從AENION看非甾體類抗炎藥的安全性培訓課件

從ATTENTION研究看

非甾體類抗炎藥的安全性安徽省立醫(yī)院風濕免疫科厲小梅lixiaomei1@2015年07月18日NSAID的百年發(fā)展非甾體抗炎藥（NSAIDs）的發(fā)展簡史1860年Rev.EdmondStone觀察到柳樹皮有明顯止痛效果水楊酸合成1863年1899年1960年阿司匹林上市上百種的NSAIDs逐步發(fā)展和上市1971年1991-1995年2002年環(huán)氧化酶兩種異構體COX-1和COX-2的發(fā)現(xiàn)和COX概念形成發(fā)現(xiàn)COX-3JohnVane提出NSAIDs作用機理：抑制前列腺素合成酶的學說抗風濕NSAID鎮(zhèn)痛退熱抗血小板聚集老年癡呆病抑制腫瘤NSAID的適應證

NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛臨床應用廣泛1.楊世杰.藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001.1鎮(zhèn)痛但無抗炎作用鎮(zhèn)痛但無抗炎作用抗炎+鎮(zhèn)痛NSAIDs(除對乙酰氨基酚)對乙酰氨基酚麻醉性鎮(zhèn)痛劑強阿片類弱阿片類NSAIDs類藥物的療效

已被全球認可NSAIDs——世界范圍使用最廣泛的一類處方藥美國：1700萬人日常用藥；7300萬張?zhí)幏?年英國：2300萬張?zhí)幏?年,1200萬張用于>60歲者英國、澳大利亞：20%的住院病人用NSAIDs

3000萬人/天，>60歲占40%

5億/年非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早2高3危害31.SimonLS,etal.ArthritisRheum.1998;41:1591-1602.2.Gastroenterology.2005May;128(5):1172-82上消化道損害，短期服用即可發(fā)生下消化道損害，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早

2高3危害1.

SinghandRosenRamey.JRheumatolSuppl.1998;51:8-16.2.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.3.SinghG,etal.TheJournalRheumatology1999;Vol26(56):18-241.TramèrMRetal.Pain.2000;85:169-182.服用2月以上非選擇性NSAIDs即會導致嚴重后果胃腸道損傷是伴隨非選擇性NSAIDs的百年難題1876100多年前人們已意識到NSAIDs易導致胃腸道不良事件11969第1次報道NSAID導致的小腸損傷12002ACR指出NSAIDs導致上消化道不良事件的4個危險因素22010LOGICA研究評估NSAIDs使用者的胃腸道危險因素存在情況32012ATTENTION調(diào)研國內(nèi)首個RA/OA患者合并GI高危因素及患者認知度的全國多中心橫斷面非干預調(diào)研1.NealM.Davies,etal.JPharmPharmaceutSci.2000;3(1):137-155.2.ThomasJ.Schnitzer,etal.JournalofPainandSymptomManagement.2002;23(4s):S24-S30.3.AngelLanas,etal.AnnRheumDis.2010;69:1453-1458.2010年LOGICA研究簡介NSAIDs相關胃腸道危險因素1年齡>60歲2有癥狀的消化道潰瘍史3消化不良史4使用高劑量NSAID*5使用2種NSAIDs**6使用低劑量阿司匹林7使用糖皮質(zhì)激素LOGICA研究對3293名需要使用NSAIDs治療的骨關節(jié)炎患者進行胃腸道風險評估，將NSAIDs相關的胃腸道風險分為3級胃腸道風險分級：高風險：有胃腸道出血史、使用抗凝劑?或存在3種右表中的危險因素中等風險：具備右表中任何1項危險因素低風險：不具備右表中任何危險因素AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.*高劑量NSAID：NSAID用于治療關節(jié)炎患者疼痛的最大推薦劑量，如雙氯芬酸≥150mg/d，醋氯芬酸≥100mg/d；美洛昔康≥15mg/d；奈普生≥1000mg/d；吡羅昔康≥20mg/d；布洛芬>1800mg/d*使用2種NSAIDs：可包括低劑量阿司匹林?

抗凝劑：華法林或雙香豆素2010年LOGICA研究結果N=3293需要使用NSAIDs治療的患者者中，超過86%的患者是胃胃腸道高危危風險人群群AngelLanas,etal.AnnRheumDis2010;69:1453-1458.高風險中等風險低風險患者比例(%)低風險中等風險高風險86.6%國內(nèi)首個關關于RA/OA患者GI高危因素全國多中心心橫斷面非非干預調(diào)研研調(diào)研背景及目的的調(diào)研背景NSAIDs是關節(jié)炎患患者最常應用的一類藥物物關節(jié)炎合并并胃腸道(GI)高危因素的的患者，GI風險最高可可達正常人人群的13.5倍目前中國關關節(jié)炎患者者合并GI高危因素的的調(diào)查尚少少調(diào)研目的調(diào)查國內(nèi)處處方NSAIDs關節(jié)炎患者者GI危險因素發(fā)發(fā)生情況調(diào)查國內(nèi)關關節(jié)炎患者者對于服用用NSAIDs的GI危險因素認認知調(diào)查國內(nèi)處處方NSAIDs的關節(jié)炎患患者的心血血管風險情情況調(diào)研概況ATTENTION項目是由中中國醫(yī)師協(xié)協(xié)會發(fā)起全國多中心心橫斷面非非干預現(xiàn)場場問卷調(diào)查查研究全國25家醫(yī)院風濕免疫科科醫(yī)生參與與通過調(diào)研4400例RA/OA患者年齡大于18歲確診為OA或RA的患者有至少6個月的OA或RA病史有使用NSAIDs藥物的指征征患者本人同同意參加問問卷調(diào)查常見胃腸道道及心血管管不良事件件危險因素素

危險因素胃腸道心血管1年齡≥60歲高血壓2消化道出血/穿孔病史高血脂消化道潰瘍病史糖尿病史

3使用抗凝藥物心血管病史*4正在服用NSAIDs5使用糖皮質(zhì)激素6使用低劑量阿司匹林7幽門螺桿菌感染8酗酒9吸煙*包括急性性心肌梗梗死、心心絞痛、、急發(fā)癥癥狀疾病分布n=2516n=1519n=130患者比例(%)關節(jié)炎患患者胃腸道危危險因素素分布情況況N=4165患者比例(%)不同疾病病患者胃腸腸道危險險因素分分布情況況N=4165注：因為為OA合并RA患者130人，所以以總數(shù)大大于4165患者比例例(%)服用NSAIDs、高齡、吸煙、使用低劑劑量阿司司匹林是OA、RA患者共有有的高危危因素國內(nèi)近一半的關節(jié)炎炎患者不知曉胃腸道高高危險因因素的存存在和危危害N=4165患者比例例(%)最常見的的五大胃胃腸高危危因素患患者認知率較較低患者比例例(%)N=4165分布不知曉關節(jié)炎患患者CV風險分布布情況N=4165患者比例(%)總結88.5%的關節(jié)炎炎患者合合并有1個以上上的危險險因素11.55%的的患者沒沒有危險險因素24.54%的的患者者有1個個危險因因素28.52%的的患者者有2個個危險因因素35.39%的的患者者有3個個以上的的危險因因素關節(jié)炎患者合并并最多的GI危險因素素NSAIDs用藥史(63.29%)吸煙(40.43%)高齡(31.14.%)應用糖皮皮質(zhì)激素素(28.26%)使用低劑劑量阿司司匹林(14.57%)ATTENTION研研究顯示：關節(jié)炎患患者胃腸腸道危險險因素認認知情況況(不知曉率率%)抗凝藥(83.70%)糖皮質(zhì)激激素(74.34%)吸煙(74.26%)使用低劑劑量阿司司匹林(69.88%)NSAIDs用藥史(63.45%)幽門螺旋旋桿菌感感染(58.91%)消化道出出血\穿孔史(57.83%)高齡(56.55%)消化道潰潰瘍史(49.81%)酗酒(40.53%)研究表明明：具有有胃腸道道危險因因素人群群發(fā)生胃腸道風風險可高高達正常常人群的的13.5倍！GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.GarcíaRodríguezLA,etal.Lancet1994;343(8900):769-72.2.耿貫一等，《流行病學》第四版，1997:56.3.RodríguezLAG,etal.ArthritisRes2001;3(2):98-101.4.BardouM,etal.JointBoneSpine2010;77(1):6-12.使用NSAIDs前應先評估胃胃腸道風險?GI：gastrointestinal，胃腸道*使使用NSAIDs：150天內(nèi)單次或多多次使用NSAIDs**使用低劑量阿阿司匹林：30天內(nèi)使用，劑劑量為75mg/d2胃腸道危險因因素——高齡高齡(年齡≥60歲)是發(fā)生NSAIDs相關上胃腸道道出血及穿孔孔事件的獨立立危險因素1一項在英國進行的的對1475例上消化道出出血、穿孔的病人的研究究顯示，與＜＜60歲人群相比，，高齡增加患患者服用非選選擇性NSAIDs的上胃腸道出出血、穿孔風風險，可達13.2倍1。GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.胃腸道危險因因素——長期使用NSAIDsNSAID可對胃黏膜造造成損害，是是唯一確定的的消化性潰瘍瘍致病因子1。美國的報道道顯示，每年年因NSAIDs引起消化道潰潰瘍而住院的的患者約107000人，其中死亡亡16000人2。研究顯示：150天內(nèi)單次或多多次使用NSAIDs的患者發(fā)生胃胃腸道風險較較未使用者增增加4.7倍3。NSAIDs導致的胃腸道道并發(fā)癥具有有發(fā)生早4、發(fā)生率高5、隱匿性強5、危害嚴重7的特點。李國慶.現(xiàn)現(xiàn)代診斷與治治療.2005;16(6):378-379.蔣宗濱.中中國疼痛醫(yī)學學雜志.2006;12(4):241-243.GarciaRodriguezLA,etal.Lancet.1994;26(343):769-772.BaskinWN,etal.AnnInternMed.1976;85(3):299-303.LanzeFL,etal.AlimentPharmacolTher.1999;13(6):761-7.Singh,etal.ArchInternMed.1996;156:1530-1536.SinghG,etal.TheJournalRheumatology.1999;26(56):18-24.胃腸道危險因因素——使用糖皮質(zhì)激激素使用糖皮質(zhì)激激素的患者發(fā)發(fā)生胃腸道風風險是正常人人群的8.5倍。GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.胃腸道危險因因素——使用低劑量阿阿司匹林美國有58%的老年人服用用阿司匹林以以預防心血管管疾病，其應應用呈持續(xù)上上升趨勢1-2。使用低劑量阿司匹林導致的胃腸道道風險是未使使用者的2倍3。1.吳小艷..藥物不良反應應雜志.2010;12(2):149.2.HerlitzJ,etal.AmJCardiovascDrugs.2010;10(2):125-141.3.GarciaRodriguezLA,etal.ArthritisRes.2001;3(2):98-101.NSAIDs相關的上/下胃腸道損損傷女，61歲，胃潰瘍男，66歲，胃潰瘍女，46歲，重度潰瘍性結腸炎男，63歲，十二指腸炎女，80歲，橫結腸粘膜充血水腫糜爛男，53歲，十二指腸球部潰瘍出血圖片來自C-GIVE病例收集項項目服用阿司匹匹林16分鐘和30分鐘后的胃胃粘膜變化化圖示服用阿阿司匹林16分鐘和30分鐘后胃粘粘膜的變化化，可以明明顯看到正正常光滑完完整的胃粘粘膜小凹之之間出現(xiàn)了了凹凸不平的的蜂巢狀損損傷，以及及粘膜表面面的空心狀狀改變BaskinWN,etal.AnnalsofInternalMedicine,1976;85:299-303.正常胃粘膜膜掃描電鏡鏡照片，×400倍服藥16分鐘時胃粘膜掃描描電鏡照片片，×400倍服藥30分鐘時胃粘膜掃描描電鏡照片片，×2000倍發(fā)生上和下胃腸道不良事件的患者比例(%)P＜0.00012081(N=2238)(N=2246)接受雙氯芬芬酸加奧美美拉唑治療療組患者上上和下胃腸腸道不良事事件發(fā)生率率是接受塞來來昔布治療療組患者的的4倍意向分析人人群劑量塞來昔布200mg,bid雙氯芬酸75mg,bid奧美拉唑20mg,qd4倍NSAID與上和下胃胃腸道不良良事件風險險ITT人群主要終點ChanFK,etal.Lancet.2010Jul17;376(9736):173-9.ATTENTION調(diào)研引發(fā)的的對非甾體類類抗炎藥心心血管安全全性思考最新發(fā)表的的網(wǎng)式薈萃萃分析關于非甾體類抗炎炎藥物心血管安全全性的網(wǎng)式薈萃分分析2011年1月11日在線發(fā)表于BMJ雜志2循證醫(yī)學等等級為Ⅰa級一種新型薈薈萃分析，，可進行數(shù)數(shù)據(jù)間接比比較，減少少了直接進進行小樣本本研究比較較而產(chǎn)生的的偏倚11.ThomasLumley.Statist.Med.2002;21:2313–2324.2.SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086.概述SvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086基于人年計算危險比來評價療效，包括NSAIDs與安慰劑及各NSAIDs間比較的危險比分析NSAIDs在心血管安全性方面的有效證據(jù)納入31項大型隨機對照研究，共116,429例患者，各項研究隨訪12-235周，隨訪超過115000人年；非選擇性NSAIDs：萘普生，布洛芬，雙氯芬酸選擇性COX-2：塞來昔布，依托考昔，羅非昔布，氯美昔布目的規(guī)模藥物分析心血管源性死亡危險比(95%CL)危險比(95%CL)萘普生0.98(0.41-2.37)布洛芬2.39(0.69-8.64)雙氯芬酸3.98(1.48-12.70)塞來昔布2.07(0.98-4.55)依托考昔4.07(1.23-15.70)羅非昔布1.58(0.88-2.84)氯美昔布1.89(0.64-7.09)大多數(shù)NSAID增加心血管管源性死亡亡風險納入26項研究，312例事件，占占總死亡的的46%。與安慰劑劑對比，除除了萘普生生，其他藥藥物均增加加心血管源源性死亡風風險。有利于安慰慰劑有利于NSAIDSvenTrelle,etal.BMJ2011;342(7789):c7086萘普生220mgBid(1332患者年)HR:1.57(95%CI:0.87-2.81)P=0.13塞來昔布布200mgBid(1346患者年)安慰劑(1982患者年)1.111.261.73每100人年APTC事件數(shù)HR:1.14(95%CI:0.61-2.15)P=0.682.01.00.501.5ADAPTResearchGroup.PublicLibrSci(PLoS)ClinTrials.2006:e33:1-10塞來昔布布心血管管事件發(fā)發(fā)生率與與安慰劑劑相似但是，SCOX-2I的心血管管風險尤其高！BMJ2011;342:c7086NSAIDs對心梗的的風險入選31項研究，，受試者者達到116429例患者，，115000多例患者者隨訪了了數(shù)年可能的作作用機制制選擇性COX-2抑制劑抑抑制前列列腺素但但不抑制制血栓素素，因此此會導致致凝血機機制中促血栓和和抗血栓栓作用的的失衡，出現(xiàn)促促凝現(xiàn)象象；由于減少了具具有擴張張作用的的PGI2的產(chǎn)生，COX-2選擇性抑抑制劑使使得平衡衡向促血血栓傾斜斜，可能能增加心心血管系系統(tǒng)血栓栓事件的的發(fā)生。。小結結國外LOGICA研究顯示示超過86%的患者是是胃腸道道中、高高危風險險人群國內(nèi)ATTENTION調(diào)查顯示示超過88%的患者是是胃腸道道中、高高危風險險人群國內(nèi)近一半的患者不不知曉胃胃腸道高高危因素素的存在在及其危危害由國內(nèi)外外調(diào)查研研究引發(fā)發(fā)深思：：使用NSAIDs前應先評評估胃腸腸道風險險高齡/使用NSAIDs/糖皮質(zhì)激激素/低劑量阿阿司匹林林者應慎重重NSAIDs應用塞來來昔布治治療其胃胃腸道風風險較低低對COX同工酶的的再認識識WilliamsCSetal.AmJPhysiol,1996;270(1):G393–G400WilliamsCSetal.Gastroenterology,1996;111(4):1134–1140SanoHetal.CancerRes,1995;55(17):3785~3789JanMSchwabetal.Lancet,2003,361:981-982COX分類、功功能及與與NSAIDs的關系COXCOX-1：：分布廣泛維持機體重要要生理功能NSAIDs類抑制該酶引引起一系列不不良反應，如如胃腸道損傷傷等COX-2：：生理狀態(tài)下也也少量存在炎癥過程中大大量合成NSAIDs類抑制該酶，，發(fā)揮抗炎、、止痛、解熱熱的藥理作用用COX-3：：具體不明，可可能與對乙酰氨基酚的獨特作用機制相關藉此而分類COX-2抑制劑昔布類塞來昔布羅非昔布

艾瑞昔布依托考昔魯米昔布傳統(tǒng)NSAIDs水楊酸類阿司匹林苯胺類非那西林有機酸類奈基烷酸奈丁美酮吲哚類消炎痛舒林酸昔康類美洛昔康丙酸.苯乙酸奈普生布洛芬氟比洛芬雙氯芬酸COX-2抑制劑：特異異性COX-2抑制劑傳統(tǒng)NSAIDs：非選擇性COX-2抑制劑NSAIDs類藥物1.MacDonaldTMetal.Gut.2003;52:1265-1270.嚴重上消化道道事件：胃腸腸道出血風險險昔布類藥物明明顯低于非選選擇性NSAIDs胃腸道出血相相對風險(95%CI)P=0.04300.20.40.60.81.01.21.4美洛昔康其他非選擇性性NSAIDs昔布類藥物RR=0.84RR=0.36RR=1.0P=0.30395%CI:(0.60-1.17)95%CI:(0.14-0.97)7100患者-年1600患者-年628,000患者-年64%一項比較選擇擇性COX-2抑制劑和美洛洛昔康，相對對其它非選擇擇性NSAIDs在需要住院治治療的上消化化道出血發(fā)生生率的隊列研研究。?潰瘍并發(fā)癥：：穿孔、潰瘍瘍出血、梗阻阻。?癥狀性潰瘍是是指內(nèi)窺鏡或或鋇餐透視檢檢查確診的潰潰瘍，但不伴伴有消化道出出血。嚴重上消化道道事件：潰瘍并發(fā)癥癥及癥狀性潰潰瘍昔布類明顯低于非選擇性性NSAIDsCCESS-I研究1選擇性的NSAIDS非選擇性NSAIDs1.SinghGetal.AmJMed.2006;119:255-266.發(fā)生率/100患者-年潰瘍并發(fā)癥和和癥狀性潰瘍瘍?P<.05P=.008潰瘍并發(fā)癥?低50%低88%SUCCESS-I是一項在全球球1142個研究中心進進行的多人種種、前瞻性、、隨機、雙盲盲臨床研究，，共納入13,274例骨關節(jié)炎患患者。經(jīng)濟學：與非非選擇性NSAIDs相比，昔布類顯著降低低GI不良事件，節(jié)節(jié)省超過50%的醫(yī)療花費1非選擇性NSAIDs相關GI不良事件年治治療成本（挪挪威克朗）136661021939601.SvarvarP,etal.Rheumatology(Oxford)2000;39suppl2:43-50.低