華法林基因檢測課件

高歌BaiO華法林基因檢測簡介Contents華法林簡介CYP2C9和華法林藥動學VKORC1和華法林藥效學基因介導的華法林劑量計算凝血途徑華法林用途可用于治療和預防：

?心房顫動（心率紊亂）

?中風

?心臟病發(fā)作

?深靜脈血栓（DVT）或肺動脈栓塞

?心臟瓣膜疾病或更換。華法林的問題治療窗窄，有效治療濃度2.2±0.4μg/mL個體化差異大藥物起效和失效緩慢需要頻繁調(diào)整藥物劑量凝血酶原時間（PT）和國家標準化比值（INR）醫(yī)生主觀上不愿使用華法林治療患者依從性不好治療效果出血風險運用華法林抗凝治療的同時，也成倍地增加了患者出血的發(fā)生率，甚至是危及生命，尤其是在治療初期的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)。據(jù)估計，服用華法林的患者中，每年每100人中，平均有15.2人次發(fā)生出血副作用，其中致命性的大出血有3.5人次。使用華法林的另一個特點是其穩(wěn)定劑量在不同種族間及個體間存在著較大差異。與歐洲人相比，中國人對華法林的抗凝作用更為敏感，所需的穩(wěn)定劑量比歐洲人要低40％-50％，而不同個體間穩(wěn)定劑量的差異可達20倍以上。應對方案國際標準化比值(INR)INR=(patientPT/meannormalPT)ISIINR2.0~3.0需要頻繁檢測INR并調(diào)整劑量大大阻礙了華法林臨床使用的易用性。AnticoagulationClinics（抗凝門診）——抗凝管理模式CoagucheckS?——INR監(jiān)測儀確定華法林劑量需要數(shù)周時間，而不良事件高發(fā)期在30-60天！基因檢測指導個體化用藥藥物的代謝和藥效受基因變異的影響較大。

CYP2C9:與野生型CYP2C9代謝酶相比，該酶的基因多態(tài)性已經(jīng)被認為與小劑量華法林引起較高的出血并發(fā)癥的發(fā)生率相[1]。

VKORC1:華法林的作用靶點，VKORC1的基因多態(tài)性已顯示出對華法林的治療效果有很大影響[2,3]。CaldwellMD,BergRL,etal.Evaluationofgeneticfactorsforwarfarindoseprediction[J].ClinMedRes,2007,5(1):8-16.2.D’AndreaG,D’AmbrosioRL,PernaPDetal.ApolymorphismintheVKORC1geneisassociatedwthaninterindividualvariabilityinthedose-antociagulanteffectofwarfarin[J].Blood,2005,105:645-9.3.RostS,FreginA,IvaskviciusV,etal.MutationsinVKORC1causewarfarinresistanceandmultiplecoagulationfactordeficiencytype2[J].Nature,2004,427(6974):537-41.華法林的藥動學S-華法林的活性為R-華法林的3倍以上。S-華法林主要由CYP2C9代謝，其代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降會導致華法林在體內(nèi)的清除減慢。攜帶CYP2C9突變型的患者，出現(xiàn)INR值過高和嚴重出血事件的風險要顯著高于野生型患者，且達到穩(wěn)定劑量所需時間更長，劑量較野生型患者低。Contents華法林簡介CYP2C9和華法林藥動學VKORC1和華法林藥效學基因介導的華法林劑量計算華法林的藥效學通過抑制維生素K在肝臟細胞內(nèi)合成凝血因子F2、F7、F9、F10，從而發(fā)揮抗凝作用。體內(nèi)環(huán)氧型維生素K被還原為氫醌型維生素K由維生素環(huán)氧化物還原酶復合體（VKORC）完成，華法林主要是抑制該酶而產(chǎn)生作用。VKORC1基因突變導致其對華法林的敏感性發(fā)生變化。VKORC1維生素環(huán)氧化物還原酶復合體1，基因全長約11kb，有3個外顯子，2個內(nèi)含子。VKORC1基因可分為A、B兩組單體型，A組與華法林低劑量相關，B組與高劑量相關。亞洲人中A組單體型的頻率高達85％-89％SNP包括：內(nèi)含子1173C>T和5’上游區(qū)的-1639G>A目前研究已經(jīng)證實一1639G>A和1173C>T兩個位點是完全連鎖的-1639A=1173T=華法林低劑量-1639G=1173C=華法林高劑量Contents華法林簡介CYP2C9和華法林藥動學VKORC1和華法林藥效學基因介導的華法林劑量計算第一階段：基因型預測起始劑量華法林鈉(Coumadin)藥品說明書中給出根據(jù)CYP2C9和VKORC1基因型可供選擇的華法林初始劑量。Legendforuseofalgorithms:?Ageindecades=1for10-19,2for20-29,etc…?VKORC1G/A=1ifheterozygousforrs9923231,otherwisezero?VKORC1A/A=1ifhomozygousforAatrs9923231,otherwisezero?VKORC1genotypeunknown=1ifrs9923231genotypemissingorunknown,otherwisezero?CYP2C9*1/*2=1ifCYP2C9genotypeis*1/*2,otherwisezero?CYP2C9*1/*3=1ifCYP2C9genotypeis*1/*3,otherwisezero?CYP2C9*2/*2=1ifhomozygousforCYP2C9*2allele,otherwisezero?CYP2C9*2/*3=1ifCYP2C9genotypeis*2/*3,otherwisezero?CYP2C9*3/*3=1ifhomozygousforCYP2C9*3allele,otherwisezero?CYP2C9genotypeunknown=1ifCYP2C9genotypeunknown,otherwisezero?AsianRace=1ifself-reportedraceisAsian,otherwisezero?Black/AfricanAmerican=1ifself-reportedraceisBlackorAfricanAmerican,otherwisezero?MissingorMixedrace=1ifself-reportedraceisunspecifiedormixed,otherwisezero?Enzymeinducerstatus=1ifpatienttakingcarbamazepine,phenytoin,rifampin,orrifampicin,otherwisezero?Amiodaronestatus=1ifpatienttakingamiodarone,otherwisezeroTheuseofapharmacogeneticalgorithmforestimatingtheappropriateinitialdoseofwarfarinproducesrecommendationsthataresignificantlyclosertotherequiredstabletherapeuticdosethanthosederivedfromaclinicalalgorithmorafixed-doseapproach.Thegreatestbenefitswereobservedinthe46.2%ofthepopulationthatrequired21mgorlessofwarfarinperweekor49mgormoreperweekfortherapeuticanticoagulation.D=5.478-0.010×年齡+0.017×體重+0.776×CYP2C9-3.406×VKORC1_x1-4.826×VKORCl_x2在方程中年齡項輸入歲數(shù)，體重輸入公斤數(shù)，CYP2C9基因型如果為*1/*3型輸入0，如果為*1/*1型輸入1，VKORCl基因型如果為AA型，在VKORC1_x1中輸入0，在VKORC1_x2中輸入1，如果為GA型，在VKORCl_x1中輸入1，在VKORC1_x2中輸入0，如果為GG型，VKORCl_x1和