如何規(guī)范化使用激素課件

糖皮質(zhì)激素

在腎臟病的規(guī)范化使用探討討論要點激素—糖皮質(zhì)激素是腎臟病常用藥各種糖皮質(zhì)激素有區(qū)別嗎？應(yīng)用中常見的一些誤區(qū)是什么？如何正確選用和規(guī)范化使用激素？糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的誤區(qū)凡是腎病綜合征就用激素沖擊;見了尿蛋白就用激素;只要尿蛋白不下降就持續(xù)大劑量;過快減量,三個月就停掉激素;復(fù)發(fā)后如何重新用藥方法五花八門腎上腺皮質(zhì)激素分類：糖皮質(zhì)素鹽皮質(zhì)素氮皮質(zhì)素化學結(jié)構(gòu)特點C11上有氧原子在C11上無氧原子（醛固酮除外）分泌部位束狀帶球狀帶網(wǎng)狀帶、性腺生理功能對糖代謝作用強對礦物質(zhì)的代謝特別是促進Na潴留及K排泄的作用很強維持性征包括種類皮質(zhì)酮、可的松和氫化可的松11-去氧皮質(zhì)酮、17-羥基11-去氧皮質(zhì)酮、醛固酮雄激素（如去氫異雄酮）和雌激素（黃體酮、雌二醇）常用糖皮質(zhì)激素的

劑型和藥理特點常用糖皮質(zhì)激素制劑短效氫化可的松中效強的松、強的松龍、甲基強的松龍、曲安西龍長效地塞米松皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基強的松龍O616HOOHC=OCH2OH強的松龍9O269OOHC=OCH2OH強的松O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CH3F16OHOOHC=OCH2OH氫化可的松O9HOOHC=OCH2OH曲安西龍OHF16甲潑尼龍與強的松OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021甲基強的松龍O269OOHC=OCH2OH強的松皮質(zhì)激素抗炎作用比較激素 等效抗炎劑量 抗炎強度

無氟激素氫化可的松 20 1強的松 5 4強的松龍5 4甲潑尼龍4 5

含氟激素曲安西龍 4 5地塞米松0.75 25*DatafromPNUfile皮質(zhì)激素的蛋白結(jié)合作用GCS

轉(zhuǎn)運蛋白 白蛋白氫化可的松 100 100強的松 6 68

強的松龍 58 61甲潑尼龍 <1 74去炎松 <1 -倍他米松 <1 >100地塞米松 <1 >100*DatafromPNUfile激素受體親和力GCS

氫化可的松強的松強的松龍甲潑尼龍去炎松倍他米松地塞米松

BaxterRousseau,humanfetallung受體親和力10052201,190190710540藥代動力學－半衰期生物半衰期(小時)8-1212-3612-3612-3624-4836-5436-54GCS

氫化可的松強的松強的松龍甲潑尼龍去炎松倍他米松地塞米松血漿半衰期(分鐘)

90

60

200

180

300

100-300

100-300DatafromPNUfileHPA軸的抑制HPA抑制時間(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75DatafromPNUfileGCS

氫化可的松強的松強的松龍甲潑尼龍去炎松倍他米松地塞米松HPA抑制強度144555050常用糖皮質(zhì)激素藥動學特性比較血漿17-羥類固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period中效激素－甲潑尼龍劑量與游離的GCS的關(guān)系159131721252933374145495357616569737780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用劑量(mg)強的松龍在用藥量10mg以下時其血漿游離皮質(zhì)醇濃度有劑量依賴性，而甲潑尼龍無論劑量如何均無劑量依賴性游離的活性GC甲潑尼龍無氟肌毒性少HPA軸抑制弱鹽皮質(zhì)激素作用減弱糖皮質(zhì)激素活性增加OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021美卓樂（甲潑尼龍）特點中效制劑，無需肝臟代謝直接作用抗炎作用較強的松強，鹽皮質(zhì)激素作用弱劑量調(diào)整方便對HPA軸抑制作用弱，較其它激素制劑付作用小不同病理類型腎臟疾病

激素的習慣用法微小病變、輕微病變及輕度系膜增生性腎炎常單用激素治療治療原則起始足量：潑尼松1~1.5mg/kg/d（成人一般為60mg/d）×8~12周，晨起頓服。尿蛋白陰轉(zhuǎn)兩周以上可不到8周。緩慢遞減：足量治療后每1~2周或2~4周減量一次，每次減原用量的10%，當減至30mg/d左右時應(yīng)更加緩慢減量。過度到隔日口服。長期維持：以最小有效劑量（約隔日15~20mg或10mg/d）作為維持量，再服半年至一年甚至更長。微小病變、輕微病變及輕度系膜增生性腎炎激素依賴型減藥到一定程度即復(fù)發(fā)常見原因為：首劑劑量不足，療程不夠，減藥過快使用巴比妥類藥物、苯妥英鈉及利福平等影響激素療效的藥物存在潛在性感染灶或合并感染。應(yīng)尋找原因并加以處理激素治療療效差或反復(fù)發(fā)作者可加用CTX、MMF、CSA等免疫抑制劑膜性腎病應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療目前尚無統(tǒng)一的認識病情進展相對緩慢預(yù)后差別大尚有自發(fā)緩解趨勢哪些需要強有力治療？哪些藥物能達到療效明顯且副作用少？單獨使用激素英美加拿大等國家研究表明，其對誘導(dǎo)緩解及腎功能的保護都無明顯效果日本主張單純應(yīng)用日本1975~1993年949例MN病人的回顧性分析（KI發(fā)表）未發(fā)現(xiàn)激素＋CTX的效果優(yōu)于單純激素治療組可能與東西方人特發(fā)性MN的預(yù)后不同有關(guān)非前瞻性對照資料，且入選病例輕、CTX用量小且療程短。膜性腎病激素＋苯丁酸氮芥即為著名的“意大利方案”，Ponticelli提出前瞻性、隨機對照、有十年隨訪資料采用治療能夠顯著降低蛋白尿，改善腎功能，提高MN的腎臟存活率，治療組腎臟存活率為92%，而對照組僅為60%。激素＋CTX荷蘭，69例樣本研究顯著改善有腎功能損害的MN的腎臟存活率，5年存活率為86%，而歷史對照僅為32%。治療組的腎臟存活率甚至明顯優(yōu)于未治療MN腎功能正常組的存活率。激素＋CsA(治療選擇之一)激素＋MMF初步效果較好，副作用少需要大樣本的長期對照研究。膜性腎病24小時尿蛋白小于3.5g，血漿白蛋白正?；蚱?，年輕、腎功能正常：ACEIARB,（大量長期）起病時腎功能即受累，或初發(fā)時就大量蛋白尿5g或3.5g持續(xù)6個月、血漿白蛋白小于25g/L：激素+免疫抑制劑方法強的松0.8-1mg/(kg.d),CTX600-1000mg/次（間斷沖擊）總量小于10g總有效率75%---上海瑞金醫(yī)院局灶節(jié)段性腎小球硬化臨床特點非選擇性蛋白尿、血尿、發(fā)病時可伴高血壓、腎功能不全激素治療反應(yīng)有效、依賴、無效各占1/3對激素治療反應(yīng)好者，緩解率高延長激素治療（4~5月）可使緩解率增加局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）過去認為,FSGS是激素無反應(yīng)性疾病現(xiàn)證實潑尼松治療6個月，F(xiàn)SGS尿蛋白緩解率可達35%~45%且激素有效的患者可獲得長期的腎功能穩(wěn)定用法：激素足量誘導(dǎo)治療如3個月內(nèi)有效，則0.5mg/kg/d×6個月以上6個月無效者加用CsA，50%亦有效激素＋MMF經(jīng)驗還在不斷積累中膜增生性腎炎臨床特點大量蛋白尿伴鏡下或肉眼血尿、高血壓，發(fā)病時多有不同程度的腎功能不全、補體C3常降低激素治療反應(yīng)單純激素治療效果不佳，常需同時應(yīng)用免疫抑制劑和抗凝劑為NS中預(yù)后最差者彌漫性毛細血管內(nèi)增生性腎炎多數(shù)為自限性不宜激素和免疫抑制劑治療出現(xiàn)腎病綜合癥，激素和CTX無效急進性腎炎（RPGN）臨床表現(xiàn)急性腎炎綜合征腎功能進行性迅速減退早期出現(xiàn)少尿、無尿伴貧血急進性腎炎（RPGN）免疫病理分型（TheKidney,6thedition）

國外（%）國內(nèi)（%）I抗GBM（+）11~205~10II免疫復(fù)合物29~4085~95IIIANCA（+）40~600~15IVGBM+ANCAV陰性急進性腎炎（RPGN）“雙沖擊”MP沖擊＋CTX沖擊血漿置換強化治療MMF對部分病人有效急進性腎炎（RPGN）治療方案與療效

I型II型III型血漿置換有效有效有效MP沖擊效差有效有效四聯(lián)療法無效效差效差I(lǐng)gA腎病腎病綜合癥者激素+免疫抑制劑治療尿蛋白<1g/24h者一般不用免疫抑制治療中等量尿蛋白者是否應(yīng)用免疫抑制治療無統(tǒng)一意見系統(tǒng)性紅斑狼瘡，LN臨床特點多臟器損害，腎臟表現(xiàn)突出，常為首發(fā)癥狀2003WHOLN病理分型

I型：輕微病變性狼瘡性腎炎

II型：系膜增殖性狼瘡性腎炎

III型：局灶性狼瘡性腎炎

IV型：彌漫性狼瘡性腎炎

V型：膜型狼瘡性腎炎

VI型：終末硬化型狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎根據(jù)病理分型治療Ⅲ~Ⅴ型宜免疫抑制治療Ⅲ型伴袢壞死或較多新月體、IV型宜沖擊治療。原發(fā)性血管炎（PSV)定義主要累及小血管、以血管壁壞死性炎癥、纖維素樣壞死為病理特征的系統(tǒng)性病變臨床表現(xiàn)多樣化，以腎臟損害為突出，呈惡性進展，好發(fā)于中、老年男性原發(fā)性血管炎（PSV)血清學指標抗中性白細胞胞漿抗體（ANCA）P-ANCA（MPO）顯微鏡下型多血管炎（MPA）C-ANCA（PR3）韋格納肉牙腫（WG）原發(fā)性血管炎的治療

細胞毒藥物強的松龍

誘導(dǎo)治療CTX1mg/kg/d4~6月2mg/kg/d維持治療AZA5~10mg/d6~24月2mg/kg/d強化治療急性重癥病例（Cr>500umol/L)或肺出血者，血漿置換7~10次，甲強龍15mg/kg/d沖擊3天，<60歲，加用CTX2.5mg/kg/d

激素在PSV中的治療作用MPA

未用激素應(yīng)用激素激素+CTX

5年存活率20%50%80%

WG未用激素治療平均存活時間僅5月，80%以上1年內(nèi)死亡，2年內(nèi)死亡率超過90%腎臟淀粉樣變性根據(jù)病情可用激素與化療合用乙肝相關(guān)性腎炎病理表現(xiàn)多為膜性腎病伴系膜增生。激素和細胞毒制劑治療未證實有益，并可能導(dǎo)致病情惡化。丙肝相關(guān)性腎炎多表現(xiàn)為膜增生或膜性腎病α-干擾素及利巴韋林抗病毒治療有一定療效不宜免疫抑制治療間質(zhì)性腎炎（AIN）急性AIN病因：感染（細菌、病毒、螺旋體等）藥物（抗生素、NSAIDs等）系統(tǒng)性疾?。⊿LE、SS等）特發(fā)性AIN藥物性AIN全身癥狀發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大血嗜酸性細胞，IgE腎臟表現(xiàn)無菌性白細胞尿、血尿、蛋白尿、急性腎衰藥物性AIN的治療停藥對癥處理（透析）皮質(zhì)激素治療劑量：強的松或甲強龍30~40mg/d，1月后，逐漸減量，用3~6月慢性AIN病因中草藥（木通、防己）臨床表現(xiàn)慢性腎衰治療強的松30mg/d，2~3月注意監(jiān)測腎功能循證醫(yī)學對常見

原發(fā)性腎小球疾病的治療方案循證醫(yī)學等級水平根據(jù)可信度分為ABCD等級A級：RCT過硬終點B級：RCT終點不確切C級：非隨機；或RCT亞群分析D級：病例系列，無對照Ⅰ型新月體性腎炎激素：MP7-15mg/kg/d(最大劑量1g/d)×3天，口服強的松60mg/d、45mg/d、30mg/d、20mg/d、15mg/d、10mg/d和5mg/d各一周（共約8周）血漿置換：4升白蛋白/日×14天，或直至抗-GBM抗體消失環(huán)磷酰胺55歲以下患者，口服3mg/kg/d×8周超過55歲者，口服2mg/kg/d×8周。循證醫(yī)學強調(diào)早診斷、早治療與及時血漿置換治療不建議使用血漿置換療法（無肺出血）的情況無尿，腎小球新月體超過85%。Ⅲ型新月體性腎炎激素MP7-15mg/kg/d(最大劑量1g/d)×3天口服強的松1mg/kg/d一個月逐漸減量總療程6-12個月CTX口服2mg/kg/d×8周也可靜脈點滴500mg/m2/月，逐月增加0.25g至最大劑量1g/m2/月總療程6-12個月晚期病人也可使用血漿置換合并肺出血或病情嚴重或?qū)ΤＲ?guī)治療無效者，可用。復(fù)發(fā)者的治療：同初發(fā)病例。Ⅱ型新月體性腎炎多數(shù)治療同Ⅲ型微小病變腎病初發(fā)患者:初次復(fù)發(fā)病例:強的松60mg/m2/日（Max＜80mg/m2/日）4-6周強的松40mg/m2/次qod4-6周緩慢減量減量至停藥總療程6個月強的松60mg/m2/日（Max＜80mg/m2/日）服用至尿蛋白轉(zhuǎn)陰后三天強的松40mg/m2/次qod4周減量至微小病變腎病經(jīng)常復(fù)發(fā)者：環(huán)磷酰胺或瘤可寧（chlorambucil）治療8周（A級推薦），同時服用激素治療（D級推薦）?？刹捎脝渭儗ΠY治療（D級推薦）；長期隔日服用強的松治療（D級推薦）；左旋咪唑（levamisole）(B級推薦)。微小病變腎病激素依賴型者首選環(huán)磷酰胺2mg/kg/d治療12周（D級推薦）；環(huán)孢霉素A：兒童6mg/kg/d，成人5mg/kg/d治療6-12個月（A級推薦）。二線方案。激素抵抗型者：重復(fù)腎活檢除外FSGS（D級推薦），可首選環(huán)磷酰胺2mg/kg/d治療12周（D級推薦）。環(huán)孢霉素A：兒童6mg/kg/d，成人5mg/kg/d治療6-12個月（D級推薦）。二線方案。微小病變腎病成人MCD特點：起效慢緩解率低易復(fù)發(fā)聯(lián)合應(yīng)用環(huán)磷酰胺后，約63%病例可維持長時間緩解（＞10年）局灶節(jié)段性腎小球硬化強的松:（1mg/kg/d或60mg/d）3-4個月，起效慢；足量激素用至6個月后無效，才能稱之為激素抵抗（D級推薦）。30%-50%有效。環(huán)孢霉素A：用于激素無效者，5mg/kg/d*6個月，以后每隔2個月減量25%，總療程1年（B級推薦）；30%-80%可緩解，易復(fù)發(fā)。小劑量長期服用可有助于維持緩解（D級推薦）。環(huán)磷酰胺或瘤可寧:可作為二線用藥（D級推薦）血漿置換或免疫吸附治療:試用于移植腎復(fù)發(fā)FSGS（D級推薦）。膜增殖性腎炎無癥狀非腎病范圍蛋白尿和腎功能正常不需特殊治療，每3-4周隨訪腎功能、尿蛋白定量和血壓一次（B和C級推薦兒童表現(xiàn)腎病綜合征和/或腎功能減退者強的松40mg/m2，qod*6-12月，可延緩部分患者腎功能惡化，若激素無效，則應(yīng)停藥，嚴密隨訪觀察。成人表現(xiàn)腎功能不全者建議試用阿斯匹林（325mg/d）和/或雙嘧達莫（75-100mgtid）治療12個月（B級推薦），若無效，則及時停藥。特發(fā)性膜性腎病無NS、無高危因素者，不用免疫抑制劑單獨口服大劑量激素無效硫唑嘌呤無療效激素和烷化劑（環(huán)磷酰胺和瘤可寧）聯(lián)用，可誘導(dǎo)長期緩解首選瘤可寧聯(lián)合激素治療（A級推薦），次選方案：環(huán)磷酰胺聯(lián)合激素環(huán)孢霉素A：4-6mg/kg/d×12個月適用于對細胞毒類藥物使用有禁忌或無效者，并有高危因素者。IgA腎?。?999年觀點）尿蛋白量＞3g/d，病理表現(xiàn)輕微，腎功能正常(Ccr＞70ml/min)試用強的松1mg/kg/d×8周有效后緩慢減量，總療程6個月對于無效病例，可用CTX1.5mg/kg/d×3個月。對于有腎功能不全者可予魚油治療合并高血壓者應(yīng)積極控制血壓，建議首選ACEI類藥物反復(fù)發(fā)作扁桃體炎者行扁桃體切除術(shù)有助于減少尿蛋白IgA腎病（新觀點）尿蛋白0.5-1.0g/d+RFT正常ACEI/ARB尿蛋白1-3g/d+RFT正常激素半年方案：在第1,2,4月初，分別予MP1g/d×3天其余時間強的松0.5mg/kg/dqod×6個月。中度進展性IgA腎?。⊿cr升高8%-15%/年，估計在10年之內(nèi)發(fā)展成ESRD）:強的松×6個月+CTX1.5mg/kg/d×3個月，然后硫唑嘌呤1.5mg/kg/d×2年此療法可延緩減少尿蛋白，保護腎功能MP沖擊治療的機制與應(yīng)用MP沖擊治療的作用機制大劑量MPt1/2僅為60~90min，MP能最大限度地發(fā)揮療效，而副作用又相對較少。糖皮質(zhì)激素極短時間>20倍常規(guī)劑量強烈抑制NF-κB抑制炎癥介質(zhì)釋放包括:細胞因子黏附分子趨化因子等等抗體形成減少淋巴細胞調(diào)亡發(fā)揮抗炎/免疫抑制效應(yīng)MP適應(yīng)癥和禁忌癥適應(yīng)癥：急進性腎小球腎炎難治性腎病綜合癥重癥狼瘡性腎炎重癥系統(tǒng)性血管炎腎損害重癥紫癜性腎炎肺出血-腎炎綜合癥腎移植術(shù)后及排斥反應(yīng)禁忌癥：抗菌藥物不能控制的細菌和真菌感染未控制的高血壓活動性消化性潰瘍新近胃腸吻合術(shù)神精病產(chǎn)褥期角膜潰瘍強調(diào)結(jié)合臨床表現(xiàn)和腎活檢病理及分子病理檢查來決定治療方案療效取決于腎臟疾病的性質(zhì)，也取決于病變的活動程度MP沖擊治療明確指征細胞性新月體大量免疫復(fù)合物沉積炎癥細胞浸潤即使患者已出現(xiàn)明顯血肌酐升高、血尿、少尿、腎腫大等，MP治療往往可以迅速使病情改觀。MP沖擊治療在腎臟病中的應(yīng)用急進性腎小球腎炎（RPGN）早期及時用于所有三種類型的RPGN，有效率可達85%Ⅲ型最好、Ⅱ型次之、Ⅰ型最差每天1次、3次為一療程，必要時5天后可再用1個療程，一般不超過3個療程強的松（有肝臟損害的用強的松龍），每日1mg/kg×8周逐漸減量，至小劑量時視情