口服降糖藥的應(yīng)用(二)課件

苯乙雙胍（phenformin，降糖靈）

歐美國家已被淘汰，僅少數(shù)亞洲國家在使用（包括中國），價(jià)格低廉。每日劑量不超過100mg，易發(fā)生乳酸性酸中毒，老年患者每日劑量不超過75mg為宜。對(duì)血糖的控制主要由于對(duì)空腹血糖的降低，對(duì)餐后高血糖的降低作用不明顯輕度改善高甘油三脂血癥，稍降低LDL膽固醇及升高HDL膽固醇不增加體重，可伴有體重輕度降低，可能與其輕度降低食欲有關(guān)二甲雙胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721雙胍類藥物不良反應(yīng)

消化道反應(yīng) 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉

乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見長(zhǎng)期使用二甲雙胍的糖尿病患者30%存在維生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722雙胍類藥物－總結(jié)由于其作用特點(diǎn)，故不增高血胰島素水平，不增加體重，臨床適用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙雙胍相對(duì)多見，二甲雙胍在治療劑量使用時(shí)少見單獨(dú)使用不會(huì)引起低血糖二甲雙胍劑量二甲雙胍:常用劑量1.5-2.0g/day

二甲雙胍緩釋片：起始劑量0.5g/day最大劑量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類α-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖伏格列波糖米格列醇阿卡波糖特點(diǎn)抑制α-糖苷酶，延緩單糖吸收減輕餐后高血糖單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖不增加體重阿卡波糖的不良反應(yīng)主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉個(gè)別患者出現(xiàn)黃疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728口服降糖藥分類磺脲類促泌劑非磺脲類促泌劑——格列奈類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類噻唑烷二酮類Rosiglitazone（羅格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）噻唑烷二酮類的作用機(jī)制

高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)增加肌肉胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取增強(qiáng)皮下脂肪組織的脂肪合成，而對(duì)內(nèi)臟脂肪組織的合成不起作用增加外周組織對(duì)胰島素的敏感性增加肝臟的胰島素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724噻唑烷二酮類的作用機(jī)制PPARγRXRTZD增加胰島素敏感基因的轉(zhuǎn)錄GLUT4GLUT4FATPFATPGLUaP2ENZFATTYACIDTZD的常用劑量

藥物常用劑量

羅格列酮4-8mg

吡格列酮15－45mg

Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725噻唑烷二酮類藥物的不良反應(yīng)與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖部分患者的體重增加可加重水鈉瀦留可增加心臟負(fù)荷－心功能不全患者禁忌使用可引起貧血和紅細(xì)胞減少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726當(dāng)前針對(duì)羅格列酮爭(zhēng)論熱點(diǎn)：

潛在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15內(nèi)容1治療指南2口服降糖藥分類3口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用口服藥聯(lián)合應(yīng)用的目的和意義單藥治療療效有限繼發(fā)失效2型糖尿病不同的發(fā)病機(jī)理作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合應(yīng)用療效相加口服藥聯(lián)合應(yīng)用的益處

改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制保護(hù)細(xì)胞功能，延緩其衰竭減輕胰島素抵抗延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡減少不良反應(yīng)口服藥+基礎(chǔ)胰島素口服藥+每天多次胰島素注射飲食口服藥單藥治療口服藥聯(lián)合治療調(diào)整口服藥劑量糖尿病病程7698HbA1c(%)10積極的治療:早期聯(lián)合治療策略DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.固定劑量的復(fù)合新劑型美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)格列本脲/二甲雙胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲雙胍（Metaglip）羅格列酮/二甲雙胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲雙胍巧用OHA降糖機(jī)制差異，合理互補(bǔ)StonehouseAH,etal.ExpertOpinPharmacother.2006Oct;7(15):2095-105.藥物類型增加胰島素分泌減少肝糖輸出增加胰島素敏感性增加葡萄糖攝取延緩葡萄糖吸收磺脲類√√√格列奈類√√√雙胍類√√√TZD√√√葡萄糖苷酶抑制劑√何時(shí)開始聯(lián)合治療方案？如果3個(gè)月后

HbA1Ｃ

>6.5%*

飲食鍛煉+OHA聯(lián)合治療如果診斷時(shí)HbA1Ｃ≥

9%

飲食鍛煉+OHA聯(lián)合/胰島素0123456如果診斷時(shí)HbA1Ｃ<9%飲食鍛煉+單一OHA診斷后的月數(shù)6個(gè)月內(nèi)達(dá)到

HbA1Ｃ<6.5%的標(biāo)準(zhǔn)*

*

空腹/餐前血漿葡萄糖<110mg/dL(6.0

mmol/L)（如果沒有條件檢測(cè)HbA1c）?聯(lián)合治療應(yīng)選用作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.新診斷T2DM患者血糖管理方案理想的OHA聯(lián)合治療方案舉例諾和龍+二甲雙胍諾和龍+TZDOHA單藥療效是聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物降糖優(yōu)勢(shì)降低HbA1c幅度格列本脲等長(zhǎng)效磺脲類空腹血糖1.5-2.0諾和龍餐后血糖二甲雙胍空腹血糖TZD空腹血糖1.5阿卡波糖餐后血糖0.5-1.0那格列奈餐后血糖MichaelT.etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200諾和龍單藥療效參考

（薈萃分析的結(jié)果）諾和龍+二甲雙胍諾和龍與二甲雙胍對(duì)肥胖患者的療效RobertMosesetal.diabetescare1999;22.119-124諾和龍與二甲雙胍單藥療效相當(dāng)聯(lián)用具有良好的協(xié)同作用該研究平均BMI>31糖化血紅蛋白變化(%)二甲雙胍0-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4-1.6諾和龍?二甲雙胍諾和龍?0.330.381.41肥胖T2DM患者應(yīng)用“諾和龍+二甲雙胍”

療效及不良反應(yīng)單用諾和龍與二甲雙胍療效相當(dāng)聯(lián)用具有良好的協(xié)同作用聯(lián)用降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率(%)29.618.5010203040二甲雙胍二甲雙胍+諾和龍二甲雙胍組瑞格列奈組二甲雙胍+瑞格列奈組109876糖化血紅蛋白(%)基線劑量維持階段起點(diǎn)一個(gè)月后三個(gè)月后7%109876基線劑量維持階段起點(diǎn)一個(gè)月后三個(gè)月后二甲雙胍組瑞格列奈組二甲雙胍+瑞格列奈組121086空腹血糖(mmol/L)RobertMosesetal.diabetescare1999;22.119-124“諾和龍+二甲雙胍”可在二甲雙胍單用的

基礎(chǔ)上提高胰島素敏感性35%

胰島素敏感性(ISI)RudovichNNetal.ExpClinEndocrinolDiabetes2004,112:395-400.安慰劑+二甲雙胍瑞格列奈+二甲雙胍P=0.0333.21.60ISI,mg·Kg-1bodyweight·Min-1.1諾和龍+TZD聯(lián)合治療組瑞格列奈或羅格列酮的最終日劑量的中位數(shù)僅為單藥治療組的一半

平均空腹血糖平均HbA1c(%)“諾和龍+羅格列酮”

控制血糖更迅速、持久P.Raskin,etal.DiabeticMedicine2004,21:329-335.****1514131211109-50510152025周羅格列酮瑞格列奈/羅格列酮治療過程中的平均FPG值10987-50510152025周****治療過程中的平均HbA1c值羅格列酮瑞格列奈/羅格列酮*

P<0.05諾和龍+吡格列酮諾和龍+吡格列酮：降糖更迅速，更持久L.Jovanovicetal.DiabetesResearchandClinicalPractice