納米藥物與制劑-第2章課件

第二章納米藥物的分類(lèi)藥劑學(xué)納米粒：

納米藥物納米載體藥物：溶解或分散有藥物的各種納米粒，如脂質(zhì)體，聚合物膠束等納米顆粒藥物：直接由原料藥加工成的納米粒1－1000nm2.1簡(jiǎn)單納米藥物—裸納米粒子適于口服、注射、經(jīng)皮給藥途徑，提高吸收和靶向性。2.2納米囊和納米球—納米粒粒徑＜100nm的聚合物膠體給藥系統(tǒng)

根據(jù)藥物微粒的制備方法可分為:載體：聚合物PLA，PLGA，Chitosan，Gelatin 等，包載親水性或疏水性藥物。

適于靜脈、肌肉、皮下注射緩控釋作用，以及非降解性材料制備的口服給藥。SolventevaporationgrindingMicelles（膠束）臨界膠束濃度

(CriticalMicelleConcentrationCMC):表面活性劑分子締合形成膠束時(shí)的最低濃度，稱(chēng)為臨界膠束濃度，亦稱(chēng)膠團(tuán)。表面活性劑分子：一端親水(hydrophilic)，一端親油（疏水）(hydrophobic)；謂之雙親性(amphiphilic)。一定溫度下，不同表面活性劑的CMC不同，形成膠束的分子締合數(shù)不同，見(jiàn)下表

CMC越高，膠束經(jīng)稀釋后越易解締合；CMC越低，膠束越穩(wěn)定。高分子表面活性劑比低分子表面活性劑具有較低的CMC，作為藥物載體更穩(wěn)定。膠束：水溶液體系反膠束：非水溶液體系，CMC不確定，締合數(shù)<10混合膠束：由多種表面活性劑組成如：由A、B兩種表面活性劑得混合膠束的CMC計(jì)算式：式中xA、xB為A、B的摩爾分?jǐn)?shù)xA+xB=1臨界膠束濃度下的物理性質(zhì)變化聚合物膠束藥物載體系統(tǒng)的制備方法PEG表面修飾：延長(zhǎng)循環(huán)，立體穩(wěn)定。特點(diǎn)：適于靜脈注射，口服及透皮給藥途徑水溶性藥物脂溶性藥物磷脂雙分子層載藥特點(diǎn):脂質(zhì)體類(lèi)型：?jiǎn)问抑|(zhì)體（SUV：粒徑小于100nm;LUV：粒徑在100-1000nm）穩(wěn)定性：SUV>LUV包封率：SUV<LUV多室（層）脂質(zhì)體（MLV）：多相脂質(zhì)體：含有表面活性劑的乳液，以單室或多室為主及少量O/W或W/O/W乳劑共混懸在水相的多分散體系多功能脂質(zhì)體：pH敏感、溫度敏感、多糖被復(fù)脂質(zhì)體及免疫脂質(zhì)體等中性、正電性、負(fù)電性脂質(zhì)體SLN：以固態(tài)的天然或合成類(lèi)脂如磷脂、甘油三酯、長(zhǎng)飽和脂肪酸等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類(lèi)脂核中，制成粒徑約為50nm－1000nm的固體膠粒給藥系統(tǒng)成分：脂類(lèi)（熔點(diǎn)高，常溫固態(tài)）乳化劑及共乳化劑水2.5固體脂質(zhì)納米粒（SolidLipidNanoparticles,SLN）制備方法：

(1)熱融－分散法(2)高壓乳化法(3)超聲分散法(4)微乳稀釋法(5)溶劑乳化法

(6)乳劑溶劑/蒸發(fā)法缺點(diǎn)：

1）載藥量低，貯存不穩(wěn)定，如：凝膠化、粒徑增大、藥物泄漏等

2）存在多種膠體結(jié)構(gòu)

3）呈現(xiàn)爆發(fā)釋放模式由智能材料（smart）載體和藥物組成，通過(guò)對(duì)溫度、pH值以及光、電、磁等的改變來(lái)控制材料的性質(zhì)發(fā)生變化，進(jìn)而控制藥物的釋放。2.6智能化納米藥物傳輸系統(tǒng)思考題1）控制釋放藥物系統(tǒng)與傳統(tǒng)藥物釋放系統(tǒng)相比具有哪些優(yōu)勢(shì)？2）對(duì)于納米藥物膠束來(lái)說(shuō)，選擇臨界膠束濃度高的還是低的好，為什么？3）pH控制藥物釋放的原理是什么？溫度控制藥物釋放的原理是什么？試舉例說(shuō)明。PH控制載體殼聚糖結(jié)構(gòu)圖:殼聚糖:

含有-NH2基團(tuán)，經(jīng)過(guò)戊二醛或三聚磷酸鹽交聯(lián)后 可形成水凝膠。

PH＞7：（-NH2）有氫鍵、疏水鏈相互作用力， 凝聚收縮，藥物包埋其中不釋放。

PH＜7：（-NH3

﹢）高分子鏈互相排斥而溶脹于水中成凝膠狀，藥物通過(guò)擴(kuò)散釋放出。靶向位置：?胃部,pH=?LCST：LowerCriticalSolutionTemperature(線(xiàn)型)LowerCriticalSwollenTemperature(交聯(lián)型)溫度控制載體交聯(lián)型線(xiàn)型如：聚N-取代基丙烯酰胺類(lèi)Ref.:H.Y.Liu,X.X.Zhu,“LowercriticalsolutiontemperaturesofN-substitutedacrylamidecopolymersinaqueoussolutions”,Polymer,1990,40,6985-6990PolymersAbbrev.RR’LCST(℃)Poly(acrylamide)PAAHHSolublePoly(N,N-dimethylacrylamide)PDMAMeMeSolublePoly(N-ethylacrylamide)PEAHEt82Poly(N-isopropylamide)PIPAHiPr32Poly(N,N-diethylacrylamide)PDEAEtEt32~34Poly(N-tert-butylacrylamide)PTBAHtBuInsoluble表5-3聚N-取代基丙烯酰胺LCST值磁性控制系統(tǒng)

如：R.Langer等

微小磁球+藥物+乙烯-醋酸乙稀酯共聚物將胰島素等藥物包埋其中，通過(guò)磁場(chǎng)變化使聚合物內(nèi)部空隙變化,提高藥物釋放速率飯前釋加磁場(chǎng),提高胰島素釋放量,控制飯后血糖含量，如下圖所示：圖1-4磁性聚合物X-射線(xiàn)照片SynthesisofNanoparticle-PEG-InfraredDye-Cltx

磁性微球在診斷成像方面的應(yīng)用NP-PEG-CTXshowssignificantMRIcontrastenhancementinthetumorregionascomparedtocontrolnanoparticlesInvivoMRimaging

TumorSunetal.,Small4(3),372-379(2008).熱融－分散法:

即將熱的0/W微乳分散于冷水中，Marengo等將Epikuron200和熱水加入到融化的硬脂酸中，制備溫度(70±2)℃。將助乳化劑牛膽酸鈉鹽加入到上述熱混合物中，在(70±2)℃下攪拌，形成熱乳劑，用新研制的設(shè)備形成SLN。其原理是用高壓推動(dòng)液體通過(guò)狹縫，高速切變效應(yīng)和空化作用使液體分散為亞微米級(jí)的液滴，此法是制備SLN的可靠技術(shù)，包括熱乳勻法和冷乳勻法。熱乳勻法是在高于脂質(zhì)熔點(diǎn)溫度以上制備SLN，載藥熔融脂質(zhì)和相同溫度的水、乳化劑的初乳可以用高剪切混合設(shè)備制備，再在脂質(zhì)熔點(diǎn)以上溫度進(jìn)行初乳的高壓乳勻，其初級(jí)產(chǎn)品是納米乳，類(lèi)脂先呈液態(tài)，冷卻后形成固態(tài)粒子，由于粒徑小和乳化劑的存在，類(lèi)脂的重結(jié)晶緩慢，產(chǎn)品以過(guò)冷熔化物形式可保存數(shù)月之久；冷乳勻法適用于對(duì)熱不穩(wěn)定的藥物和熔點(diǎn)低的脂類(lèi)，制備的SLN具有較大的粒徑和較廣的粒子分布，冷乳勻技術(shù)可以克服由于高溫引起的敏感性藥物降解，降低乳化過(guò)程中藥物在水相中的分布，同時(shí)避免納米乳結(jié)晶步驟復(fù)雜化所引起的幾種中間相的形成。超聲分散法:將藥物和類(lèi)脂等溶于適宜的有機(jī)溶劑中，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，形成一層脂質(zhì)薄膜，加入含有乳化劑的水溶液，用帶有探頭的超聲儀進(jìn)行超聲分散，即可得小而均勻的SLN。本法廣譜而易于操作，但產(chǎn)品中常混有微米級(jí)的粒子，此外還需要考慮超聲儀探頭的金屬污染。微乳稀釋法微乳是由脂質(zhì)相、表面活性劑、助表面活性劑和水所組成的透明澄清的溶液，需在脂質(zhì)熔點(diǎn)以上溫度制備微乳。方法：將低熔點(diǎn)的脂肪酸、乳化劑和水一起混合，在65℃－70℃條件下攪拌形成微乳，然后在攪拌下將其稀釋分散在2℃－3℃的冷水中，即可得到SLN的膠體溶液；稀釋過(guò)程與微乳的組成密切相關(guān)，由于稀釋所制備SLN的類(lèi)脂含量較高壓乳化法低，獲得的SLN顆粒尺寸是由微乳膠粒沉淀而成而非機(jī)械攪拌所致。如以硬脂酸作為油相，磷脂作為表面活性劑，乙醇作為助表面活性劑，純化水為水相，在磁力攪拌下將熱乳劑分散在冰水中，獲得SLN