中國藥物研發(fā)新思維

中國現(xiàn)階段藥物研發(fā)的思路從市場(chǎng)上去找需求，做好充足的市場(chǎng)調(diào)研。從文獻(xiàn)中檢索熱點(diǎn)領(lǐng)域，讓市場(chǎng)來檢驗(yàn)。從“重磅炸彈”藥物專利即將期滿的品種中去尋找。制藥行業(yè)面臨的主要挑戰(zhàn)

MajorChallengesFacingtheIndustry激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng) Highlycompetitivemarketplace公眾以及政治壓力 Publicandpoliticalpressure后續(xù)產(chǎn)品線中技術(shù)突破產(chǎn)品的匱乏 Deficitofbreakthroughproductsinpipelines不斷縮短的市場(chǎng)專用權(quán)的時(shí)間 Decliningmarketexclusivityperiods全球發(fā)展策略 Globaldevelopmentstrategies科學(xué)和技術(shù)的不斷進(jìn)步 Scientificandtechnologicaladvances不斷變化的法規(guī)環(huán)境 Changingregulatoryenvironment研發(fā)成本的不斷上升 RapidlyrisinginR&Dcosts處方藥和非處方藥(OTC)產(chǎn)品的市場(chǎng)規(guī)模十億美元美國日本德國法國英國意大利中國巴西加拿大西班牙15058171711116.86.76.36.22000美國日本德國中國法國英國意大利加拿大西班牙巴西5858743313128272119182012預(yù)測(cè)* * 根據(jù)2001年美元兌人民幣的名義貨幣匯率算出

資料來源：世界銀行；波士頓咨詢；eme；阿斯利康中國內(nèi)部分析對(duì)于一個(gè)有著全球化目標(biāo)的企業(yè)來說，

中國市場(chǎng)的成功至關(guān)重要提高新藥研發(fā)成功率的策略與建議重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)：所選新藥應(yīng)為在其專利或行政保護(hù)期滿前兩年內(nèi)可提出注冊(cè)申請(qǐng)者，或研發(fā)非專利的通用名藥物。療效確切并判斷指標(biāo)明確、不良反應(yīng)較少、使用方法便于病人接受。與現(xiàn)用的同類藥品相比，其療效與安全性均明顯優(yōu)于已上市者，并具有一定特點(diǎn)及開發(fā)前景，有利于形成研發(fā)企業(yè)的特色。

根據(jù)國內(nèi)臨床用藥需求決定仿制新藥時(shí)，選題要盡量符合下列要求：劑量小、附加值高；用藥覆蓋面廣，易于產(chǎn)生顯著經(jīng)濟(jì)效益。所需原料與化學(xué)試劑國內(nèi)均能自給，技術(shù)有一定難度，在市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的競(jìng)爭(zhēng)中有利于自我保護(hù)。企業(yè)決策者要避免一哄而上的重復(fù)仿制，以免浪費(fèi)人力、財(cái)力與時(shí)間。例如日本三菱-東京制藥株式會(huì)社研發(fā)的急性腦梗塞治療藥依達(dá)拉奉（Edaravone）已于2001年6月在日本上市，而我國竟有50多個(gè)單位重復(fù)仿制。如何避免此種現(xiàn)象，值得深思。藥物創(chuàng)新的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)歷史悠久的中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)疾病資源的多樣性和豐富的臨床病例是全世界絕無僅有的“物美價(jià)廉”的科研人才以及在一些領(lǐng)域雄厚的科研基礎(chǔ)相對(duì)低廉的臨床試驗(yàn)成本我國新藥開發(fā)途徑選擇的思考突破性創(chuàng)新修飾性創(chuàng)新模仿性創(chuàng)新Me-too藥物創(chuàng)新是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展源動(dòng)力，me-too藥物將是最好的選擇Me-too藥物目的性強(qiáng)、投資少、周期短、成功率高仿中有創(chuàng)，創(chuàng)中有創(chuàng)，仿創(chuàng)結(jié)合仿制模仿創(chuàng)制75～94年，1000多個(gè)NCE中76%屬模仿Me-too藥物是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的中長期目標(biāo)1.仿制的前提是要遵守保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)原則大力開發(fā)非專利藥物絕不鼓勵(lì)侵權(quán)，而是應(yīng)在遵守保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)原則的前提下合法的進(jìn)行。生產(chǎn)開發(fā)單位在進(jìn)行開發(fā)投資分析時(shí)應(yīng)密切關(guān)注所開發(fā)藥品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)狀況，以免因忽視這一問題造成不必要的損失。醫(yī)藥企業(yè)中必須配備專利代理人或?qū)＠蓭煹葘I(yè)人士。加強(qiáng)對(duì)知識(shí)識(shí)產(chǎn)權(quán)的保保護(hù)。醫(yī)藥藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)權(quán)是指一切切與醫(yī)藥行行業(yè)有關(guān)的的發(fā)明創(chuàng)造造和智力勞勞動(dòng)成果的的財(cái)產(chǎn)權(quán)，，其包括5大類：專利和技術(shù)術(shù)秘密；商標(biāo)和商業(yè)業(yè)秘密；涉及醫(yī)藥企企業(yè)的計(jì)算算機(jī)軟件；；由醫(yī)藥組織織人員創(chuàng)作作或提供資資金、資助助等創(chuàng)作條條件承擔(dān)責(zé)責(zé)任的編輯輯作品的著著作權(quán)；同其他單位位合作中涉涉及研究開開發(fā)、市場(chǎng)場(chǎng)營銷、技技術(shù)轉(zhuǎn)讓、、投資等與與經(jīng)營管理理有關(guān)的需需要保密的的技術(shù)、產(chǎn)產(chǎn)品信息和和藥品說明明書等。中國在醫(yī)藥藥方面對(duì)入入世的承諾諾如果國外一一個(gè)品種有有20年的的專利保護(hù)護(hù)期，藥品品注冊(cè)主管管部門可以以在該品種種保護(hù)期滿滿前2～5年允許國國內(nèi)企業(yè)申申報(bào)仿制，，在這期間間可以進(jìn)行行正常的藥藥品申報(bào)審審理，可以以發(fā)給企業(yè)業(yè)新藥證書書，但不發(fā)發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)號(hào)，一旦該該品種專利利期滿，即即可進(jìn)行生生產(chǎn)上市。。1986～～1993年與我國國簽訂新藥藥行政保護(hù)護(hù)的19個(gè)個(gè)國家中，，仍有藥品品沒有在中中國申請(qǐng)專專利，這些些品種國內(nèi)內(nèi)企業(yè)大可可搶仿。以下幾種種情形的的藥品國國內(nèi)制藥藥企業(yè)可可以仿制制和銷售售，不會(huì)會(huì)存在侵侵權(quán)問題題：中國在1986年到1993年之間間的藥品品發(fā)明專專利進(jìn)行行有條件件的行政政保護(hù)，，保護(hù)期期為7．．5年。。在行政政保護(hù)期期內(nèi)的藥藥品，中中國制藥藥商不得得仿制和和上市；；但對(duì)于于已過7．5年年保護(hù)期期的藥品品，中國國藥商則則可以仿仿制生產(chǎn)產(chǎn)并在國國內(nèi)上市市。目前前已過行行政保護(hù)護(hù)期的藥藥品有：：非那甾甾胺（保保列治Proscar）、頭頭孢克肟肟（Cefixime）和帕帕金寧（（Sinemet）等等。在1986年年～1993年間的美、、歐、日藥品品發(fā)明專利，，若外國發(fā)明明單位來中國國申請(qǐng)行政保保護(hù)時(shí)，中國國已有單位仿仿制生產(chǎn)或進(jìn)進(jìn)口并且正式式上市該藥品品，則該藥品品可以繼續(xù)仿仿制生產(chǎn)和上上市。仿制那些國外外上市或沒上上市，既沒有有在中國申請(qǐng)請(qǐng)專利也沒有有獲得行政保保護(hù)的新藥。?！霸跁r(shí)間上爭(zhēng)取取與國外同步步”。根據(jù)相關(guān)關(guān)規(guī)定，一旦旦申請(qǐng)SDA成功，有了了國內(nèi)的注冊(cè)冊(cè)號(hào)，外國藥藥品也就不可可能再在中國國申請(qǐng)什么行行政保護(hù)了。。因?yàn)橛小拔逦迥辍毙滤幈O(jiān)監(jiān)測(cè)期，若國國內(nèi)新藥已上上市，也就不不能再進(jìn)口了了。從1993年年起，國內(nèi)外外凡是具有新新穎性、創(chuàng)造造性和實(shí)用性性的藥品發(fā)明明都可在中國國申請(qǐng)專利。。如果獲得中中國專利局批批準(zhǔn)、從申請(qǐng)請(qǐng)之日算起20年內(nèi)，在在中國將禁止止他人侵權(quán)仿仿制。然而，，考慮到專利利必須具有新新穎性，如果果每年國外的的新專利未能能在一年內(nèi)來來我國及時(shí)申申請(qǐng)中國專利利以及沒有取取得中國專利利的藥品，則則失去了新穎穎性，將不能能再獲得中國國專利的保護(hù)護(hù)。那么，該該類藥品也可可以合法仿制制，并在國內(nèi)內(nèi)生產(chǎn)和上市市。加入WTO后，該類類藥品也是如如此處理。國外的藥品發(fā)發(fā)明雖已在中中國申請(qǐng)專利利并獲得受理理，但其已停停繳年費(fèi)并中中止維持的，，或已過專利利保護(hù)期限的的藥品，我國國制藥商均可可合法仿制并并在國內(nèi)上市市。仿制藥品若要要出口至某地地區(qū)，必須先先弄清楚該地地區(qū)是否實(shí)行行專利制度？？該藥品是否否已在該地區(qū)區(qū)申請(qǐng)專利保保護(hù)？其專利利是否到期？？否則也會(huì)被被訴訟其侵權(quán)權(quán)。今后5年，約約有120個(gè)個(gè)化合物（專專利藥物）面面臨專利保護(hù)護(hù)期滿(依那那普利和氟西西汀等)。。2007年年將有有820億億美元元的重重磅炸炸彈藥藥品將將在全全球第第一大大藥品品市場(chǎng)場(chǎng)———美國國失去去專利利保護(hù)護(hù)。通過低低價(jià)競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)，，非專專利藥藥1年內(nèi)內(nèi)獲得得原品品牌藥藥銷售售量（（包裝裝單位位數(shù)））的45%，2年后后獲得得50%，，3年后后獲得得60%的的市場(chǎng)場(chǎng)份額額。專利期期已過過的藥藥品在在處方方藥品品中的的銷售售額比比例由由1994年的的10%增增加到到了2000年年的20～～25%，，大大大高于于世界界整個(gè)個(gè)制藥藥工業(yè)業(yè)的平平均增增長速速度。。非專利利藥面面臨一一個(gè)巨巨大的的發(fā)展展機(jī)會(huì)會(huì)非專利利藥面面臨較較大發(fā)發(fā)展機(jī)機(jī)遇非專利利藥德國的的非專專利藥藥市場(chǎng)場(chǎng)非常常發(fā)達(dá)達(dá)———擁有有50%的的處方方量占占比，，其銷銷售額額占到到憑處處方銷銷售藥藥品總總銷售售額的的27%非專利利藥平平均占占到該該品種種銷售售額的的67.5%2002年年初““非專專利藥藥替代代”制制度的的執(zhí)行行，藥藥劑師師有權(quán)權(quán)利在在沒有有醫(yī)生生許可可的情情況下下用非非專利利藥替替代品品牌專專利藥藥。在在這種種新規(guī)規(guī)則下下，品品牌專專利藥藥將被被替換換，除除非開開處方方者明明確禁禁止這這樣做做。預(yù)預(yù)期非非專利利藥將將得到到很大大發(fā)展展2005年年發(fā)達(dá)達(dá)國家家非專專利藥藥市場(chǎng)場(chǎng)中各各國國所占占比重重2005年年專利利到期期世界上上生產(chǎn)產(chǎn)非專專利藥藥的主主要廠廠家美國watsonpharmaceutionls(WPI)華生制制藥生生產(chǎn)尼尼古丁丁透皮皮制劑劑Ivax益益旺齊齊公司司已在在舒喘喘寧高高劑量量吸入入劑、、緩釋釋戊脈脈安和和氯氮氮平等等通用用名藥藥的專專業(yè)性性品牌牌方面面有較較強(qiáng)競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)力力。BarrLaboratories(BRL)第一家家生產(chǎn)產(chǎn)禮來來公司司的百百憂解解的非非專利利名藥藥廠商商。Andrx安壯奇奇公司司生產(chǎn)產(chǎn)洛伐伐他汀汀和二二甲雙雙胍的的緩釋釋制劑劑，該該公司司還推推出阿阿斯利利康的的洛賽賽克（（Prilose））非專專利名名藥。。MylanLaboratories(MYL)美蘭制制藥2004年年5月月獲得得了奈奈必洛洛爾（（B受受體阻阻斷劑劑)在在美國國上市市的批批準(zhǔn)，，它于于2001年從從強(qiáng)生生獲得得了北北美地地區(qū)的的經(jīng)銷銷權(quán)。。Ivax公司的的研發(fā)發(fā)費(fèi)用用增加加了42%，達(dá)達(dá)到1.083億美美元，，占其其銷售售額的的7.6％％。因因收購購而獲獲得了了一項(xiàng)項(xiàng)新的的吸入入劑技技術(shù)。。以色列列TevaPhamaceuticalIndustries泰華制制藥工工業(yè)公公司是是以色色列最最大的的制藥藥公司司，中中樞神神經(jīng)系系統(tǒng)和和自體體免疫疫等疾疾病是是其重重點(diǎn)研研究的的領(lǐng)域域。創(chuàng)創(chuàng)新藥藥物有有Copaxone治療療多發(fā)發(fā)性硬硬化癥癥；并并生產(chǎn)產(chǎn)通用用名藥藥奧格格門汀汀、骨化化醇等等。2004年年2月月，泰泰華收收購了了美國國Sicor公公司。。Sicor公公司以以仿制制藥注注射劑劑見長長，這這一兼兼并舉舉動(dòng)使使泰華華在鞏鞏固了了口服服仿制制藥的的優(yōu)勢(shì)勢(shì)地位位后，，又增增加了了一個(gè)個(gè)強(qiáng)有有力的的競(jìng)爭(zhēng)爭(zhēng)砝碼碼。2003年年其研研發(fā)經(jīng)經(jīng)費(fèi)增增加了了26%達(dá)達(dá)2.434美美元。。加拿大大ApotexCorp.愛寶喜喜公司司向FDA申請(qǐng)請(qǐng)葛蘭蘭素史史克公公司的的帕克克西爾爾（Paxil抗抑抑郁藥藥）。。2003年，，Apotex的研研發(fā)費(fèi)費(fèi)用占占據(jù)了了銷售售額的的20.3%。。斯洛文文尼亞亞Lek公司的的主要要產(chǎn)品品是葛葛蘭素素史克克公司司重要要藥品品奧格格門汀?。ˋugmentin）的的仿制制藥Amoksiklav。。該公公司被被諾華華公司司以重重金收收購。。印度度Ranbaxy南新新公公司司DrReddysLaboratories阮氏氏公公司司Cipla悉普普拉拉公公司司德國國1974年年成成立立的的德德國國通通益益公公司司是是歐歐洲洲第第一一家家也也是是最最大大的的一一家家非非專專利利藥藥企企業(yè)業(yè)，，2000年年在在德德國國的的藥藥品品銷銷售售總總量量以以超超過過第第2名名2倍倍的的良良好好業(yè)業(yè)績績而而榮榮居居榜榜首首以抗抗癌癌藥藥為為例例：：舉例例專利利期期滿滿抗抗癌癌藥藥市市場(chǎng)場(chǎng)額額為為150億億美美元元；；通用用名名藥藥的的價(jià)價(jià)格格為為原原創(chuàng)創(chuàng)藥藥價(jià)價(jià)格格的的30%～～60%；；世界界各各國國政政府府正正處處于于要要求求減減少少保保健健費(fèi)費(fèi)用用的的壓壓力力，，允允許許以以等等額額的的保保健健費(fèi)費(fèi)用用更更有有效效的的治治療療更更多多的的癌癌癥癥患患者者；；消費(fèi)費(fèi)者者團(tuán)團(tuán)體體普普遍遍要要求求用用質(zhì)質(zhì)優(yōu)優(yōu)、、效效好好、、價(jià)價(jià)低低的的通通用用名名藥藥。。百時(shí)時(shí)美美施施貴貴寶寶公公司司原原創(chuàng)創(chuàng)品品牌牌藥藥泰泰素素（（紫紫杉杉醇醇）），，2000年年全全球球銷銷售售額額為為16億億美美元元，，其其中中9.88億億美美元元來來自自美美國國市市場(chǎng)場(chǎng)。。而Ivax公公司司的的Onxol通通用用名名藥藥上上市市后后，，在在2001年年原原創(chuàng)創(chuàng)品品牌牌泰泰素素在在美美國國的的銷銷售售額額下下降降了了45%，，僅僅為為5.45億億美美元元，，2002年年其其銷銷售售額額不不到到2億億美美元元。。“常常青青””戰(zhàn)戰(zhàn)略略，，不不斷斷就就與與現(xiàn)現(xiàn)有有專專利利藥藥品品有有關(guān)關(guān)的的技技術(shù)術(shù)改改進(jìn)進(jìn)申申請(qǐng)請(qǐng)專專利利，，如如劑劑型型改改進(jìn)進(jìn)，，新新釋釋放放系系統(tǒng)統(tǒng)，，新新配配方方。。這這可可以以將將進(jìn)進(jìn)入入者者有有效效抵抵擋擋在在市市場(chǎng)場(chǎng)外外。。專利利藥藥商商有有權(quán)權(quán)在在45天天之之內(nèi)內(nèi)以以侵侵犯犯專專利利權(quán)權(quán)提提出出訴訴訟訟，，反反對(duì)對(duì)仿仿制制藥藥的的申申請(qǐng)請(qǐng)，，如如果果立立案案，，F(xiàn)DA在在30個(gè)個(gè)月月內(nèi)內(nèi)不得得在在有有爭(zhēng)爭(zhēng)議議期期間間通通過過仿仿制制藥藥的的ADNA申申請(qǐng)請(qǐng)。。在在位位者者可可以以保保持持自自己己的的利利潤潤延延長長一一段段時(shí)時(shí)間間。。被FDA批批準(zhǔn)準(zhǔn)可可用用于于兒兒童童適適應(yīng)應(yīng)癥癥的的藥藥物物可可獲獲得得6個(gè)個(gè)月月的專利延長期期。在位者的博弈弈策略美國總統(tǒng)布什出臺(tái)了限限制專利藥廠廠商設(shè)法延長長專利期的計(jì)計(jì)劃，以加快快通用名藥進(jìn)進(jìn)入市場(chǎng)的速速度。布什的的行動(dòng)引發(fā)了了聯(lián)邦貿(mào)易委委員會(huì)一系列列有關(guān)阻撓通通用名藥進(jìn)入入市場(chǎng)的調(diào)查查。布什的這這一改革計(jì)劃劃將使美國國國內(nèi)的醫(yī)保費(fèi)費(fèi)用每年節(jié)省?。常皟|美元元，極大地緩緩解不堪重負(fù)負(fù)的健康保障障體系的壓力力。但對(duì)大型型制藥企業(yè)來來說，不能不不說是一場(chǎng)噩噩夢(mèng)。付費(fèi)給通用名名藥品制造公公司，私下協(xié)協(xié)議其適當(dāng)推推遲進(jìn)入市場(chǎng)場(chǎng)時(shí)間，不過過這可能被起起訴和調(diào)查是是否違反有關(guān)關(guān)法律。2001年，，法國安萬特公司（Aventis））被告上了了法庭，因其其收購的赫斯特制藥公司涉嫌與仿仿制藥公司安壯奇聯(lián)手?jǐn)_亂市場(chǎng)場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)秩序，，損害消費(fèi)者者利益，特別別是貧窮階層層的利益。在這筆交易中中，安壯奇將其仿制赫斯特制藥公司的心臟病病藥物CardizemCD的上市時(shí)間從從1998年年起推遲一年年，從而獲得得赫斯特制藥藥公司的巨額額補(bǔ)償。在這這一年期間，，赫斯特制藥藥公司仍可壟壟斷該藥的價(jià)價(jià)格，一年后后安壯奇仍然然可以從銷售售仿制藥中獲獲利。案例：阿斯利利康的的發(fā)言言人雷雷切爾爾說：：“專專利藥藥商每每開發(fā)發(fā)一個(gè)個(gè)新藥藥要花花5～～8億億美元元，而而這個(gè)個(gè)新藥藥可能能成功功，也也可能能失敗敗，相相比之之下仿仿制藥藥商只只須證證明他他的仿仿制藥藥被血血液吸吸收情情況與與專利利藥一一樣就就可以以出售售”。。來自仿仿制藥藥的競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)，，例如如禮萊萊的百百憂解解2001年8月專專利到到期僅僅2個(gè)個(gè)月仿仿制藥藥就奪奪取了了其8成的的市場(chǎng)場(chǎng)份額額，默克克的依依那普普利專專利滿滿期后后僅3個(gè)月月就減減少了了30％多多的銷銷售額額。專利藥藥商的的“苦苦衷””在專利利到期期前幾幾年，，a.改改良原原創(chuàng)藥藥；b.改改變藥藥物釋釋放系系統(tǒng)；；c.在專專利到到期的的當(dāng)年年即轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為為OTC；；d.開發(fā)發(fā)復(fù)方方制劑劑。例如①先靈靈葆雅的氯雷他定2002年年專利到期期；其活性代謝謝物DCL的專利在在2004年；DCL的使使用方法專專利要到2014年年。例如②阿斯斯利康的洛賽克（奧奧美拉唑））2001年年專利到期期，該公司司就推出左旋（s））奧美拉唑唑。（手性藥藥物的合成成和拆分也也是創(chuàng)新））減少損失的的策略氟西汀專利利到期，禮禮來公司損損失巨大2002年年上半年，，氟西汀系系列產(chǎn)品銷銷售下降71%禮來公司銷售售額減少5.03億美元元，下降9%；凈利潤減減少3.47億美元，下下降21%2002年上半年(億美元)2001年上半年(億美元)銷售額53.3658.39銷售費(fèi)用10.5510.44R&D10.4810.79市場(chǎng)與管理16.9316.69凈利潤12.8816.35每股收益(元)$1.20$1.52歐洲：出口量約占生生產(chǎn)總量的80%德國，英國，，法國，意大大利，瑞士北美：主要進(jìn)口地區(qū)區(qū)，自身的產(chǎn)產(chǎn)品僅占總用用量的20%美國，加拿大大亞洲：日本：基本自自給自自足，，估計(jì)計(jì)未來來將逐逐步成成為原原料藥藥純進(jìn)口口國中國和和印度度：出口量量占總總產(chǎn)量量的30～～40%世界原原料藥藥主要要生產(chǎn)產(chǎn)區(qū)域域：成為通通用名名藥物物生產(chǎn)產(chǎn)商為了獲獲得美美國FDA的批批準(zhǔn)，，通用用名藥藥物生生產(chǎn)商商必須須證明明他們們的通通用名名藥物物與原原品牌牌藥是是生物物等效效的，，通用用名藥藥物生生產(chǎn)商商向FDA遞交交簡(jiǎn)略略新藥藥申請(qǐng)請(qǐng)（ANDA）），申申請(qǐng)中中包含含了通通用名名藥物物的生生物等等效性性研究究資料料以及及原料料藥來來源等等信息息。在在美國國現(xiàn)行行法規(guī)規(guī)允許許范圍圍內(nèi)有有四大大類通通用名名藥物物，概概括如如下：：（1））沒沒有有專專利利保保護(hù)護(hù)的的品品牌牌藥藥；；如如果果這這類類藥藥物物的的簡(jiǎn)簡(jiǎn)略略新新藥藥申申請(qǐng)請(qǐng)獲獲得得批批準(zhǔn)準(zhǔn)，，公公司司可可以以立立即即上上市市該該藥藥。。（2）品牌藥藥的專利已經(jīng)經(jīng)過期；如果果這類藥物的的簡(jiǎn)略新藥申申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)準(zhǔn)，公司可以以立即上市該該藥。（3）品牌藥藥的專利尚未未到期；如果果通用名藥物物生產(chǎn)商符合合所有規(guī)定，，它的ANDA將得到一一份試驗(yàn)性批批準(zhǔn)。換句話話說，公司可可以等到品牌牌藥專利一到到期就立即上上市他們的通通用名品種。。（4）與品牌牌藥生物等效效，但不侵犯犯品牌藥專利利的通用名藥藥物，或者是是專利雖未到到期但已經(jīng)無無效的品牌藥藥物；前一類類情況的通用用名藥物生產(chǎn)產(chǎn)商可在收到到ANDA后后獲得180天的獨(dú)占期期，并立即將將通用名產(chǎn)品品上市。而后后一類情況的的公司將待180天獨(dú)占占期之后將產(chǎn)產(chǎn)品上市。非專利名藥中國的非專利利名藥市場(chǎng)約約為100億美元元規(guī)模，年增長長在15%左左右。目前中中國的非專利利名藥物市場(chǎng)場(chǎng)占藥品市場(chǎng)場(chǎng)的95%預(yù)測(cè)2010年中國藥品品市場(chǎng)將達(dá)到到400億美元元，其中非專利利名藥物市場(chǎng)場(chǎng)將占90%。非專利名藥2.減少低水水平重復(fù)對(duì)資資金的沉淀GMP認(rèn)證的的強(qiáng)制推行和和大限逼近,引發(fā)了一輪輪新藥證書的的購買高潮。。最新數(shù)據(jù)表明明：中國目前前具有藥品生生產(chǎn)許可證的的企業(yè)共有7735家，，（不包括敷敷料、飲片、、氧氣、空心心膠囊和診斷斷試劑生產(chǎn)企企業(yè)）其中，，新開辦的藥藥企約有700多家；已已通過GMP認(rèn)證的企業(yè)業(yè)有5071家。而截至2004年6月30日，已通通過GMP認(rèn)認(rèn)證的企業(yè)3237家，，占應(yīng)認(rèn)證企企業(yè)的64％％；未通過認(rèn)認(rèn)證的企業(yè)，，申請(qǐng)全廠認(rèn)認(rèn)證備案的有有1587家家；目前正在在整改陸續(xù)獲獲得通過；放放棄的企業(yè)有有247家。。由于仿制新藥藥有幾家甚至至幾十家藥廠廠生產(chǎn)，市場(chǎng)場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)相當(dāng)激激烈，市場(chǎng)開開拓和市場(chǎng)維維持費(fèi)用并不不低，開拓全全國市場(chǎng)的費(fèi)費(fèi)用大約在100—500萬元左右（按2年年計(jì)），平均均以300萬萬元計(jì)，則全全國累計(jì)消耗耗50.71億億元人民幣，因此此，在低水平平重復(fù)上2年年內(nèi)花費(fèi)的資資金將超過15.24+50.71=65.95億元人民民幣如果1個(gè)四類類新藥價(jià)格平平均按100萬計(jì),獲GMP認(rèn)認(rèn)證的5071家藥廠中有30%的廠家家1年購買1個(gè)四類新藥藥,則1年的的資金消耗為為15.24億元人民幣幣。66億元人人民幣的巨巨額資金，，我們能開開發(fā)多少具具有獨(dú)立知知識(shí)產(chǎn)權(quán)的的新藥？按高新技術(shù)術(shù)產(chǎn)業(yè)的資資金投入和和產(chǎn)出比1：50～～1：100計(jì)，66億元人人民幣的中中長期年回回報(bào)是3300~6600億元人民民幣！3.注重重通用名名藥的品品牌建設(shè)設(shè)德國通益益公司是是歐洲第第一家也也是最大大一家專專門生產(chǎn)產(chǎn)非專利利藥品的的企業(yè)，，其品牌牌的美譽(yù)譽(yù)度是其其取勝的的關(guān)鍵。。對(duì)于通益益公司來來說，要要應(yīng)付的的不僅是與與專利藥藥廠之間間的競(jìng)爭(zhēng)爭(zhēng)，更難的是是要應(yīng)付付與自己己同樣的的非專利利藥廠的的競(jìng)爭(zhēng)，正是憑借借質(zhì)量過硬硬價(jià)格低廉廉龐大的產(chǎn)產(chǎn)品群所所形成的的品牌美美譽(yù)度讓讓通益公公司在競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)中取取勝。這這是我國國許多企企業(yè)的弱弱點(diǎn)，也也是相當(dāng)當(dāng)一批臨臨床醫(yī)生生熱衷于于用洋藥藥的一個(gè)個(gè)主要原原因。4.善于于借助專專業(yè)藥研研公司的的力量在我國，，專利藥藥搶仿最最活躍的的公司，，往往并并非那些些大型的的制藥廠廠，而是是從那些些處于產(chǎn)產(chǎn)業(yè)鏈上上游、1999年后才才大批誕誕生的小小型民營營研發(fā)公公司。萬全科技藥藥業(yè)是加拿大歸歸國學(xué)者創(chuàng)創(chuàng)立的公司司。自1998年建建立以來，，有40余余種藥品在在SDA備備案。一家家報(bào)紙?jiān)u價(jià)價(jià)說“這是是院校研究究所半個(gè)世世紀(jì)的工作作量”。萬萬全"瘋狂狂"搶注2005年年到期的美美國藥品。。北京天衡藥藥物研究院院是1997年3月才才成立的民民營小公司司，已取得得了12個(gè)個(gè)仿制藥的的生產(chǎn)批文文。4300萬美元6個(gè)分支1950年136億美金24個(gè)分支1998年NIHNIH80%經(jīng)費(fèi)大學(xué)研究中心（完成NIH的項(xiàng)目目）獎(jiǎng)勵(lì)NIH本身身的研發(fā)項(xiàng)項(xiàng)目只占10%的經(jīng)費(fèi)產(chǎn)品鏈研究開發(fā)生產(chǎn)銷售/售后后市場(chǎng)商業(yè)手段合合作伙伴聯(lián)合上市，，獲取銷售渠渠道其它制藥企企業(yè)大專院校研究機(jī)構(gòu)生物技術(shù)研研究機(jī)構(gòu)合同研究組組織合同生產(chǎn)企企業(yè)分銷商合作報(bào)批合作開發(fā)無償服務(wù)研發(fā)合作模模式5.注重1.5次開發(fā)日本的做法法值得仿效效。他們對(duì)對(duì)專利進(jìn)行行仔細(xì)研究究，將國外外的新藥加加以改造修修飾，成為為自己的新新藥。例如，日本本武田公司司就曾將美美國的奧美拉唑改改造為蘭索索拉唑，兩藥主鏈鏈相同而支支鏈不同；；日本三共藥藥業(yè)將默沙沙東的辛伐他汀結(jié)構(gòu)中含有有的內(nèi)酯環(huán)環(huán)，改造為為羥基酸，，形成普伐他汀，使之成為為水溶性藥藥物，效果果更好。這種方式既既可縮短研研發(fā)周期，，投資較少少，成功率率又較高，，也適合我我國目前的的研發(fā)狀況況。6.用手性性技術(shù)分離離和提純藥藥物特定對(duì)對(duì)映異構(gòu)體體據(jù)統(tǒng)計(jì)手性性藥物的銷銷售額每年年以6.6%的速度度增長，而而消旋體藥藥物每年以以29.5%的速度度遞減。手性藥物世界范圍內(nèi)內(nèi)，前100位暢銷銷藥品中50%以上上為單一對(duì)對(duì)映體產(chǎn)品品單一對(duì)映體體上市的手手性藥物年年增長率持持續(xù)在13%2000年年所銷售的的藥物中40%為單單一對(duì)映體體，而1999年這這一比率為為l/3，，預(yù)計(jì)到2005年年將升至60%出處：TechnologyCatalystsInternational積極開發(fā)手手性藥物將將是今后的的必然趨勢(shì)勢(shì)。它將成為新新藥研究與與開發(fā)的另另一熱點(diǎn)。。我國應(yīng)結(jié)結(jié)合國情，，力求在開開發(fā)手性藥藥物方面跟跟上世界步步伐。手性藥物市市場(chǎng)2000年年，單一對(duì)映映體藥品的的銷售額達(dá)達(dá)到1330億億美元2008年年，這一市場(chǎng)場(chǎng)將增長至至2000億億美元2000年年，40%的藥品屬于于單一對(duì)映映體現(xiàn)代藥物輸輸送技術(shù)（（DDT））給新藥研發(fā)發(fā)帶來的機(jī)機(jī)遇DDT藥品品全球市場(chǎng)場(chǎng)銷售額2005年年700億美美元2002年年461億美美元7.從改改進(jìn)劑型，，如控釋、、透皮吸收收制劑等著著手新型制劑新分子實(shí)體體藥物釋放系系統(tǒng)片劑、膠囊囊栓劑、藥條條植入劑、滲滲透泵透皮貼片…新型制劑大大有可為至上世紀(jì)90代末，，美國新釋釋藥系統(tǒng)的的銷售額共共達(dá)4000億美元元，普通制制劑中的10%～15%已由由新釋藥系系統(tǒng)所取代代原料藥制劑患者實(shí)例拜耳公司是是喹諾酮類類抗菌藥物物環(huán)丙沙星星的研發(fā)鼻鼻祖1999年年，印度的的南新公司司將環(huán)丙沙沙星研制成成一日1次次的緩釋片片劑南新公司賣賣給了拜耳耳公司，并并保留了其其在印度和和其他某些些市場(chǎng)銷售售的權(quán)利，，從而獲得得豐厚的利利潤醋酸地塞米米松口腔粘粘貼片技術(shù)轉(zhuǎn)讓費(fèi)費(fèi)1100萬元上海醫(yī)工院院太太藥業(yè)2003年年，該品種種銷售額已已達(dá)6000多萬元元實(shí)例新型劑型研研發(fā)優(yōu)勢(shì)開發(fā)新劑型型創(chuàng)新產(chǎn)品品的研發(fā)周周期短，一一般開發(fā)期期只須半年年至兩年投入相對(duì)較較少，開發(fā)發(fā)劑型所費(fèi)費(fèi)不多，主主要資金投投入用于購購買新的生生產(chǎn)設(shè)備風(fēng)險(xiǎn)小，因因藥品療效效早已得到到確證，在在藥品成分分不變的情情況下改變變劑型，不不會(huì)產(chǎn)生新新的不良反反應(yīng)市場(chǎng)回報(bào)快快美國藥物釋釋放技術(shù)的的市場(chǎng)份額額最成功DDT藥產(chǎn)品品舉例DDT藥產(chǎn)品名廠家DDT產(chǎn)品賣點(diǎn)成功之處硝苯地平輝瑞口服滲透泵劑每日3次到每日1次擴(kuò)大市場(chǎng)容量增加產(chǎn)品份額1999年達(dá)到10億美元地爾硫卓ELAN緩釋膠丸每日3次到每日2次到每日1次產(chǎn)品生命期延長2次亮丙瑞林武田注射微球每30、60或90天打1針使用方便兩性霉素三共脂質(zhì)體毒性降低明顯地改變藥物特性擴(kuò)大用途FDA已經(jīng)經(jīng)深度介入入產(chǎn)品開發(fā)發(fā)進(jìn)程之中中來源：FDA:InnovationorStagnation?March20048.早期介介入研發(fā)國家食品藥藥品監(jiān)督管管理局（SFDA））

也已制制定創(chuàng)新藥藥物研發(fā)介介入計(jì)劃國食藥監(jiān)注[2004]82號(hào)各省、自治區(qū)區(qū)、直轄市食食品藥品監(jiān)督督管理局（藥藥品監(jiān)督管理理局）：為了認(rèn)真貫徹徹落實(shí)我局““以監(jiān)督為中中心，監(jiān)、幫幫、促相結(jié)合合”的工作方方針，在確保保藥品質(zhì)量可可控、安全有有效的前提下下，鼓勵(lì)以企企業(yè)為主體的的技術(shù)創(chuàng)新，，為此，我局局制定了《創(chuàng)創(chuàng)新藥物研發(fā)發(fā)早期介入實(shí)實(shí)施計(jì)劃》，，現(xiàn)印發(fā)你們們，請(qǐng)認(rèn)真貫貫徹執(zhí)行。國家食品藥品品監(jiān)督管理局局

二○○四四年三月二十十四日創(chuàng)新藥物研發(fā)發(fā)早期介入實(shí)實(shí)施計(jì)劃實(shí)施目的實(shí)施創(chuàng)新藥物物研發(fā)早期介介入計(jì)劃，是是通過早期介介入到創(chuàng)新藥藥物的研發(fā)過過程中，幫助助藥品研發(fā)機(jī)機(jī)構(gòu)解決藥品品注冊(cè)時(shí)將面面臨的問題，，指導(dǎo)和規(guī)范范創(chuàng)新藥物的的研究開發(fā)；；建立起藥品品研發(fā)機(jī)構(gòu)與與藥品審評(píng)專專家及藥品注注冊(cè)管理人員員之間暢通的的渠道，逐步步建立科學(xué)的的藥品審評(píng)機(jī)機(jī)制；通過溝溝通，掌握科科研動(dòng)態(tài)，提提高藥品注冊(cè)冊(cè)工作的水平平。創(chuàng)新藥物研發(fā)發(fā)早期介入實(shí)實(shí)施計(jì)劃適用范圍創(chuàng)新藥物是指指“未在國內(nèi)內(nèi)上市銷售的的來源于植物物、動(dòng)物、礦礦物等藥用物物質(zhì)制成的制制劑和從中藥藥、天然藥物物中提取的有有效成份及其其制劑”及““未在國內(nèi)外外獲準(zhǔn)上市的的化學(xué)原料藥藥及其制劑、、生物制品””，同時(shí)還必必須具有原創(chuàng)創(chuàng)性，具有自自主的知識(shí)產(chǎn)產(chǎn)權(quán)。藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)構(gòu)在創(chuàng)新藥物物的研發(fā)過程程中，有以下下情況時(shí)可向向國家食品藥藥品監(jiān)督管理理局提交申請(qǐng)請(qǐng)，由國家食食品藥品監(jiān)督督管理局組織織技術(shù)研討：：（一）在藥學(xué)學(xué)研究方面、、藥理毒理學(xué)學(xué)方面及臨床床研究方面遇遇到了自身不不能解決的具具體問題；（二）采用了了一些技術(shù)領(lǐng)領(lǐng)先的方法學(xué)學(xué)研究，或者者一些國內(nèi)未未見的藥效學(xué)學(xué)評(píng)價(jià)方法；；（三）對(duì)注冊(cè)冊(cè)法規(guī)的理解解問題。小結(jié)：未來新藥研究究與創(chuàng)新將向向五大模式轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變創(chuàng)制新穎的分分子結(jié)構(gòu)類型型--突破性性新藥研究開開發(fā)；創(chuàng)制"ｍe－－ｔｏｏ"新新藥--模仿仿性新藥研究究開發(fā)；已知藥物的進(jìn)進(jìn)一步研究開開發(fā)--延伸伸性新藥研究究開發(fā)（注重1.5次開發(fā)，用用手性技術(shù)分分離和提純藥藥物特定對(duì)映映異構(gòu)體,開開發(fā)前體藥物物）；現(xiàn)有有藥藥物物的的藥藥劑劑學(xué)學(xué)研研究究開開發(fā)發(fā)--發(fā)發(fā)展展制制劑劑新新產(chǎn)產(chǎn)品品；；應(yīng)用用現(xiàn)現(xiàn)代代新新技技術(shù)術(shù)對(duì)對(duì)產(chǎn)產(chǎn)品品的的生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝進(jìn)進(jìn)行行避避專專利利工工藝藝研研究究。。藥品品安安全全關(guān)關(guān)系系重重大大歷史史教教訓(xùn)訓(xùn)慘慘重重各國國都都在在加加強(qiáng)強(qiáng)新新藥藥審審批批和和藥藥品品安安全全評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)體體系系新藥藥研研發(fā)發(fā)必必須須強(qiáng)強(qiáng)調(diào)調(diào)質(zhì)質(zhì)量量可可控控，，安安全全有有效效經(jīng)經(jīng)濟(jì)濟(jì)值得得注注意意的的兩兩個(gè)個(gè)問問題題：：實(shí)例例一一：：新新藥藥西西立立伐伐他他汀汀撤撤市市2001年年8月月8日日拜拜耳耳公公司司宣宣布布將將西西立立伐伐他他汀汀(商商品品名名：：拜拜斯斯亭亭)從從市市場(chǎng)場(chǎng)上上撤撤銷銷北京京時(shí)時(shí)間間2001年年8月月8日日下下午午3:30時(shí)時(shí)，，拜拜耳耳（（中中國國））醫(yī)醫(yī)藥藥保保健健有有限限公公司司收收到到德德國國拜拜耳耳總總公公司司向向全全球球隸隸屬屬醫(yī)醫(yī)藥藥公公司司發(fā)發(fā)出出的的緊緊急急指指示示：：““除除日日本本外外，，全全球球市市場(chǎng)場(chǎng)立立即即暫暫停停拜拜斯斯亭亭銷銷售售，，包包括括所所有有劑劑量量，，立立即即生生效效。?！薄薄莅菟雇ねな堑碌聡莅荻浦扑幑旧a(chǎn)的的主要要用于于治療療原發(fā)發(fā)性高高血脂脂、混混合性性高血血脂的的藥物物，由由于涉涉及到到與同同為降降血脂脂藥吉吉非貝貝齊聯(lián)聯(lián)合使使用而而導(dǎo)致致了嚴(yán)嚴(yán)重不不良反反應(yīng)，，拜耳耳公司司因此此作出出了上上述決決定。。拜斯斯亭于于1997年4月在在英國國首次次上市市，目目前已已在全全世界界80多個(gè)個(gè)國家家上市市，有有600多多萬人人使用用過該該產(chǎn)品品。2004年年9月30日，美國國制藥廠家家默克宣布布，自10月1日起起，從全球球市場(chǎng)上撤撤回其生產(chǎn)產(chǎn)的重磅炸炸彈藥物——環(huán)氧化酶－－２抑制劑劑萬絡(luò)（羅羅非昔布））。默克作作出這一決決定是基于于一項(xiàng)研究究發(fā)現(xiàn)，萬萬絡(luò)會(huì)使心心臟病發(fā)作作和中風(fēng)的的危險(xiǎn)性增增加一倍。。自該藥于于1999年在一片片贊揚(yáng)聲中中進(jìn)入市場(chǎng)場(chǎng)以來，服服用該藥的的總?cè)藬?shù)已已經(jīng)達(dá)到8400萬萬。醫(yī)療專專家建議病病人立即停停止服用萬萬絡(luò)，并向向醫(yī)生咨詢?cè)兤渌娲幬铩Ｔ撍幋嬖谖ＮｋU(xiǎn)性的消消息來自于于默克所進(jìn)進(jìn)行的一項(xiàng)項(xiàng)為期３年年的研究，，這項(xiàng)研究究本來是要要表明萬絡(luò)絡(luò)可以防止止息肉的復(fù)復(fù)發(fā)，而息息肉會(huì)在結(jié)結(jié)腸和直腸腸內(nèi)轉(zhuǎn)變成成為腫瘤。。默克在發(fā)發(fā)現(xiàn)參與研研究的對(duì)象象其心臟病病發(fā)作的危危險(xiǎn)性增加加一倍之后后（與服用用假藥丸的的其他人相相比），停停止了這項(xiàng)項(xiàng)研究。這這些研究對(duì)對(duì)象在開始始服用萬絡(luò)絡(luò)之后18個(gè)月，出出現(xiàn)了心臟臟疾病和其其他心血管管并發(fā)癥。。默克克是是世世界界上上最最三三大大制制藥藥廠廠家家。。當(dāng)當(dāng)天天在在股股票票市市場(chǎng)場(chǎng)開開盤盤前前，，默默克克宣宣布布了了它它的的撤撤回回決決定定。。到到下下午午紐紐約約股股票票交交易易所所收收盤盤前前，，默默克克股股票票下下挫挫了了11.93美美元元（（26.5％％）），，跌跌落落到到33.14美美元元，，成成交交量量巨巨大大。。這一“災(zāi)難”對(duì)默克克來說說，來來得真真不是是時(shí)候候。萬萬絡(luò)是是默克克最重重要的的藥物物之一一，該該藥在在2003年的的銷售售額達(dá)達(dá)到25億億美元元。但但是，，今年年第二二季度度，它它的銷銷售額額下降降了18%，為為6.53億美美元，，部分分原因因是因因?yàn)槿巳藗冊(cè)皆絹碓皆綋?dān)心心該藥藥的安安全性性。萬絡(luò)的的撤離離決定定有利利于它它的競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)對(duì)手———全全球最最大的的制藥藥廠家家輝瑞瑞。兩兩家公公司多多年來來一直直在為為市場(chǎng)場(chǎng)份額額而戰(zhàn)戰(zhàn)，輝輝瑞生生產(chǎn)的的西樂樂葆（（塞來來昔布布）控控制了了整個(gè)個(gè)市場(chǎng)場(chǎng)，去去年光光是在在美國國，該該藥的的銷售售額大大約為為50億美美元。。分析析家認(rèn)認(rèn)為，，西樂樂葆的的銷售售額會(huì)會(huì)大幅幅度增增加。。實(shí)例二二：國國家藥藥監(jiān)局局發(fā)出出緊急急通知知停停售劇劇毒假假藥梅梅花K2001年年8月初，，在湖南省省株洲市一一醫(yī)院，就就診的近60多位患患者中的許許多人病癥癥相同。經(jīng)經(jīng)醫(yī)生診察察，這些患患者的腎功功能都有不不同程度損損傷，嚴(yán)重重者還有繼繼發(fā)性肝臟臟、心臟、、大腦、血血液系統(tǒng)等等多臟器功功能損害。。醫(yī)生發(fā)現(xiàn)現(xiàn)，這些患患者都服用用過“梅花花K”黃柏柏膠囊。國家家藥藥監(jiān)監(jiān)局局已已向向全全國國發(fā)發(fā)出出緊緊急急通通知知：：暫暫停停銷銷售售廣廣西西半半宙宙制制藥藥集集團(tuán)團(tuán)第第三三制制藥藥廠廠生生產(chǎn)產(chǎn)的的黃黃柏柏膠膠囊囊；；廣廣西西壯壯族族自自治治區(qū)區(qū)藥藥監(jiān)監(jiān)局局也也勒勒令令廣廣西西半半宙宙制制藥藥集集團(tuán)團(tuán)第第三三制制藥藥廠廠停停產(chǎn)產(chǎn)，，靈靈山山縣縣公公安安局局已已對(duì)對(duì)此此立立案案?jìng)蓚刹椴榉聞?chuàng)創(chuàng)結(jié)結(jié)合合需需避避免免知知識(shí)識(shí)產(chǎn)產(chǎn)權(quán)權(quán)爭(zhēng)爭(zhēng)議議藥品品注注冊(cè)冊(cè)管管理理辦辦法法第十十一一條條申申請(qǐng)請(qǐng)人人應(yīng)應(yīng)當(dāng)當(dāng)對(duì)對(duì)所所申申請(qǐng)請(qǐng)注注冊(cè)冊(cè)的的藥藥物物或或者者使使用