：氧氟沙星、環(huán)丙沙星，抗G-桿菌為主第三代：左氧沙星、帕珠沙星,抗G-桿菌、G+球菌第四代：莫西沙星、甲替沙星，抗G-桿菌、G+球菌、厭氧菌喹諾酮類諾氟沙星、培氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星;少用！左旋氧氟沙星：作用較氧氟沙星強(qiáng)1倍！環(huán)丙沙星:銅綠假單孢菌首選！洛美沙星、氟羅沙星:無優(yōu)勢(shì),已少用加替沙星:糖代謝紊亂!莫西沙星：呼吸病！新喹諾酮類抗菌作用特點(diǎn)：

加替沙星與莫西沙星

抗革蘭陰性桿菌作用與環(huán)丙沙星相似，但對(duì)非發(fā)酵菌無效?？垢锾m陽性球菌作用明顯增強(qiáng)：肺鏈；增強(qiáng)抗厭氧菌作用：外科！組織滲透性好，細(xì)胞內(nèi)抗菌藥物濃度增高對(duì)呼吸道致病菌有很強(qiáng)抗菌作用齊魯醫(yī)院氟喹諾酮類抗生素的抗菌譜社區(qū)獲得性下呼吸道感染病原體的覆蓋喹諾酮類共同的不良反應(yīng)：

1.過敏：必須詢問過敏史；2.胃腸反應(yīng)：惡心、嘔吐、輕度肝功損害；3.神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、失眠；癲癇,精神病禁用!4.骨關(guān)節(jié)損害：18歲以下禁用；5.心臟毒性：Q-T間期延長，有生命危險(xiǎn)。6.血糖改變:加替沙星,糖尿病患者不宜用!------輸注速度不可太快，0.2/40分鐘！喹諾酮類-------血糖改變一項(xiàng)加替沙星上市后的臨床研究（超過１５０００例患者）結(jié)果顯示：低血糖事件率非糖尿病患者為0.03％糖尿病患者為0.64％高血糖事件率非糖尿病患者為0.007％糖尿病患者為1.3％

喹諾酮類超廣譜抗菌藥：革蘭氏陰性桿菌為主；但耐藥性高！支原體、衣原體、軍團(tuán)菌；奴卡氏菌非結(jié)核分支桿菌結(jié)核菌:含有加替沙星或莫西沙星的治療方案明顯比標(biāo)準(zhǔn)治療方案或含氧氟沙星的治療方案更有效。如果用加替沙星代替乙胺丁醇，可將標(biāo)準(zhǔn)的六個(gè)月治療方案縮短至四個(gè)月

軍團(tuán)菌

新型大環(huán)內(nèi)酯類抗生素替代紅霉素治療軍團(tuán)菌與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相比，新型氟喹諾酮類更強(qiáng)的抗菌作用，而且有明顯的抗生素后效應(yīng)，包括莫西沙星、左氧沙星體外藥物敏感試驗(yàn)顯示，對(duì)軍團(tuán)菌的MIC90羅紅霉素為0.6mg/L，阿奇霉素為1.0mg/L，左氧沙星0.03mg/L，莫西沙星為0.015mg/L現(xiàn)已推薦用新喹諾酮來代替大環(huán)內(nèi)酯類抗生素喹諾酮類體內(nèi)分布十分廣泛；口服及靜脈均可應(yīng)用；因應(yīng)用太多，耐藥性已十分明顯，有較明顯的交叉耐藥性；毒性相對(duì)較大，血藥濃度低，適用于輕中度感染。三、與時(shí)間有關(guān)但抗菌活性時(shí)間較長的抗菌藥物

時(shí)間依賴PAE或T1/2較長屬于該類的藥物有：碳青霉烯類萬古霉素類林可霉素類及大環(huán)內(nèi)酯類有PAE，可以在治療間隔的時(shí)間內(nèi)血藥濃度低于MIC。大環(huán)內(nèi)酯類

抗菌作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類：目前臨床應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯類按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為以下三類

特點(diǎn)：1、屬窄譜抗生素；2、本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性；3、堿性環(huán)境內(nèi)作用強(qiáng)；4、組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用；5、多由膽汁排泄；6、毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性：阿奇霉素對(duì)下列病原菌具有體外抗菌活性G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性傳播疾病的病原菌其他腸道病原菌細(xì)胞內(nèi)微生物

碳青霉烯類I代亞胺培南/西司他丁商品名泰能（Imipenem/cilastatinTienem）帕尼培南/倍他豐隆商品名卡爾倍寧（Panipenem/BetamipromCarbenin）II代美羅培南（meropenem）比阿培南（Biapenem）II代與I代比較①不被腎羥基肽酶水解；②對(duì)G+菌<Ⅰ代，對(duì)G-菌>Ⅰ代。

特點(diǎn)1、易進(jìn)入細(xì)菌外膜，具有特殊通道，對(duì)敏感菌不存在外膜屏障。2、具有極強(qiáng)的PBPs親合力和極強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。3、廣譜高效快速殺菌。4、明顯的抗生素后效應(yīng)（PAE）。5、與β-內(nèi)酰胺類無交叉耐藥性。

糖肽類萬古霉素1、作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成2、特點(diǎn)：①對(duì)耐藥金葡菌高度有效；②有較強(qiáng)的抗厭氧菌的作用；③血清半衰期較長（6小時(shí)），以原形自腎臟排出；④有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時(shí)容易出現(xiàn)腎毒性國產(chǎn)同類藥物為去甲萬古霉素替考拉寧特點(diǎn)：①對(duì)多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；②具有抗厭氧菌活性；③良好的組織滲透性；④90-95%與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長，在組織中分布緩慢，需要給與負(fù)荷劑量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥靈活簡(jiǎn)單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1次）

與萬古霉素相比較：1．抗菌活性比較（表）2．藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，替考拉寧半衰期較萬古霉素明顯延長，半衰期：替考拉寧80小時(shí)萬古霉素6小時(shí)3．療效無差別；4．毒副反應(yīng)比較：①腎毒性替考拉寧小于萬古霉素，分別為28/585和58/544；②替考拉寧不引起紅人綜合征；③替考拉寧引起血小板減少的發(fā)生率高于使用萬古霉素糖肽類抗生素多粘菌素B、E：G-桿菌！泛耐藥不動(dòng)桿菌！屬窄譜抗生素,對(duì)G-桿菌(包括綠膿桿菌)作用強(qiáng)，B>E,由于毒性較大作局部應(yīng)用多。

毒性大:腎毒性,神經(jīng)毒性,B>E-----用于其他藥物無效時(shí)!救世主？糖肽類抗生素---不良反應(yīng)：1，腎毒性：去甲萬古霉素更大！2，耳毒性：3，紅人綜合征：靜點(diǎn)本品過快引起，每克藥物至少用200ml液體。噁唑烷酮類（Oxazolidinones）

利奈唑胺：1，作用與萬古霉素大致相仿，但對(duì)腸球菌的作用明顯優(yōu)于萬古霉素。2，對(duì)類桿菌屬、難辨梭菌、消化鏈球菌等厭氧菌亦具抗菌活性。3，利奈唑胺尚對(duì)結(jié)核分支桿菌，包括對(duì)常用抗結(jié)核藥耐藥株具抗菌作用

噁唑烷酮類（Oxazolidinones）利奈唑胺口服后吸收完全，與靜脈給藥相比，其絕對(duì)生物利用度達(dá)100%不良反應(yīng)：主要為腹瀉（4.0%），惡心（3.3%），頭痛（1.9%）等，需中途停止者占2.1%；無腎毒性！骨髓抑制、血小板降低多見！夫西地酸Fucidin1.抗菌譜似萬古霉素，敏感性90%以上；2.細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥；3.不易入CSF；4.有肝毒性，腎毒性低；5.可靜滴，口服，需大量液體；其他抗球菌藥物替加環(huán)素：100%敏感！頭孢吡普：100%敏感！達(dá)托霉素：100%敏感！

抗菌藥物臨床應(yīng)用中的

有關(guān)問題

一、經(jīng)驗(yàn)治療

經(jīng)驗(yàn)用藥是臨床上應(yīng)用得最多、最普遍、也是問題最多的一種方法。概念：經(jīng)驗(yàn)治療不是僅憑個(gè)人以往的經(jīng)驗(yàn)使用藥物，而是需要建立在流行病學(xué)資料和依據(jù)循證醫(yī)學(xué)原則，加上詳細(xì)的搜集臨床資料和周密的病情分析判斷的基礎(chǔ)上，是相對(duì)于針對(duì)致病微生物和根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物的治療而言的。

1、判斷可能的病原菌，依據(jù)有：（1）病史（2）感染部位（3）實(shí)驗(yàn)室檢查2、參考用藥史，從而評(píng)估可能的耐藥情況；3、采用的抗生素應(yīng)覆蓋所有可能的病原體，G+菌感染應(yīng)包括對(duì)MRSA有效的抗生素，G-菌感染，應(yīng)包括對(duì)ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4、劑量要足夠，用藥間隔應(yīng)合理；5、一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷后即改用針對(duì)性更強(qiáng)的抗生素。譬如：G+球菌：第一代青霉素，第一代頭孢菌素，大環(huán)內(nèi)酯類，糖肽類。疑有MRSA感染，須選用糖肽類中的萬古霉素或替考拉寧。G-桿菌:

氨基甙類，第二、三代青霉素或頭孢菌素，氟喹喏酮類，碳青霉烯類。疑有ESBLs感染時(shí)，須選用β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，或者碳青霉烯類。

二、常見耐藥菌感染抗菌藥物的選擇（一）綠膿桿菌感染抗菌藥物的選擇

為假單胞菌屬，條件致病菌，廣泛存在于自然界，近年來對(duì)人致病作用明顯增強(qiáng)，寄生于皮膚，呼吸道、腸道、尿道，具有天然和后天獲得性耐藥性，治療棘手。致病主要為外毒素A、內(nèi)毒素、致死毒素、腸毒素、溶血素和胞外酶等，并與宿主免疫狀態(tài)有關(guān)。常發(fā)生于：（1）老年體弱、免疫缺陷等慢性疾??；（2）長期應(yīng)用抗生素，免疫抑制劑、化、放療時(shí)；（3）氣管切開，內(nèi)窺鏡，各種插管，引流管等。考慮選用藥物：1、青霉素族羧基青霉素：如羧芐西林、替卡西林、特美??；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林等；2、頭孢菌素族Ⅲ代頭孢：如頭孢他啶、頭孢哌酮等；3、不典型β-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如君刻單；4、碳青霉烯類：如泰能、美平等；5、氨基甙類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等；6、氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等；7、外部應(yīng)用：磺胺滅膿，磺胺嘧啶銀鹽；8、生物制劑：抗綠膿血漿、特異性抗綠膿轉(zhuǎn)移因子。

（二）產(chǎn)生ESBLs細(xì)菌感染抗菌藥物選用

我國部分經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)檢出率70%，欠發(fā)達(dá)地區(qū)10%左右，大多數(shù)地區(qū)檢出率15%~50%之間，主要存在于大腸埃希氏菌和肺炎克雷白桿菌中，傳統(tǒng)認(rèn)為產(chǎn)AmpC酶為主的腸桿菌屬中ESBLs也不少產(chǎn)生，在陰溝腸桿菌中檢出率達(dá)23.6%。1.碳青霉烯類；2.頭霉素；3.β–內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑，其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦活性較好；4.根據(jù)藥敏選擇β–內(nèi)酰胺以外的抗生素；5.有爭(zhēng)議的藥物：美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（NCCLS）在1999年和2001年的標(biāo)準(zhǔn)中2次指出：產(chǎn)ESBLs細(xì)菌即使體外表現(xiàn)對(duì)第三、四代頭孢菌素敏感也要視為耐藥。但近期確有報(bào)道，頭孢吡肟治療體外對(duì)其敏感的產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染，可以獲得滿意療效。（三）產(chǎn)AmpC酶（頭孢菌素酶）菌主要為腸桿菌科（如陰溝腸桿菌），不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單孢菌等。1.第四代頭孢菌素；2.碳青霉烯；3.β–內(nèi)酰胺類抗菌藥物也是一種可能有效的途徑。同時(shí)產(chǎn)AmpC和ESBLs的陰溝腸桿菌僅對(duì)碳青霉烯敏感。（四）不動(dòng)桿菌屬碳青霉烯類頭孢菌素或廣譜青霉素及其與酶抑制劑復(fù)合制劑氨基糖苷類（五）嗜麥芽窄食單孢菌感染抗菌

藥物的選擇從下列抗生素中任選兩種聯(lián)合應(yīng)用：磺胺、替卡西林/克拉維酸鉀（特美?。㈩^孢哌酮/舒巴坦鈉（舒普深）、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）、氟喹諾酮。碳青霉烯無效。北京協(xié)和醫(yī)院一項(xiàng)資料表明對(duì)嗜麥芽窄食單孢菌敏感由高到低依次為：磺胺藥、頭孢哌酮/舒巴坦鈉、特美汀、替卡西林/克拉維酸鉀、頭孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）（六）MRSA感染時(shí)抗菌藥物的選用

MRSA不但對(duì)甲氧西林耐藥，同時(shí)對(duì)多種抗金葡菌的抗生素都耐藥，即多重耐藥。MRSA不僅造成治療困難，而且是一種潛在的醫(yī)院內(nèi)感染甚至暴發(fā)流行的致病原。治療MRSA感染時(shí)具有肯定作用的只有糖肽類，如萬古霉素、替考拉寧、去甲萬古霉素。因而它們是首選藥物。體外抗菌試驗(yàn)有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、氟喹諾酮類等。碳青霉烯類體外抗MRSA有肯定的作用，但β-內(nèi)酰胺類抗生素是MRSA結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)PBP2a的誘導(dǎo)劑，因而原則上避免使用。頭霉烯類也屬于β-內(nèi)酰胺類，也適用于上述原則。

三、抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征，單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。有如下情況時(shí)可聯(lián)合用藥原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。需長程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。通常采用2種藥物聯(lián)合，3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療。此外必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多。由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少，選用具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物聯(lián)合。

四、序貫治療(Sequentialtherapy)是指嚴(yán)重感染時(shí)必須經(jīng)靜脈應(yīng)用抗生素的感染病人，經(jīng)靜脈途徑給藥使病情明顯改善后（通常3~5天），即轉(zhuǎn)換為口服給藥的一種治療程序。序貫療法中所使用的抗生素可能為同一種藥物，劑型不同，如：氧氟沙星靜脈使用后改為口服制劑；也可能為同一類藥物，如：靜脈應(yīng)用I代頭孢，之后改為II代頭孢；也可以不同類藥物，如：靜脈使用III代頭孢菌素，然后改為氟喹諾酮類。序貫療法中所使用的抗生素主要是β-內(nèi)酰胺類及氟喹喏酮類。

序貫治療原則采用同類抗生素或抗菌譜相仿的不同類藥物分兩階段進(jìn)行治療，前階段為靜脈給藥2～3天，后階段為口服給藥至第7～10天?？咕幬镄蜇炛委煹臋C(jī)理

感染早期，病灶部位細(xì)菌大量繁殖，治療使感染部位藥物濃度迅速超過致病菌的最小抑菌濃度(MIC)并持續(xù)，經(jīng)最初2～3天靜脈給藥后，病灶部位藥物濃度迅速升高，可有效殺滅致病菌，使病情改善和穩(wěn)定。后續(xù)口服治療中，維持血藥濃度持續(xù)超過MIC，可達(dá)到最佳治療目標(biāo)?？诜^孢丙烯、頭孢克洛、莫西沙星、氧氟沙星、阿奇霉素和多西環(huán)素等均有很好的生物利用度?？拐婢幎悦顾谺：廣譜吡咯類：咪唑類：酮康唑、益康唑；局部用三唑類：氟康唑：白色念珠菌、隱球菌有效伊曲康唑:念珠菌、隱球菌及曲菌有效。

伏立康唑：念珠菌屬、隱球菌、曲霉屬、組織胞漿菌5—氟胞嘧啶：對(duì)念珠菌、隱球菌屬有效，但作用較弱，多為聯(lián)合用藥?？ú捶覂簦耗钪榫鷮?、曲霉；伏立康唑抗真菌譜：念珠菌屬(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隱球菌、曲霉屬、鐮刀霉屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對(duì)接合菌無活性。藥代動(dòng)力學(xué)：口服生物利用度可達(dá)90％，約80％由肝臟代謝，僅有1％以原型從尿中排泄。廣泛分布于人體各組織和體液，可透過血腦屏障。臨床應(yīng)用：念珠菌病，包括氟康唑耐藥念珠菌引起的感染，侵襲性曲霉病，鐮刀霉引起的感染，有效率為52．8％伊曲康唑抗真菌譜：念珠菌屬、曲霉、隱球菌和組織胞漿菌藥代動(dòng)力學(xué)：為脂溶性，其膠囊制劑生物利用度較低并受飲食等因素的影響較大，僅用于皮膚感染；口服液生物利用度40%；伊曲康唑和環(huán)糊精復(fù)合物制成的靜脈注射劑型環(huán)糊精幾乎均以原型從腎臟排泄。臨床應(yīng)用：曲霉、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的真菌感染的治療；曲霉和念珠菌感染的預(yù)防。Caillot等：伊曲康唑治療31例肺侵襲性曲霉病，靜脈注射伊曲康唑400mg／d，后改為200mg／d，共12d，以后用伊曲康唑口服液維持治療，平均療程78．5d，有效率48％?？股氐倪x用原則根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏：首要藥代動(dòng)力學(xué)患者體質(zhì)經(jīng)濟(jì)狀況抗生素的選用原則——細(xì)菌培養(yǎng)痰細(xì)菌培養(yǎng):陽性率低（20%），特異性低(12%～50%),耗時(shí)長(3天)，難以滿足臨床要求；肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌難以在普通培養(yǎng)基上生長，陽性率更低；雜菌的影響；特異性僅12%～50%最終：抗生素應(yīng)用仍以經(jīng)驗(yàn)用藥為主?？股氐倪x用原則——細(xì)菌培養(yǎng)血液細(xì)菌培養(yǎng)骨髓細(xì)菌培養(yǎng)分泌物細(xì)菌培養(yǎng)導(dǎo)管細(xì)菌培養(yǎng)用藥前、多次！抗菌藥物應(yīng)用中的幾點(diǎn)建議社區(qū)獲得性感染：肺鏈---頭孢唑林、莫西沙星！院內(nèi)獲得性感染：銅綠假單胞菌---環(huán)丙沙星、頭孢他定！第三代頭孢菌素?zé)o效，要警惕產(chǎn)ESBL及AmpC酶細(xì)菌感染；長期應(yīng)用碳青霉烯類，警惕嗜麥芽窄食單胞菌感染術(shù)后腹腔感染：大腸桿菌感染，選擇喹喏酮要警惕；MRSA和腸球菌：萬古霉素敏感，但及早應(yīng)用！長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物,警惕真菌感染。社區(qū)獲得性感染主要致病菌：

肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體；抗菌藥物可選用：

頭孢曲松（或口服三代頭孢）聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類；輕癥者：頭孢拉定(青霉素G)+大環(huán)內(nèi)酯類。莫西沙星:院內(nèi)獲得性感染主要致病菌：銅綠假單孢、不動(dòng)桿菌、金葡菌；細(xì)菌耐藥性較高；抗生素：哌拉西林+阿米卡星