2022結(jié)直腸癌NCCN指南解讀

2022結(jié)直腸癌NCCN指南解讀2022結(jié)直腸癌NCCN指南解讀美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實踐指南是目前全球最富盛名的癌癥診療指南，在我國也得到了廣泛認(rèn)可，并成為現(xiàn)今臨床腫瘤學(xué)實踐的重要指引，得到了廣泛應(yīng)用。2022年8月30日，NCCN發(fā)布了其2022（英文版全文見），該版指南與2022年的V3版比較，變動不多，但從影響臨床實踐標(biāo)準(zhǔn)的角度看，今年的更新無疑就像幾顆重磅炸彈，在業(yè)界掀起了不小的震動。本文將新版指南所涉及的更新做一概述。:m8{6M4O3X/D-P1N4L-[!x）、t具有MSI-H特征的II期結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞分化差不再列為“高危因素”這一更新涉及到II期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策中“高危因素''以及MMR（錯配修復(fù)）的意義。II期結(jié)腸癌包含了異質(zhì)性很大的一個群體，預(yù)后迥異，從5年生存率來說，預(yù)后較好患者在80%以上，較差者那么不到60%，比IIIa期還差，因此造成II期結(jié)腸癌對輔助化療獲益的很不一致。理論上說，預(yù)后越差的腸癌，接受化療的獲益可能越大。比如，一般II期患者獲益在3%~5%，而III期患者那么在10%左右。為了明確哪些II期結(jié)腸癌患者更能從術(shù)后輔助化療獲益，近年來出現(xiàn)了一個新名詞，即“高危II期結(jié)腸癌”，顧名思義，這一群體較其他II期患者預(yù)后更差。s7{3[6r目前指南及各大機(jī)構(gòu)公認(rèn)的高危因素包括：分化差（3/4級分化，比如低分化、印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌等）、脈管（血管/淋巴管）浸潤、神經(jīng)周圍浸潤、T4（穿透腸壁全層或浸潤周圍臟器/結(jié)構(gòu)）、梗阻、穿孔、切緣陽性或不確定以及送檢淋巴結(jié)12枚，把具有上述任一因素的患者列為“高危II期結(jié)腸癌”，指南不但推薦術(shù)后輔助化療，而且還推薦含奧沙利鉑的聯(lián)合化療。因為MOSAIC試驗亞組分析已經(jīng)證實，高危II期患者使用FOLFOX方案化療后較5-FU/LV有DFS獲益的趨勢（HR=0.72，95%CI0.50~1.02），而沒有高危因素的II期患者奧沙利鉑化療無額外獲益（Andreetal，JClinOncol.2022）。因此，在2022年之前，臨床上已有共識，基于上述臨床病理因素判斷的“高危II期結(jié)腸癌”，建議含奧沙利鉑的輔助化療，而無高危因素II期患者的輔助化療，無需奧沙利鉑，氟脲嘧啶類單藥即可。7飛\+M'h'm-m0M（N2022年以后，關(guān)于II期結(jié)腸癌化療獲益的研究又有重大斬獲，首先是發(fā)現(xiàn)dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志物，單純手術(shù)后其5年生存率高達(dá)80%，其次是發(fā)現(xiàn)dMMR（錯配修復(fù)蛋白缺失）的II期結(jié)腸癌不但不能從5-FU的輔助化療中獲益，可能還有相反的作用（Sargentetal，JClinOncol.2022）。因此，從2022年以來，指南推薦擬行氟脲嘧啶類單藥化療的II期結(jié)腸患者均應(yīng)接受MMR檢測，如屬于dMMR，那么無需化療，單純觀察即可。&而dMMR的另外一個代名詞就是眾所周知的MSI-H（微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性），因為MMR基因突變，DNA重復(fù)單元的插入或缺失而導(dǎo)致MSI高度不穩(wěn)定及MMR蛋白缺失。病理學(xué)界發(fā)現(xiàn)MSI-H結(jié)腸癌具有相類似的臨床病理特征，稱之為MSI-H樣病理特征。具體包括：腫瘤內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤（每個高倍視野超過3個淋巴細(xì)胞）、瘤周Crohn樣淋巴細(xì)胞浸潤（腫瘤邊緣淋巴組織/濾泡形成）、粘液腺癌/印戒細(xì)胞癌分化（高級別組織學(xué)分化）、髓樣生長方式（預(yù)后好）、右側(cè)結(jié)腸多見等°MSI-H腫瘤總體預(yù)后良好°7t7{0]*s$a!J3~一般而言，癌細(xì)胞分化差（高級別）是預(yù)后不良的特征，但在MSI-H特性腫瘤中需除外，在根據(jù)組織學(xué)分化的高危因素來判斷II期結(jié)腸癌是否需要輔助化療時，應(yīng)除外MSI-H群體。這就是2022版NCCN指南對“II期結(jié)腸癌高危因素”更新的主要根據(jù)所在。mCRC（轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）的靶向治療，g:c（W）"#eN$Y-k4RFOLFOX與西妥昔單抗的聯(lián)合被刪除！o#H/|；m3a/X）]抗EGFR（表皮生長因子受體）生物制劑西妥昔單抗，從一開始就是和含伊立替康的方案一起被研究，最早也被批準(zhǔn)單藥或與含伊立替康方案聯(lián)合使用。直到II期臨床試驗OPUS研究（FOLFOX西妥昔單抗一線治療mCRC）結(jié)果顯示，與單純FOLFOX對比，聯(lián)合西妥昔單抗顯著進(jìn)步了KRAS野生型患者的客觀緩解率（ORR）（61%vs.37%，OR=2.54，P=0.011）延長了無進(jìn)展生存期（PFS，7.7個月vs.7.2個月，HR=0.57，95%CI0.358~0.907,P=0.0163,Bokemeyeretal,JClinOncol.2022）。（注：增加了KRAS檢測人群后，2022年ASCO數(shù)據(jù)更新顯示，PFS為8.3個月vs.7.2個月，HR=0.567，P=0.0064）。也許是基于該試驗的研究結(jié)果，NCCN指南在2022年第二版更新時首次將FOLFOX/XELOX聯(lián)合西妥昔單抗推薦用于mCRC的一線治療。然而，2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上公布的英國大型III期隨機(jī)對照試驗COIN研究結(jié)果卻在業(yè)界掀起軒然大波，XELOX/FOLFOX西妥昔單抗一線治療KRAS野生型mCRC結(jié)果顯示，聯(lián)合西妥昔單抗并未帶來顯著OS（17.0個月vs.17.9個月，P=0.67）或PFS（兩組均為8.6個月，P=0.60）獲益（Maughanetal.ECCO-ESMO2022，摘要號6LBA）。.之后的亞組分析說明，化療方案為FOLFOX時，西妥昔單抗帶來了額外的生存獲益（HR=0.72，95%CI0.53~0.98，P=0.037），而化療方案為XELOX時，那么不但沒有生存獲益（HR=1.02，95%CI0.82~1.26，P=0.88），還明顯增加毒性，尤其是3/4度腹瀉明顯增加（17%vs.30%），從而使得大部分患者需要減量（Maughanetal.ASCO2010，摘要號3502）。T4B5z：|9s3l因此，研究者建議，在使用西妥昔單抗時，要謹(jǐn)慎選擇配伍的化療方案?；诖嗽颍?022年第一版指南更新時，將XELOX聯(lián)合西妥昔單抗的治療推薦刪除，COIN試驗的最終研究結(jié)果也進(jìn)一步證實了上述發(fā)現(xiàn)（Maughanetal.theLancet2022。但2022版的指南仍然保留了對FOLFOX與西妥昔單抗的聯(lián)合方案的推薦，當(dāng)時業(yè)界普遍認(rèn)為可能卡培他濱與西妥昔單抗之間存在某種拮抗。q504J6h%Q0c時隔一年，另一項來自北歐的大型III期隨機(jī)對照研究NORDICVII試驗結(jié)果在2022年ESMO年會上公布（Tveitetal.ECCO-ESMO2022,摘要LBA20）,西妥昔單抗加入NordicFLOX方案（靜脈推注5-FU/LV/奧沙利鉑）一線治療KRAS野生型mCRC并沒有帶來PFS獲益（7.9個月vs.8.7個月，HR=1.07,P=0.66）,研究者在結(jié)論中認(rèn)為可能奧沙利鉑不是西妥昔單抗的理想化療配伍，其聯(lián)合可能存在拮抗。此時業(yè)界開始考慮西妥昔單抗與奧沙利鉑的配伍拮抗問題，其中一種廣泛猜測認(rèn)為，奧沙利鉑能快速持續(xù)地激活Src基因，而后者可激活EGFR通路，從而繞開了西妥昔單抗對EGFR通路的抑制效應(yīng)。從上述資料可以看出，關(guān)于西妥昔單抗與奧沙利鉑聯(lián)合方案的研究數(shù)據(jù)存在差異，只有II期試驗OPUS為一項陽性結(jié)果試驗，但西妥昔單抗帶來的PFS額外獲益甚微（7.7個月vs.7.2個月，僅延長了15天）（注：2022年ASCO更新數(shù)據(jù)為延長1個月），而且，最終OS并無獲益；而另外兩項大型III期試驗COIN和NORDICVII結(jié)果更是出乎意料?？傊?，未見療效進(jìn)步，且毒性增加，這可能正是NCCN指南刪除FOLFOX聯(lián)合西妥昔單抗方案用于mCRC治療的主要原因。另一方面，指南仍然保留了FOLFOX與另一種抗EGFR生物制劑帕尼單抗的聯(lián)合方案，因為大型III期臨床試驗PRIME研究（FOLFOX+帕尼單抗一線治療mCRC）結(jié)果說明，該聯(lián)合方案與單純化療相比，盡管OS無顯著獲益，但PFS顯著延長（HR=0.80，95%CI0.66~0.97，P=0.02）（Douillard.ASCO2022，摘要號3510）。因此，F(xiàn)OLFOX+帕尼單抗仍然是mCRC一線治療的一個選擇。但目前帕尼單抗尚未在中國上市°8M'a#I9?o1E-d總之，關(guān)于抗EGFR生物制劑西妥昔單抗與含奧沙利鉑化療方案的配伍，盡管NCCN指南已經(jīng)刪除了這一治療組合，但在科學(xué)上還有很多懸而未決的問題，相信這將是近幾年業(yè)界研究的熱點，值得關(guān)注。%d#]-j-x4wW0B轉(zhuǎn)移瘤可切除的mCRCR0切除后的術(shù)后化療完全參照III期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療進(jìn)行（i）T.L：o+t1P{%c.'7y隨著治療理念、技術(shù)手段以及有效藥物的更新，包含轉(zhuǎn)移瘤（例如肝、肺）在內(nèi)可以完全切除（R0）的mCRC的療效越來越好，治愈率明顯進(jìn)步，已經(jīng)屬于“可治愈”疾病，其治療應(yīng)該與沒有根治機(jī)會的廣泛性mCRC不同，但由于很少或沒有大型III期隨機(jī)對照試驗結(jié)果作為循證醫(yī)學(xué)根據(jù)，所以，其治療模式與策略越來越向III期結(jié)腸癌看齊，根治性切除+圍手術(shù)期（術(shù)前新輔助+術(shù)后輔助）化/放療，這一已得到公認(rèn)的治療模式。目前已經(jīng)達(dá)成共識的是圍手術(shù)期化療療程，完全采用111期結(jié)腸癌的模式，共6個月。但關(guān)于IV期R0切除術(shù)后輔助化療的藥物和方案問題，一直以來主要有兩種觀點，一種認(rèn)為盡管轉(zhuǎn)移瘤可以R0切除，但已發(fā)生轉(zhuǎn)移，疾病本質(zhì)屬于V期，因此，所有適用于V期疾病的藥物和方案均可用于這類情況的化療。而另外一種觀點那么認(rèn)為，V期疾病R0切除后的術(shù)后化療應(yīng)該按照III期疾病的術(shù)后輔助化療來執(zhí)行。全球已有多項臨床試驗結(jié)果說明，在III期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療中加入奧沙利鉑能額外獲益，而伊立替康那么不能。一般來說，奧沙利鉑是目前I期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)藥物，而伊立替康不能用于該輔助化療。因此，關(guān)于V期mCRC腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療的藥物及方案選擇，聚焦于是否只能使用含奧沙利鉑的方案(即FOLFOX或XELOX)而不能使用含伊立替康的方案(即如FOLFIRI)。一直以來，第一種觀點占主流，在NCCN指南推薦得到了很好的表達(dá)。在2022年以前的指南里，關(guān)于轉(zhuǎn)移瘤R0切除后的藥物/方案推薦，一直采用"晚期轉(zhuǎn)移性疾病的有效化療方案”(Activechemotherapyregimenforadvanceddisease)。但近年來情況發(fā)生了變化，首先是在EORTC的III期臨床試驗EPOC證實，可切除肝轉(zhuǎn)移患者圍手術(shù)期化療加手術(shù)(術(shù)前術(shù)后各6周期FOLFOX4化療)與單純手術(shù)相比，患者3年無瘤生存率進(jìn)步9.2%(P=0.025)(Nordlinger.theLancet2022)，并證實同III期結(jié)腸癌一樣，奧沙利鉑能給V期疾病R0切除術(shù)后的輔助化療帶來額外獲益，肯定了其在這類疾病輔助治療中的地位及價值。而另一項比較FOLFIRI與5-FU/LV在mCRC患者肝轉(zhuǎn)移瘤R0切除術(shù)后的輔助化療療效的III期試驗結(jié)果顯示，伊立替康并未帶來額外生存獲益(中位DFS，F(xiàn)OLFIRI組24.7個月，5-FU/LV組21.6個月，HR=0.89,P=0.44)(YchouM.AnnOncol2022)，同樣發(fā)現(xiàn)伊立替康對III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療未帶來生存益。；N)K4R7}U；U3i-綜合以上資料，讓業(yè)界漸漸覺得V期mCRC腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療，似乎應(yīng)參照III期結(jié)腸癌來進(jìn)行。因此，指南也進(jìn)行了相應(yīng)的更新：2022年指南推薦接受新輔助化療并證明有效者重復(fù)新輔助化療，否那么推薦FOLFOX；2022年第一版進(jìn)一步更新為，轉(zhuǎn)移瘤直接手術(shù)切除者(含同時性的原發(fā)瘤切除)術(shù)后輔助化療“完全參照III期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療”進(jìn)行，對接受術(shù)前新輔助化療并證明有效者，重復(fù)術(shù)前化療方案。x*N,{/k'e2_0f與上述更新相比，關(guān)于V期mCRC腫瘤R0切除術(shù)后的輔助化療更新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最不充分，同時說明了在這個領(lǐng)域目前尚缺乏大規(guī)模III期臨床隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)，更多的是經(jīng)驗外推，仍存爭議。結(jié)語sk/o(g3D：K以上三點更新即為2022第一版NCCN結(jié)腸癌指南的最重要更新，其對日常臨床實踐帶來治療標(biāo)準(zhǔn)的改變，并必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。由于近5年來結(jié)直腸癌的臨床治療程度進(jìn)入一個平臺期，無新的重大打破和發(fā)現(xiàn)，本次指南更新能同時包含如此多的改變臨床標(biāo)準(zhǔn)的推薦，在近幾年實為罕見，值得從事結(jié)直腸癌診治的腫瘤工作者在自己的臨床工作中去探究和驗證，以最終讓患者獲益。2022結(jié)直腸癌NCCN指南解讀美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實踐指南是目前全球最富盛名的癌癥診療指南，在我國也得到了廣泛認(rèn)可，并成為現(xiàn)今臨床腫瘤學(xué)實踐的重要指引，得到了廣泛應(yīng)用。2022年8月30日，NCCN發(fā)布了其2022（英文版全文見），該版指南與2022年的V3版比較，變動不多，但從影響臨床實踐標(biāo)準(zhǔn)的角度看，今年的更新無疑就像幾顆重磅炸彈，在業(yè)界掀起了不小的震動。本文將新版指南所涉及的更新做一概述。:m8{6M4O3X/D-P1N4L-[!x）、t具有MSI-H特征的II期結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞分化差不再列為“高危因素”這一更新涉及到II期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策中“高危因素''以及MMR（錯配修復(fù)）的意義。II期結(jié)腸癌包含了異質(zhì)性很大的一個群體，預(yù)后迥異，從5年生存率來說，預(yù)后較好患者在80%以上，較差者那么不到60%，比IIIa期還差，因此造成II期結(jié)腸癌對輔助化療獲益的很不一致。理論上說，預(yù)后越差的腸癌，接受化療的獲益可能越大。比如，一般II期患者獲益在3%~5%，而III期患者那么在10%左右。為了明確哪些II期結(jié)腸癌患者更能從術(shù)后輔助化療獲益，近年來出現(xiàn)了一個新名詞，即“高危II期結(jié)腸癌”，顧名思義，這一群體較其他II期患者預(yù)后更差。s7{3[6r目前指南及各大機(jī)構(gòu)公認(rèn)的高危因素包括：分化差（3/4級分化，比如低分化、印戒細(xì)胞癌、粘液腺癌等）、脈管（血管/淋巴管）浸潤、神經(jīng)周圍浸潤、T4（穿透腸壁全層或浸潤周圍臟器/結(jié)構(gòu)）、梗阻、穿孔、切緣陽性或不確定以及送檢淋巴結(jié)12枚，把具有上述任一因素的患者列為“高危II期結(jié)腸癌”，指南不但推薦術(shù)后輔助化療，而且還推薦含奧沙利鉑的聯(lián)合化療。因為MOSAIC試驗亞組分析已經(jīng)證