抗動(dòng)脈周樣硬化藥 - 鄖陽醫(yī)學(xué)院課件

第二十八章調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥掌握HMG—CoA抑制藥他汀類的調(diào)血脂作用及應(yīng)用；熟悉考來烯胺、苯氧酸類、煙酸等的調(diào)血脂作用及主要適應(yīng)癥；了解普羅布考的抗氧化作用；了解多烯脂肪酸類預(yù)防動(dòng)脈硬化作用；了解粘多糖和多糖類保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥的作用。1第二十八章調(diào)血脂藥與抗動(dòng)脈粥樣硬化藥動(dòng)脈粥樣硬化是病因、病理復(fù)雜，缺血性心腦血管病的病理基礎(chǔ)。為發(fā)達(dá)國(guó)家人口死亡的主要原因，在我國(guó)也有死亡率增高的傾向。動(dòng)脈粥樣硬化涉及藥物廣，其中降血脂藥是重要的一類。2第一節(jié)調(diào)血脂藥1.脂蛋白系統(tǒng)血脂即血漿中所含的脂類。脂蛋白：乳糜微粒（CM）極低度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL)32.血漿脂質(zhì)代謝紊亂或高密度脂蛋白（HDL）濃度＜正常都稱為血漿脂質(zhì)代謝紊亂。血漿脂蛋白的極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中間密度脂蛋白（IDL）濃度＞正常濃度56一、主要降低TC和LDL的藥物(一)他汀類抑制劑羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶是內(nèi)源性Ch合成的關(guān)鍵步驟,抑制HMG－COA還原酶則減少內(nèi)源性Ch合成。HMG－CoA還原酶抑制劑稱他汀類（statins），7【體內(nèi)過程】他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內(nèi)酯型者吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入外周組織，大部分在肝代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出，少部分由腎排出。8【藥理作用】1．調(diào)血脂作用及作用機(jī)制他汀類有明顯的調(diào)血脂作用對(duì)LDL－C的降低作用最強(qiáng)，TC次之降TG作用很弱調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)．明顯療效，4～6周達(dá)高峰HDL－C略有升高。

10HMG-CoA還原酶Ch合成LDL受體表達(dá)ApoB-100合成LDLIDL清除VLDL合成12減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)抑制單核細(xì)胞一巨噬細(xì)胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性等14

主要用于雜合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂蛋白血癥也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥【臨床應(yīng)用】

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亦可用于腎病綜合征、血管成形術(shù)后再狹窄預(yù)防心腦血管急性事件緩解器官移植后的排異反應(yīng)治療骨質(zhì)疏松癥16【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】不良反應(yīng)較少而輕大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)偶見有無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）升高，停藥后即恢復(fù)正常偶有橫紋肌溶解癥,與苯氧酸類如吉非貝齊、煙酸類、紅霉素、環(huán)孢素合用可加重.應(yīng)引起重視17

(二)膽汁酸結(jié)合樹脂

考來烯胺（消膽胺，cholestyramine）考來替泊（降膽寧，colestipol）

【藥理作用】此類藥物進(jìn)人腸道后不被吸收，與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，從而大量消耗Ch，使血漿TC和LDL-C水平降低。其強(qiáng)度與劑量有關(guān)，apoB也相應(yīng)降低，但HDL幾無改變對(duì)TG和VLDL的影響較小。18肝CH

肝細(xì)胞表面LDL受體LDL向肝中轉(zhuǎn)移LDL清除LDL-C、TCHMG－CoA還原酶活性肝合成CH與HMG－CoA還原酶抑制劑合用，降脂作用增強(qiáng)20【臨床應(yīng)用】適用于Ⅱa及Ⅱb及家族性雜合子高脂蛋白血癥對(duì)純合子家族性高Ch血癥無效對(duì)Ⅱb型高脂蛋白血癥者，應(yīng)與降TG和VLDL的藥物配合應(yīng)用。21二、主要降低TG及VLDL的藥物(一)貝特類【藥理作用】貝特類既有調(diào)血脂作用也有非調(diào)脂作用。能降低血漿TG、VLDL－C、TC、LDL－C；能升高HDL－C。但是各種貝特類的作用強(qiáng)度不同，吉非羅齊、非諾貝特和苯扎貝特較強(qiáng)非調(diào)脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用等，共同發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的效應(yīng)。23【臨床應(yīng)用】用于原發(fā)性高TG血癥對(duì)Ill型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好的療效亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血癥。24【作用機(jī)制】

升高HDL是由于使TG濃度降低導(dǎo)致HDL分解代謝減少所致,有利于Ch的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)煙酸降低細(xì)胞cAMP的水平，使脂肪酶的活性降低，脂肪組織中的TG不易分解出FFA

26【應(yīng)用及不良反應(yīng)】除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各種類型的高脂蛋白血癥，降低高VLDL和LDL。對(duì)于有嚴(yán)重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血癥病人，煙酸是首選藥物。長(zhǎng)期應(yīng)用顯著降低非致死性心肌梗塞發(fā)生率，但不減少總死亡率。煙酸治療開始時(shí)，因煙酸擴(kuò)張血管常致面紅和皮膚瘙癢。27三、降低Lp（a）的藥物脂蛋白（a）(Lp（a）)是血漿中一種特殊的脂蛋白，其理化性質(zhì)和組成與LDL有很大的共同性流行病學(xué)調(diào)查證明，血漿LP（a）升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是PTCA后再狹窄的危險(xiǎn)因素。降低血漿LP（a）水平，已經(jīng)成為防治AS研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)將有一定療效的藥物列于表28第二節(jié)抗氧化劑

氧自由基（oxygenfreeradical）在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已經(jīng)證明Ox-LDL影響動(dòng)脈粥樣硬化病變發(fā)生和發(fā)展的多個(gè)過程，LP（a）和VLDL也可被氧化增強(qiáng)致動(dòng)脈粥樣硬化作用；具抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)的HDL也可被氧化,轉(zhuǎn)化為致動(dòng)脈粥樣硬化因素。因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾，已成為阻止動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的重要措施。3031普羅布考（丙丁酚，Probucol）

【藥理作用】

為疏水性抗氧化劑，抗氧化作用強(qiáng)(為vitE的5-6倍)，進(jìn)人體內(nèi)分布于各脂蛋白，本身被氧化為普羅布考自由基，阻斷脂質(zhì)過氧化，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的一系列過程。能抑制HMG－COA還原酶，使Ch合成減少２５％并能增加LDL的清除，血漿LDL－C水平降低

１０－１５％，HDL-C降低30%，.對(duì)VLDL、TG影響較少提高HDL數(shù)量和活性，增加HDL的轉(zhuǎn)運(yùn)效率，使Ch逆轉(zhuǎn)運(yùn)清除加快。32【作用機(jī)制】

普羅布考的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用可能是抗氧化和調(diào)血脂作用的綜合結(jié)果。1．抗氧化作用2．調(diào)血脂作用3．對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響【臨床應(yīng)用】用于各型高Ch血癥對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。有報(bào)道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。抑制OX－LDL的生成及其引起的一系列病變過程可降低冠心病發(fā)病率可使動(dòng)脈粥樣硬化病變停止發(fā)展或消退可緩解心絞痛,改善缺血性心電圖33第三節(jié)多烯脂肪酸類多烯脂肪酸類（Polyenoicfattyacids）又稱多不飽和脂肪酸類(PUFAs）EPADHA34一、n－3型多烯脂肪酸

二十碳五烯酸（eicosapentaenoicacid，EPA）二十二碳六烯酸（docosahe。enolcacid,DHA）1．調(diào)血脂作用降低TG及VLDL－TG的作用較強(qiáng)，升高HDL－C，明顯升高HDL2，apoAⅠ／apoAⅡ比值明顯加大。DHA能降低TC和LDL－C，而EPA作用弱352．非調(diào)血脂作用抗