復發(fā)性流產(chǎn)診治進展

復發(fā)性流產(chǎn)的診治進展一、復發(fā)性流產(chǎn)的定義復發(fā)性流產(chǎn)也稱習慣性流產(chǎn)，它的定義是與同一性伴侶的連續(xù)三次及三次以上的小于12周或體重小于500克的胚胎丟失，根據(jù)是否有成功的妊娠分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。因為復發(fā)性流產(chǎn)給孕婦及家庭造成很大的精神上的壓力和經(jīng)濟上的損失，所以需要得到高度重視。二、復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生率在自然界中第一次妊娠的發(fā)生自然性流產(chǎn)的機會是15%-20%，而復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)病率明顯下降是1%-3%，假如一次流產(chǎn)之后下一次流產(chǎn)的發(fā)生機會是25%，兩次連續(xù)流產(chǎn)后下一次妊娠的成功率是70%，三次連續(xù)流產(chǎn)后下一次妊娠的成功率是65%，四次的成功率就下降到60%。這些數(shù)據(jù)表明：自然流產(chǎn)在生物界是普遍發(fā)生的，隨著自然流產(chǎn)的次數(shù)增加可能提示存在著父親或者母親方面的病因。隨著自然流產(chǎn)次數(shù)的增加，下一次妊娠的成功率也明顯下降。但是即使是不干預復發(fā)性流產(chǎn)，患者仍然有相當?shù)臋C會在下一次妊娠中獲得成功的妊娠。復發(fā)性自然流產(chǎn)的復發(fā)率受多種因素的影響，如年齡、病因、生育史。孕婦年齡〉35歲復發(fā)率明顯增加。那么，復發(fā)性流產(chǎn)的病因有哪些？各有哪些內(nèi)容?三、病因復發(fā)性流產(chǎn)的病因相當復雜，它可以涉及到身體的各個部分的功能，目前已知比較肯定的與復發(fā)性流產(chǎn)相關的病因包括：染色體異常：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常；生殖道解剖異常：先天或后天；內(nèi)分泌異常：內(nèi)分泌功能失調(diào)；生殖道感染：巨細胞病毒、衣原體；自身免疫異常：抗磷脂綜合征，SLE；環(huán)境因素：咖啡因、可卡因、酒精和精神壓力、環(huán)境污染。原因不明復發(fā)性流產(chǎn)占40-50%，這類患者可能為同種異體免疫失調(diào)或者可能為遺傳性易栓癥。表1流產(chǎn)的分類與病因的對應關系根據(jù)流產(chǎn)的時間、表現(xiàn)與病因有一定的對應關系，見表1。（一）染色體異常.夫婦染色體異常正常人群染色體異常的發(fā)生率為0.5%，RM中的夫婦一方出現(xiàn)染色體異常的發(fā)生率為2-8%，其中女方的發(fā)生率高于男方。夫婦染色體異常多為平衡易位，其中相互易位最多（65%），其次為羅伯特易位（35%）。.遺傳咨詢:一方為平衡異位的夫婦，下一次在胚胎染色體1/18為正常,1/18為攜帶者，其余均不正常。建議產(chǎn)前診斷或移植前基因診斷。.胚胎染色體異常比較常見的原因是致畸因子導致細胞分裂時染色體不分離、染色體后期延遲或染色體突變，少部分源于雙親染色體異常。早孕流產(chǎn)中胚胎染色體異常占50-60%，晚期流產(chǎn)胚胎染色體通常正常染色體數(shù)目異常多見（多倍體和非整倍體）。.胚胎染色體檢查的意義可以明確本次自然流產(chǎn)的原因，如反復胚胎染色體異常提示有夫妻的染色體基因異常。不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的夫妻即使染色體核型正常，26例婦女中有2例的SYCP3基因發(fā)生了突變，該而SYCP3編碼的蛋白的作用是，在減數(shù)分裂時調(diào)節(jié)同源染色體的相互作用，幫助聯(lián)會絲復合物的正確合成。而一旦該基因發(fā)生突變就導致染色體減數(shù)分裂的失敗，導致非整倍體的胚胎。而150例生育能力正常的婦女沒有該基因的突變。（二）解剖異常.解剖異常分為主要分為先天性苗勒氏管發(fā)育異常，單角子宮首當其沖，其次雙角子宮子宮縱隔和雙子宮。.后天的子宮異常主要因為粘連或者宮腔的息肉，還有黏膜下肌瘤。.宮頸機能不全是導致中孕期復發(fā)性流產(chǎn)的主要原因，主要表現(xiàn)在相同孕周的發(fā)生流產(chǎn)。宮腔鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)更多的子宮異常，Souza研究發(fā)現(xiàn)66例患者的子宮異常通過宮腔鏡檢查的發(fā)生率達到33.3%。其中先天性的子宮異常有9例，有4低弓形子宮，兩例縱隔一例雙角。13例是繼發(fā)性的異常，最多見的是粘連7例，其次是息肉4例，黏膜下肌瘤兩例，宮腔鏡的子宮異常的發(fā)生機會與流產(chǎn)的次數(shù)呈正相關。（三）內(nèi)分泌及代謝異常常見的是黃體功能不全（17-19%），還有PCOS多囊卵巢綜合征以及多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗（36-56%）。高LH導致卵母細胞過早成熟、高泌乳素血癥、抑制垂體LH分泌，直接抑制顆粒黃體細胞的增生和功能。此外，甲狀腺功能亢進或者低下，以及未控制的糖尿病都可能是復發(fā)性流產(chǎn)的原因。（四）感染因素.衣原體和支原體感染：局部炎癥、干擾免疫活動。沙眼衣原體（胞內(nèi)寄生，易持續(xù)感染和潛伏感染）、解尿支原體。.巨細胞病毒長期潛伏于生殖道，妊娠期易復發(fā)感染或激活潛伏感染，侵犯中樞神經(jīng)和心血管系統(tǒng)，第一胚弓，造成流產(chǎn)、畸形、死胎。.其他細菌性陰道病、弓形蟲、微小病毒B19、李斯特菌、肺炎克氏桿菌等感染。（五）自身免疫異常自身免疫異常認識比較肯定的是抗磷脂抗體，抗磷脂抗體促進血栓形成，可以直接干預受精卵的發(fā)育著床以及胚胎的生長。此外，還有兩個抗體與復發(fā)性流產(chǎn)關系比較肯定，一個是抗核抗體，其滴度大于1：40時可能會增高復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生，二是抗甲狀腺的抗體。.抗磷脂抗體綜合征（APS）診斷標準（臨床癥狀或?qū)嶒炇抑笜烁饔幸豁棧号R床癥狀：復發(fā)性流產(chǎn)或血栓栓塞抗磷脂抗體陽性實驗室指標：抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗02糖蛋白1。陽性診斷標準:實驗室指標陽性至少2次，間隔6周（札幌標準1999），持續(xù)12周以上（悉尼標準2006）。RM婦女APS的發(fā)生率15%,而正常婦女的抗心磷脂抗體的檢出率6.73%。.抗磷脂抗體的危害（1）凝血作用于血管內(nèi)皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素的產(chǎn)生，促進血管收縮及血小板的聚集。與血小板磷脂結合，誘導血小板的粘附與活化。與微球蛋白結合，抑制了微球蛋白的抗凝血活性。（2）直接干預受精卵的發(fā)育、著床和胚胎的生長抑制細胞滋養(yǎng)細胞分化為合體滋養(yǎng)細胞，使胎盤HCG合成和分泌減少。抑制滋養(yǎng)細胞增殖，減弱滋養(yǎng)細胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄。（六）凝血因素.易栓癥由于抗凝蛋白、纖溶蛋白等的遺傳性缺陷或因存在獲得性血栓形成危險因素而易發(fā)生血栓栓塞的一類疾病。.多基因疾病高加索人群發(fā)病率高，可能涉及多個因素，大多數(shù)人并不發(fā)病，可能與胎盤局部的某些因素有關。在妊娠婦女可導致胎盤的血液高凝狀態(tài)，從而引起病理妊娠。如復發(fā)性流產(chǎn)，先兆子癇，F(xiàn)GR，胎盤早剝，死胎。60%多的妊娠血管問題是由于易栓癥所引起的。目前易栓癥與復發(fā)性流產(chǎn)的關系仍處于研究中。RSGO及ASGO都僅將易栓癥作為研究，不作為常規(guī)排查項目。q復發(fā)性自然流產(chǎn)的病人及家屬均有較嚴重的心理負擔，有大約50%的患者前前后后做了許多檢查均為正常，但還是照樣流產(chǎn)，這批患者即屬于原因不明。害怕，焦慮，失望，抑郁是這些患者的共同特點。那么，對于復發(fā)性流產(chǎn)該采取什么樣的治療方法？四、治療（一）手術治療手術治療主要針對于子宮的解剖的異常進行，包括子宮的矯形手術、肌瘤挖除，宮腔鏡下粘連切除，息肉切除，預防性宮頸環(huán)扎術，但大部分人需要進行非手術治療。（二）非手術治療.一般治療：多種維生素（抗氧化作用），臥床休息，避免性生活，HCG（沒有研究的支持）。支持治療歐洲支持治療也稱為TENDERLOVINGCARE，它包括產(chǎn)前的遺傳咨詢、心理咨詢，每周孕后的每周一次的B超一直到孕12周，它的療效明顯優(yōu)于不干預者，其流產(chǎn)的風險明顯下降。在復發(fā)性流產(chǎn)的咨詢中應該注意：耐心的咨詢和心理支持是至關重要的。重視反復流產(chǎn)所造成的心理壓力對再次妊娠的影響。無論是鼠類或是人類的研究都發(fā)現(xiàn)，壓力本身就可以使Th1/Th2率改變，增加流產(chǎn)的機會。在2002年美國婦產(chǎn)科醫(yī)生學會，關于復發(fā)性流產(chǎn)的這種指南中也提到了一句話:Coupleswithotherwiseunexplainedrecurrentpregnancylossshouldbecounselledregardingthepotentialforsuccessfulpregnancywithouttreatment。原因不明的復發(fā)性流產(chǎn)的夫婦應該被告知即使不采取任何的治療手段也可以獲得成功的妊娠，其實這種一是心理上的支持，也是我們對于復發(fā)性流產(chǎn)家庭的一種心理支持。.內(nèi)分泌治療對于PCOS患者主要是抗雄的治療以及胰島素抵抗的治療，二甲雙胍，早孕期堅持服用有助于減少早期流產(chǎn)，無致畸性。

其次是對高泌乳血癥的治療、黃體功能不全補充孕激素的治療以及甲狀腺功能異常時進行補充或者是拮抗甲狀腺功能治療。3.抗感染治療表2表2是對有致病的感染病原體相對應的抗感染治療。.APS的治療APS抗磷脂綜合征的治療是目前得到循證支持的治療，它的治療主要分為抗凝治療和免疫抑制治療。.免疫抑制療法免疫抑制治療主要適用于抗磷脂抗體持續(xù)陽性呈中高水平，主要應用小劑量的潑尼松5mg/d。用藥時間自確定妊娠開始。用藥療程長短根據(jù)抗磷脂抗體水平變化：頻繁出現(xiàn)陽性或持續(xù)陽性者用藥至妊娠結束；用藥期間抗體水平轉(zhuǎn)陰1-2月可考慮停藥。合并SLE者，潑尼松用藥劑量和方法根據(jù)SLE治療方案。.小劑量阿斯匹林抗凝療法抗凝治療包括小劑量的阿司匹林的治療和低分子肝素的治療，小劑量阿司匹林主要的作用是減少血小板凝聚使血栓素和前列腺環(huán)素的比值出現(xiàn)有益的變化，它適用于血小板激活狀態(tài)者。從妊娠確認時一直用到產(chǎn)前3天，它的用法可以是小劑量的25到75毫克每天，然后后續(xù)的量是根據(jù)控制血小板的聚集實驗在每毫升35%到75%這一范圍進行調(diào)節(jié)。一般劑量在25到75毫克之間。.低分子肝素抗凝療法低分子肝素的優(yōu)點：不通過胎盤，無致畸作用，母嬰應用安全。副作用監(jiān)測（2777例觀察）：血小板減少癥（1.98%）；出血傾向（0.11%）；骨質(zhì)疏松（0.04%）。低分子肝素臨床常用的有克賽，預防性用藥是40mgqd，治療性用藥是每日兩次。速必凝是5000IUqd-bido該藥也適用于D二聚體〉1000mg/ml的高凝狀態(tài)，療程：從妊娠確認開始至產(chǎn)前24小時。監(jiān)測：調(diào)整D二聚體維持在200-400mg/mlo

.不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的治療選擇（1）免疫治療（爭議大）被動免疫：靜脈用免疫球蛋白；同種免疫：異體淋巴細胞注射；父方淋巴細胞注射；第三方淋巴細胞注射。（2）抗血栓治療：低分子肝素，阿司匹林（目前還不支持）。（3）孕激素（療效肯定，樣本小，仍需擴大）.正常胚胎存活的免疫基礎孕激素誘導的封閉因子（PIBF）b . TH2*林巴細胞

主導NK細胞活力

下降?具有胚胎殺

傷作用,具有?具有胚胎殺

傷作用,具有封閉胚胎抗原的作用（免疫耐受）優(yōu)勢支持妊娠維持Thl淋巴細胞（炎性因子）優(yōu)勢導致流產(chǎn)正常胚胎的存活需要免疫的耐受，如果發(fā)生很強的免疫排逸胚胎的妊娠的結局就是流產(chǎn)，見圖1。五、免疫治療（一）注射用免疫球蛋白被動免疫治療作用機理：減少自身抗體產(chǎn)生，降低NK細胞活性，調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生，抑制補體結合和激活并增加其滅活，抑制超抗原的免疫活性。用法不一：孕前4-6月，每月500mg/kg，孕后每月一次500mg/kg至32-36周。確認妊娠后，25-30g/次，連續(xù)兩天，之后每3周1次至32-36周。副作用是頭痛、過敏反應（輕）、經(jīng)血傳播疾病。（二）小劑量淋巴細胞主動免疫療法淋巴細胞可以來源于丈夫也可以來源于第三方，作用原理是刺激機體產(chǎn)生封閉抗體，改變免疫細胞的亞群比構。適應癥為封閉因子（-）的不明原因復發(fā)性流產(chǎn)，免疫原可為患者的丈夫或無關的第三個體淋巴細胞。用法是療程從孕前開始，孕前主動免疫2次為一個療程，孕后再主動免疫一個療程。每次免疫淋巴細胞總數(shù)為（20-30）x10八6,皮下注射，間隔3周重復一次。副作用有：輸血反應，感染經(jīng)輸血傳染病，宿主對移植物排異反應，罕見胎兒及新生兒副作用。（三）來自最新meta分析的資料免疫治療到底怎樣？有一篇來自06年的薈萃分析資料，入選條件是三次以上的流產(chǎn)的復發(fā)性流產(chǎn)患者，并排除染色體、解剖、自身免疫、內(nèi)分泌病因的不明原因復發(fā)性流產(chǎn)的RCT研究。目的是比較免疫治療（丈夫淋巴細胞輸注，第三方淋巴細胞輸注，IVIG，滋養(yǎng)層膜輸注）與對照的活產(chǎn)率的差異。.丈夫淋巴細胞輸注與對照比較無差異（12項研究641人）在12項641人的ICT研究中，丈夫淋巴細胞輸注與對照組相比活產(chǎn)率沒有明顯增高，它的相對風險系數(shù)是1.23。.第三方淋巴細胞輸注與對照比較無差異（3項95人）第三方淋巴細胞輸注與對照相比也是無明顯差異。它的相對的風險系數(shù)是1.39。3.IVIG與對照比較無差異（8項303人）免疫球蛋白輸注與對照相比活產(chǎn)率也沒有明顯差異，八項的研究中涉及303人，它的相對風險系數(shù)是0.98。（四）免疫治療的方向.昂貴的治療費用，是否具有好的經(jīng)濟-效益比仍需要更大樣本的RCT和薈萃分析的證據(jù)。.篩選患者，嚴把治療指征（封閉因子陰性，ANA-，新鮮移植）。.充分知情同意。關于注射用免疫球蛋白治療復發(fā)性流產(chǎn)的副作用，以下說法錯誤的是（）A.頭痛B.出血傾向C.過敏反應D.經(jīng)血傳播疾病A.頭痛B.出血傾向C.過敏反應D.經(jīng)血傳播疾病正確答案：B解析：注射用免疫球蛋白治療復發(fā)性流產(chǎn)的副作用是頭痛、過敏反應（輕）、經(jīng)血傳播疾病，B錯誤。六、抗血栓治療（一）低分子肝素在原因不明的復發(fā)性流產(chǎn)中的作用因為血栓的形成也是在不明原因復發(fā)性流產(chǎn)中的研究的熱點，所以大家認為抗血栓的治療也在復發(fā)性流產(chǎn)中有一定的治療療效。作用機制:.抗凝作用.抗炎作用：抑制炎性細胞的募集，吸附。.免疫調(diào)節(jié)作用，有利于妊娠維持⑴升高IL-1和IL-6。（2）升高選擇素介導的細胞黏附，胰島素樣生長因子-1,合體滋養(yǎng)細胞抗細胞凋亡因子Bcl-2,特殊的骯酶的活性。⑶降低蛻膜E-鈣粘連蛋白表達，補體的激活。（二）阿司匹林在原因不明的復發(fā)性流產(chǎn)中的作用阿司匹林在不明原因的復發(fā)性流產(chǎn)中作用主要是抗凝，它可以促進抗血小板的凝集，促進前列環(huán)素和血栓素的平衡，并且與肝素聯(lián)合使用時可以協(xié)同肝素的抗血栓及抗炎作用，而且價格便宜、安全。（三）最近的RCT研究不支持抗血栓治療在復發(fā)性流產(chǎn)中應用ALIFE的研究中，有364例〉3次不明原因復發(fā)性流產(chǎn)，孕6-7周至36周應用預防性應用低分子肝素+小劑量阿司匹林，小劑量阿司匹林，阿司匹林空白對照：三組活產(chǎn)率無差異（69.1%，61.6%，67%）。BLOOD研究選擇了294例〉2次流產(chǎn)的不明原因復發(fā)性流產(chǎn)，孕6-7周隨機使用低分子肝素+小劑量阿司匹林，或孕期加強監(jiān)護治療：活產(chǎn)率無差異（77.6%比79.2%）。（四）抗血栓治療有前途嗎？目前認為對于有血栓形成傾向的復發(fā)性流產(chǎn)婦女有效。低分子肝素參與免疫調(diào)節(jié)，對于孕卵著床有利，所以在受精后使用是否更有效？Qublan等對83例3次以上IVF失敗者在受精卵移植后，隨機立即開始低分子肝素治療或不用藥，結果LMWH組活產(chǎn)率明顯高于對照組（23.8%比2.8%）。復發(fā)性流產(chǎn)病因復雜，其中黃體功能不全者高達23%?67%,是造成復發(fā)性早期流產(chǎn)的重要原因之一,目前已成為生殖醫(yī)學領域中亟待解決的問題。那么，針對這一情況的孕激素治療的方案是什么？療效怎樣？七、孕激素補充治療（一）作用機制補充黃體的孕酮，作為免疫調(diào)節(jié)劑，增高Th2細胞因子的產(chǎn)生，降低NK細胞活性，升高HLA-G基因的表達，有利于妊娠維持。抑制前列腺素，降低子宮平滑肌張力。（二）Meta分析支持孕激素補充治療的療效I.HaasDM（2008）meta分析：4項實驗223例RM,與空白對照或未治療者比較，孕激素補充治療后的妊娠丟失的風險為0.38。2.Oates-WhiteheadRM（2003）的meta分析：3項實驗，91個RM,與空白對照比較，孕激素補充治療后妊娠丟失的風險為0.39。3.DayaS（1989）meta分析：3項實驗，與對照相比，孕激素補充治療妊娠維持＞20w的OR值為3.09。這個薈萃分析都支持孕激素的補充