凍干工藝設(shè)計原理

....-..word.zl-..word.zl-凍干工藝原理第一節(jié) 冷凍枯燥的原理一、凍干的概念、目的及應(yīng)用真空冷凍枯燥技術(shù)主要應(yīng)用于：熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；織的處理；果蔬的凍干；皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；反響工程的催化劑的處理等。二、冷凍枯燥的原理及優(yōu)點1、水的狀態(tài)平衡圖物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。圖1-1示出水〔H2O〕的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點K，其溫度為374℃，稱為臨界點。假設(shè)水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374℃時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點O，為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱為三相點，其溫度為0.01℃，壓力為610Pa。在三相點以下，不存在液相。假設(shè)將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，冰就會不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過程稱為升華。真空冷凍枯燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在較高溫低壓下。因此，真空冷凍枯燥的根本原理就是低溫低壓下傳質(zhì)傳熱的機理。2、冷凍枯燥的優(yōu)點微生物之類，不會發(fā)生變性或失去生物活力。在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進展。因此能保持原來的性狀。適合一些化學(xué)制品、藥品和食品的枯燥。迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。在真空下進展枯燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，容易氧化的物質(zhì)得到了保護。95-99%以上的水份，使枯燥后產(chǎn)品能長期保存而不變質(zhì)。第二節(jié)冷凍枯燥的一般過程干產(chǎn)品應(yīng)配制成含固體物質(zhì)濃度在4%～25%之間的稀溶液，以濃度為10%～15%最正確。第一階段枯燥〕、解析枯燥〔或稱第二階段枯燥〕。一、預(yù)凍結(jié)1、預(yù)凍的方法溶液的預(yù)凍方法有兩種：凍干箱預(yù)凍法和箱外預(yù)凍法。箱預(yù)凍法是直接把產(chǎn)品放置在凍干機的多層擱板上，由凍干機的冷凍機來進展冷凍成殼狀構(gòu)造，然后再進入凍干箱。800/分左右。2、預(yù)凍的過程：溶液需過冷到冰點以后，其產(chǎn)生晶核以后，自由水才會開場以冰的形式結(jié)晶，同時放出結(jié)晶熱使其溫度上升到冰點，隨著晶體的生長，溶液濃度的增加，當濃度到達共晶濃度，溫度下降到共晶點以下時，溶液就會全部凍結(jié)。被凍結(jié)，此時所形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒越細；反之晶粒數(shù)量越少，晶粒越大。0oC而不象六方晶型那樣只有六條。生物體液〔如血液血漿、肌肉漿液、玻璃體液等〕結(jié)冰細胞懸浮液〔如紅血球、白血球、精子、細菌等懸浮于蒸餾水、血漿或其他懸浮介質(zhì)中〕，在高零下溫度緩慢結(jié)冰時，懸浮液量的冰生長，將細胞擠在兩冰柱之間的狹窄管道中，管道的懸浮介質(zhì)因水析出結(jié)冰而溶質(zhì)濃縮，細胞的水通過細胞膜滲透出細胞，但此時細胞不結(jié)冰。當在低溫下快速結(jié)冰時，那么細胞將形成胞冰。冰的大小、形狀和冷卻速度越快、溫度越低，細胞形成的冰越多。懸浮液中添加非滲透性保護劑，可以使快速結(jié)冰時細胞形成的冰數(shù)目減少。靠擴散或滲透才能逸出，因而枯燥速度慢。因此僅從枯燥速率來考慮，慢凍為好。此外，凍結(jié)的速率還與凍結(jié)設(shè)備的種類、能力和傳熱介質(zhì)等有關(guān)。過程中水結(jié)冰所產(chǎn)生的機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)是引起生化藥品在凍干過程中失活或變性pH值的變化，導(dǎo)致活性物質(zhì)所處的環(huán)境發(fā)生變化而造成失活或變性。對這種現(xiàn)象可采用以下措施解決：①預(yù)凍采用速凍法，45OC，再放入產(chǎn)品急速冷凍，形成細微冰晶，使其來不及產(chǎn)生機械效應(yīng)。②選用緩沖劑時要選用溶解度相當?shù)木彌_配對鹽。③參加產(chǎn)品保護劑。升華階段時間的長短與以下因素有關(guān)：①產(chǎn)品的品種：共熔點溫度較高的產(chǎn)品容易枯燥，升華的時間短些；②每瓶的裝量〔正常的枯燥速率大約為1mm/h〕、總裝量、玻璃容器的形狀、規(guī)格；③升華時提供的熱量；④凍干機本身的性能二、升華枯燥〔第一階段枯燥〕升華枯燥也稱為第一階段枯燥。將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水枯燥。枯燥是從外外表開場逐步向推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成此后升華水蒸汽的逸出通道。已枯燥層和凍結(jié)局部的分界面稱為升華界面。在生物制品枯燥中，升華界面約為每小時1mm的速度向下推進。當全部冰晶除去時，第一階段枯燥就完成了，此時約除去全部水分的90%左右。670卡左右的〔可根據(jù)制品要制在10-30Pa第一階段升華枯燥是冷凍枯燥的關(guān)鍵階段，大局部的水在這一階段被升華。假設(shè)控制不好，會直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時間。假設(shè)擱板的溫度過高，擱板向產(chǎn)品提供的熱量大于水分升華所吸收的熱量，那么產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當產(chǎn)品溫度超過其共熔點時，那么產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。賦形劑的選擇和用量對凍干生化藥品的外觀影響很大。由于各個產(chǎn)品的性質(zhì)不一樣、配方各不同、離子濃度各不一樣，對賦形劑選擇和用量要求各不一樣，假設(shè)控制不好，凍干后的產(chǎn)品外觀成為不易溶解的蜂窩狀或粉狀，而不能成為構(gòu)造疏松、易于溶解的網(wǎng)狀構(gòu)造，影響藥品的外觀質(zhì)量。但由于產(chǎn)品升華時，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進門迅速地關(guān)閉1－2秒的時間〔切不可太長〕。然后又迅速翻開，在關(guān)閉的瞬間觀察凍么說明產(chǎn)品溫度已接近或到達共熔點的溫度。第一階段枯燥完畢可以通過以下現(xiàn)象判斷：枯燥層和凍結(jié)層的交界面到達瓶底并消失。產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品共溶點的溫度。凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變先檢查滲漏的速率〕。當在多歧管上枯燥時，容器外表上的冰或水珠消失，其溫度到達環(huán)境溫度。通常在此根底上還要延長30分鐘到1殘留的冰。三、解析枯燥〔第二階段枯燥〕解析枯燥也稱第二階段枯燥。在第一階段枯燥完畢后，產(chǎn)品還存在10%左右的水分吸附在枯燥物質(zhì)的毛細管壁和極性基團上，這一局部的水是未被凍結(jié)的。當它們到達一定含量，就為微生物的生長繁殖和某些化學(xué)反響提供了條件。實驗證明：即使是單分子解析枯燥的目的。允許的最高溫度以下〔產(chǎn)品的允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25℃-40℃左右。病毒性產(chǎn)品為25℃，細菌性產(chǎn)品為30℃，血清、抗菌素等可高達40℃〕，維持一定的時間〔由制品特點而定〕，使剩余水分含量到達預(yù)定值，整個凍干過程完畢。如果制品共晶點較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕，那么也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干完畢，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。階段時間，要對凍干箱的壓強進展控制，控制的壓強圍在15～30Pa壓力差到達了最大值。這種狀況非常有利于產(chǎn)品剩余水份的逸出。有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時間越長越好，一般過程需要4-6小時；對自動化程度較高的凍干機可采取壓力升高試驗對殘留水分進展控制，保證凍干藥品的水分含量少于3%。第三節(jié) 凍干曲線的制定凍干曲線就是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時間變化的關(guān)系曲線；凍干時序度、凍干箱壓力等四個參數(shù)和時間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。比擬典型的凍干曲線將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據(jù)實際情況，一般可控制在-10℃～+10℃之間。第二階段那么根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當調(diào)高，此法適用于其熔點較低的制品。假設(shè)對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比擬穩(wěn)妥。些；為了長期保存產(chǎn)品，剩余水份含量要求低的產(chǎn)品，凍干時間需長些。剩余水份含量制定凍干曲線和凍干時序主要確定以下數(shù)據(jù):預(yù)凍速率凍結(jié)速率較慢。預(yù)凍溫度根據(jù)預(yù)凍方法不同而略有差異。一般來說，擱板溫度應(yīng)低于制品共熔點5～10oC預(yù)凍時間預(yù)凍所需的時間要根據(jù)不同的具體條件而定，總的原那么是應(yīng)使產(chǎn)品的各局部完全凍牢。一般來說，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機制冷能力小，產(chǎn)品的過冷度小，擱板間的溫差大等均應(yīng)延長預(yù)凍時間。反之預(yù)凍時間可以縮短。通常擱板式凍干機，枯燥箱的擱板從室溫30oC降到-40oC約需2～4個小時，在制品樣品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持1～2小時，才能升華。水汽凝結(jié)器的降溫時間與溫度在產(chǎn)品預(yù)凍完畢前30-50分鐘〔視其制冷能力決定時間長短〕就應(yīng)使水汽凝結(jié)器降溫。溫度降到-40oC左右，起動真空泵抽真空，當產(chǎn)品外表壓力降至10-20Pa以下，起動加熱循環(huán)泵，給產(chǎn)品供熱升華。抽真空時間預(yù)凍完畢就是開場抽真空，要求在0.5h左右的時間真空度能到達10Pa；預(yù)凍完畢的運轉(zhuǎn)。預(yù)凍完畢的時間預(yù)凍完畢就是停頓凍干箱板層的降溫，通常在抽真空的同時或真空抽到規(guī)定要求時停頓板層的降溫。開場加熱時間一般認為開場加熱的時間始于抽真空〔實際上抽真空開場，升華即已開場〕。開場加熱是在真空度到達10Pa之后，有些凍干機利用真空繼電器自動接通加熱，即真空度到達10Pa時，加熱便自動開場；有些凍干機是在抽真空之后半小時開場加熱，這時真空度已到達10Pa甚至更高。真空報警工作時間真空控制的工作時間真空控制的目的是為了改良凍干箱的熱量傳遞，通常在第二階段枯燥時使用，待產(chǎn)品溫度到達最高許可溫度之后即可停頓，繼續(xù)恢復(fù)真空狀態(tài)，使用時間的長短由產(chǎn)品的品種、裝量和真空度的數(shù)值所決定。也可第一階段枯燥時使用。產(chǎn)品加熱的最高許可溫度凍干的總時間凍干的總時間是預(yù)凍時間，加上升華時間和第二階段工作的時間?？倳r間確定，凍干完畢時間也確定。凍干總時間根據(jù)產(chǎn)品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、機器性能等來決定，一般冷凍工作的時間較長，在18~24h左右，有些產(chǎn)品需要幾天的時間。第四節(jié)凍干過程中主要參數(shù)的控制凍干機影響枯燥過程的主要因素是升華界面的溫度〔或供熱量〕和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由擱板的溫度和枯燥箱的壓力〔真空度〕所決定，而后者主要由升華界面的溫度〔對應(yīng)的水蒸汽飽和壓力〕和箱的水蒸汽分壓所決定。因此，要使枯燥過程具有“再現(xiàn)性〞，擱板的溫度、枯燥箱的壓力〔真空度〕和其水蒸汽分壓這三個參數(shù)進展“過程控制〞，才能使批與批間的制品具有一樣的凍干條件和同樣的質(zhì)量和水蒸汽分壓的控制。一、擱板溫度的控制生物醫(yī)藥冷凍枯燥機均用電加熱，利用控制電加熱的通斷，可以方便地控制加熱量和溫度。一般采用兩種方式。1、階梯式升溫即將升溫階段分成假設(shè)干區(qū)段，在每區(qū)段開場時接通加熱器升溫。當擱板〔介質(zhì)〕溫度到達該段值上限時，切斷加熱器，保溫到該段時間完畢，再轉(zhuǎn)入下區(qū)段的升溫。此種方式中每區(qū)段擱板的升溫速率不進展控制，但因制品升溫滯后于擱板的升溫，因此制品的升溫速率與預(yù)定的接近。2、跟蹤式升溫根據(jù)制品要求的升溫速率，制定出擱板升溫速率曲線，將實測的擱板升溫速率與對應(yīng)時刻要求的升溫速率曲線相比擬，確定加熱器的通斷時間比例，并不斷修正這個比例使實際升溫曲線跟蹤要求的升溫曲線，這種方式能較準確的進展過程控制。二、箱壓力〔真空度〕的控制過去人們調(diào)控箱壓力的目的，主要在于提高箱壓力，可以提高升華界面允許的最高溫度和供熱量，從而可加快枯燥的速度。引入“過程再現(xiàn)性〞的觀點以后，人們還要用能否獲得“一樣的凍干條件〞來重新審視這些方法的優(yōu)劣。箱壓力調(diào)控的方法主要有：1、校下漏孔法這是目前多數(shù)生物、醫(yī)藥凍干機所采用的方法，它是基于提高枯燥塔速率而提出來的。其方法是將無菌空氣〔或氣體，下同〕引入枯燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝外表上形成一層空氣膜，因而水蒸汽的凝結(jié)阻力增大，冷阱壓力提高，同時使枯燥箱的壓力也相應(yīng)提睪。這種方法提高了枯燥箱的全壓，改善了傳熱條件和提高了升華界面的最高允許但是：① 特別是解吸枯燥階段與升華階段箱氣體成分差異較大，引起較大的測量誤差。因此實際使用中多用于升華后期和解吸枯燥初期。阱入口處的氣道阻塞。調(diào)節(jié)真空泵能力法它也是基于提高枯燥速率而采用的。其方法是降低真空泵的抽氣能力或關(guān)閉真空泵，使漏入的和從制品中揮發(fā)出來的不凝性氣體逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝效率，從而提高了冷阱的壓力和枯燥箱的壓力。這種方法提高了箱全壓，改善了傳熱條件和升華界面的允許溫度，因而對提高升華速率是有效的，且停真空泵還可以降低運行費用。但熱功當量傳導(dǎo)真空計會出現(xiàn)較大測量誤差，僅控制全壓在一圍，造成全壓和水蒸汽分壓控制的不確定性。此外，冷阱結(jié)冰也不均勻，其進口處可能造成阻塞。節(jié)流調(diào)壓法對于別離型冷凝器是可能的方式，限制枯燥箱與冷凝器間的真空管道的開度，將枯燥發(fā)生的水蒸氣在管道的流路中用閥門、擋板等進展節(jié)流，調(diào)節(jié)水蒸氣流路的在升華階段箱全壓和水蒸汽分壓根本相等，因此，這種方法既控制了全壓也控制了水蒸汽分壓，加上擱板溫度的控制，可實現(xiàn)批與批間凍干條件的再現(xiàn)，冷阱的結(jié)冰也較均勻。在第一階段枯燥水蒸氣發(fā)生期可利用這一方法。這一方法的優(yōu)點是：第一，僅由箱體發(fā)生的水蒸氣來控制，沒有重新從外部導(dǎo)入氣體，所以不需要外部氣體的過濾以及氣體無菌性的驗證。第二、由于在真空管道中將水蒸氣氣體排除掉，冷凝器健全地工作能夠充分發(fā)揮其作用。第三，由于在真空管道中將水蒸氣氣體