精神分裂癥：發(fā)病機(jī)理與治療理念課件

精神分裂癥----

發(fā)病機(jī)理與治療理念

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院李樂華教授對病因?qū)W艱難的探索1、臨床治療的不滿意源于我們對精神分裂癥發(fā)病的本質(zhì)仍然沒有充分了解，精神分裂癥病因?qū)W的研究進(jìn)展緩慢2、精神分裂癥病因和發(fā)病機(jī)制都還處于研究階段，沒有公認(rèn)的一致結(jié)果多巴胺假說：第一版

1、20世紀(jì)50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下試驗發(fā)現(xiàn)–抗精神分裂癥藥物可增強(qiáng)實驗動物的多巴胺分解代謝–利血平可以抑制多巴胺的再攝取–促進(jìn)多巴胺生成的藥物如苯丙胺可起幻覺妄想，刻板行為等類精神分裂癥癥狀2、20世紀(jì)70年代形成第一版多巴胺假說：抗精神分裂癥藥物的臨床療效是通過對多巴胺受體抑制實現(xiàn)的多巴胺假說第一版的缺陷

1、未區(qū)分精神分裂癥復(fù)雜癥狀的不同維度，如陽性癥狀、陰性癥狀，而將其混為一體。以多巴胺解釋陽性癥狀尚可奏效，然而對陰性癥狀的解釋就差強(qiáng)人意2、由于當(dāng)時認(rèn)識水平，更沒有考慮基因、神經(jīng)發(fā)育缺陷對疾病的影響3、缺乏活體影像學(xué)技術(shù)，無法驗證多巴胺理論在人體的真實表現(xiàn)

多巴胺假說：第二版

20世紀(jì)90年代Davis發(fā)表重要文章，重建多巴胺假說?最重要的創(chuàng)新：由單一的多巴胺亢進(jìn)解釋精神分裂癥所有癥狀進(jìn)展為不同部位多巴胺代謝解釋不同癥狀皮層下多巴胺亢進(jìn)陽性癥狀額葉多巴胺減低陰性癥狀第二版后，新證據(jù)不斷涌現(xiàn)1991年以后，有超過6700篇關(guān)于多巴胺理論的新文獻(xiàn)報道影像學(xué)：PET等活體神經(jīng)化學(xué)影像證據(jù)

治療藥物與神經(jīng)化學(xué)影像的改變遺傳學(xué)：

迄今未發(fā)現(xiàn)某一特定基因與之相關(guān)許多基因的多態(tài)性與精神分裂癥有關(guān)聯(lián)神經(jīng)發(fā)育：對精神分裂癥發(fā)病前神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變的研究

額葉皮層結(jié)構(gòu)的改變與多巴胺功能異常有關(guān)多巴胺理論第三版的特點

1、結(jié)合了當(dāng)前最新的研究成果，將環(huán)境因素、基因、壓力和創(chuàng)傷等囊括，最后共同作用于突觸前紋狀體多巴胺能神經(jīng)元2、強(qiáng)調(diào)5-HT等其他遞質(zhì)與多巴胺的相互作用3、再次強(qiáng)調(diào)精神分裂癥是一種復(fù)雜的多維度的疾病，希望以某一種理論完美解釋疾病全貌的想法是不切實際的多巴胺假說對復(fù)發(fā)機(jī)制的研究1、高復(fù)發(fā)率是精神疾病負(fù)擔(dān)日益加重的主要原因之一，這也已成為全球公共衛(wèi)生難題2、在治療中的患者，為何會出現(xiàn)復(fù)發(fā)？新的多巴胺理論亦進(jìn)行了解釋多巴胺受體隨社會壓力增大而上調(diào)1、37例正常志愿者2、以精神心理和生活事件問卷(RLCQ)反映社會壓力3、可見多巴胺受體隨RLCQ評分增高而上調(diào)，5-HT受體隨評分增高而下調(diào)5-HT假說

5-HT假說5-HT激動劑（LSD）可引起幻覺非典型抗精神病藥物5-HT2A受體有很強(qiáng)的拮抗作用——改善陰性癥狀5-HT2A受體與情感、行為控制及DA的調(diào)節(jié)有關(guān)5-HT2A受體拮抗劑可使A10DA神經(jīng)元放電減少，減少中腦皮層及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放提綱神經(jīng)生化病理假說遺傳因素

神經(jīng)發(fā)育異常假說精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的啟發(fā)遺傳學(xué)研究

1)80年代以來,分子遺傳學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為敏感基因定位提供了可能,但現(xiàn)已證實,尋找控制分裂癥發(fā)病的某一特定基因幾乎不太可能.2)90年代以來,大樣本,多基因同步研究證實,分裂癥可能是一種多基因遺傳,由若干基因的疊加所致.3)特別是通過基因掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn),與分裂癥可能相關(guān)的陽性基因在2、4、5、6、8、10、22號染色體上.4)分裂癥已成為有代表性的多基因遺傳疾病.遺傳學(xué)研究

易感基因染色體位置

基因功能NRG1（神經(jīng)調(diào)節(jié)1基因）8p12突觸形成、神經(jīng)遷移、突觸可塑性RGS4（G蛋白調(diào)節(jié)體4基因）1q23調(diào)節(jié)G蛋白結(jié)合受體DTNBP1（營養(yǎng)不良性短桿菌素結(jié)合蛋白1基因）6p22調(diào)節(jié)突觸結(jié)構(gòu)和信號COMT(兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶)22q11涉及DA代謝，特別是額葉皮層PRODH(脯氨酸脫氫酶22q11調(diào)節(jié)皮層Ach功能谷氨酸神經(jīng)元中谷氨酸代謝的前體DISC1（分裂癥斷裂基因）1q42神經(jīng)遷移和神經(jīng)分化DAO(二胺氧化酶)12q24激活NMDA型谷氨酸受體DAOA(D-氨基酸氧化酶激活劑)13q32-34DAO的激活劑遺傳學(xué)研究表觀遺傳學(xué)：不涉及遺傳物質(zhì)核苷酸序列的改變，但可以通過有絲分裂和減數(shù)分裂實現(xiàn)代間遺傳的生物現(xiàn)象。1、DNA甲基化2、組蛋白修飾3、MicorRNA提綱神經(jīng)生化病理假說遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說

精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的啟發(fā)“二次打擊假說”（Two-hitHypothesis)

精神分裂癥的發(fā)生與神經(jīng)發(fā)育異常有關(guān)胚胎期大腦發(fā)育異常（新皮質(zhì)形成期神經(jīng)細(xì)胞從大腦深部向皮層遷移過程中出現(xiàn)紊亂，神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的錯位，神經(jīng)元軸突和樹突移行異位）即刻效應(yīng)不明顯——進(jìn)入“相對靜止期”青春期或成年早期，外界不良刺激下（"二次打擊"學(xué)說）——發(fā)病臨床表現(xiàn)提示對精神分裂癥進(jìn)程的最好解釋1、從精神分裂癥癥狀變化來看，呈發(fā)作到緩解、緩解到發(fā)作的波動狀態(tài)，但多次復(fù)發(fā)后癥狀趨向于逐漸加重2、這與觀察到的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的進(jìn)展性異常改變相吻合

動物試驗的證據(jù)：早期腦損傷造成成年后的精分癥狀長期隨訪研究的證據(jù)：“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”30年的隨訪發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥患者在兒童時期智商即較正常兒童顯著降低童年時的具體表現(xiàn)還有注意力、記憶力下降以及反應(yīng)速度低提綱神經(jīng)生化病理假說遺傳因素神經(jīng)發(fā)育異常假說精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的啟發(fā)精神分裂癥病因?qū)W進(jìn)展對治療的需求由谷氨酸系統(tǒng)功能異常增強(qiáng)假說這一理論得出幾個機(jī)制可以使谷氨酸能神經(jīng)元釋放谷氨酸減少，從而改善精神分裂癥的癥狀：1、NMDA受體激動劑2、甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑3、代謝型谷氨酸受體激動劑4、谷氨酸釋放抑制劑遺傳學(xué)研究與精準(zhǔn)醫(yī)療：

任重而道遠(yuǎn)藥物名稱藥物基因及位點數(shù)量Amisulpride(阿米舒必利)MC4R(1)，HTR1A(1)，DRD2(1)Aripiprazole(阿立哌唑)CYP2D6(10)，MC4R(1)Olanzapine(奧氮平)MC4R(1);ANKK1(1)Paliperidone(帕利哌酮)MC4R(1)Quetiapine(喹硫平)MC4R(1)Risperidone(利培酮)MC4R(1);DRD2(1),ANKK1(1);DRD3(1);HTR2C(1)Ziprasidone(齊拉西酮)MC4R(1)Clozapine(氯氮平)CYP2D6(10);MC4R(1)，HTR2C(1)ANKK1(1);ABCB1(1)Haloperidol(氟哌啶醇)CYP2D6(10);MC4R(1);COMT(1)Perphenazine(