惡性淋巴瘤診斷與治療進(jìn)展2013課件

惡性淋巴瘤診斷與治療進(jìn)展溫宏升定義淋巴細(xì)胞發(fā)生了惡變即稱為淋巴瘤，多起源于淋巴結(jié)，少數(shù)原發(fā)于淋巴結(jié)外器官，晚期可廣泛侵犯而累及周身。分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’sLymphoma,HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’sLymphoma,NHL)。HD流行病學(xué)發(fā)病率我國(guó)：男1.39/10萬(wàn),女0.84/10萬(wàn)歐美：男16.6/10萬(wàn),女11.2/10萬(wàn)城市高于農(nóng)村，上海4.52/10萬(wàn)；

逐年增加趨勢(shì)好發(fā)年齡:本病可發(fā)生于任何年齡,但隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)病增多。男較女為多。HL的病理分類1965年Rye分類1結(jié)節(jié)硬化型2混合細(xì)胞型3淋巴細(xì)胞為主型4淋巴細(xì)胞減少型2008WHO分類結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型(5%）：L&H型R-S細(xì)胞，爆米花樣腫瘤細(xì)胞，LCA+,CD20+,EMA+.不表達(dá)CD15-,CD30-。年輕男性，10年生存期>80%經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤：R-S細(xì)胞，

LCA-，CD20+(40%)，EMA-,CD15+/-,CD30+）結(jié)節(jié)硬化型（60-80%)混合細(xì)胞型(25-30%)富淋巴細(xì)胞的經(jīng)典型（5%）淋巴細(xì)胞減少型（1%)圖1Reed-Sternberg細(xì)胞NHL的分類NHL工作分類方案（NCI，1982）低度惡性1小淋巴細(xì)胞性2濾泡型小裂細(xì)胞為主性3濾泡型小裂細(xì)胞和大細(xì)胞混合性中度惡性4濾泡型大細(xì)胞為主性5彌漫型小裂細(xì)胞性6彌漫型小和大細(xì)胞混合性7彌漫型大細(xì)胞性高度惡性8免疫母細(xì)胞性9淋巴母細(xì)胞性10小無裂細(xì)胞性雜類蕈樣肉芽腫，組織細(xì)胞性，髓外漿細(xì)胞瘤，其他2001WHO-NHL分類惰性NHL------------低度惡性

侵襲性NHL---------中度惡性

高侵襲性NHL------高度惡性

2001WHO-NHL分類：(二)T/NK細(xì)胞淋巴瘤1、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）

2、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤

3、慢性T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）

4、顆粒T淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL）

5、侵襲性NK細(xì)胞白血病（ANKCL）

6、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）

7、節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）*

8、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL）*

9、肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤

11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)*

12、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞,原發(fā)性皮膚型

13、周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTL)（6％）

14、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL)

15、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞,全身型*II期：病變涉及膈肌一側(cè)的兩個(gè)或更多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)(II)，或一個(gè)以上淋巴結(jié)區(qū)及一個(gè)結(jié)外器官或組織的局限病變(IIE)。IV期：在淋巴結(jié)，脾臟，咽淋巴結(jié)環(huán)之外，一個(gè)或多個(gè)結(jié)外器官或組織的廣泛侵犯(如骨髓，肺，胸膜，肝臟，骨骼，皮膚)。A組：無周身癥狀。B組：體溫38度以上，連續(xù)3天以上，排除感染因素；6個(gè)月內(nèi)體重減輕10%以上；盜汗臨床表現(xiàn)霍奇金病首見癥狀:淋巴結(jié)腫大(60%-80%)無痛性、進(jìn)行性腫大，表面光滑，質(zhì)地較韌，觸之如乒乓球感，或像鼻尖的硬度。以頸部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大最常見.

壓迫癥狀:疼痛、縱隔壓迫咳嗽、胸悶、氣急、上腔靜脈壓迫癥等

全身癥狀:發(fā)熱、乏力、全身瘙癢等

浸潤(rùn)癥狀:肺、胸腔積液、胸腰椎骨質(zhì)破壞非霍杰金淋巴瘤局部表現(xiàn)淋巴瘤最典型的表現(xiàn)是無痛性、進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大?？v隔\肺\胸膜肝與脾,消化道：食管、胃、小腸、大腸皮膚骨髓、甲狀腺、乳腺#、胸腺、腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)\骨骼系統(tǒng)非霍杰金淋巴瘤全身表現(xiàn)約半數(shù)患者還可能出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦、食欲缺乏、皮疹、瘙癢、貧血等全身癥狀。出血、貧血、感染合并自身免疫性疾病診斷確診依靠病理檢查：形態(tài)學(xué)+免疫組化#初診不行穿刺！以下情況下應(yīng)高度重視惡性淋巴瘤的可能，及早淋巴結(jié)活檢

（1）不明原因的進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，尤其是在部位、硬度、活動(dòng)度方面符合淋巴瘤特點(diǎn)；（2）“淋巴結(jié)結(jié)核”、“慢性淋巴結(jié)炎”經(jīng)正規(guī)療程的抗結(jié)核或一般抗炎治療無效時(shí)；（3）不明原因的長(zhǎng)期低熱或周期性發(fā)熱，特別是伴有皮癢、多汗、消瘦、及淋巴結(jié)腫大。二、影像學(xué)檢查胸片、CT、超聲檢查PET/PET-CT：越來越多地應(yīng)用于HL和彌漫大B淋巴瘤的分期性診斷和預(yù)后的預(yù)測(cè)，特別是治療中期PET-CT結(jié)果對(duì)于預(yù)后的預(yù)測(cè)，將直接導(dǎo)致對(duì)后續(xù)治療方法的調(diào)整。

三、骨髓檢查活檢優(yōu)于骨穿。HL多為非特異性，局灶性，重復(fù)或多部位檢查能提高陽(yáng)性率。NHL更易侵犯骨髓,診斷時(shí)30%-40%有骨髓侵犯，骨髓檢查后20%臨床分期有改變。慢性淋巴結(jié)炎最常見壓痛光滑、活動(dòng)性較好淋巴引流區(qū)域感染史抗感染治療后縮小嗜酸性肉芽腫、結(jié)節(jié)病、癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相鑒別。甲狀腺結(jié)節(jié)淋巴結(jié)活檢通常是最好的鑒別手段。鑒別診斷長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱排除感染性、風(fēng)濕免疫性引起；尋找淋巴結(jié)腫大或節(jié)外器官或組織占位證據(jù)，必要的影像學(xué)檢查，胃腸鏡檢查。深部淋巴結(jié)腫大或節(jié)外器官或組織占位要考慮到淋巴瘤可能，鑒別依賴病理檢查僅用放療已不再作為早期HL的標(biāo)準(zhǔn)治療，因其復(fù)發(fā)率高并易誘發(fā)第二腫瘤。采用放、化療結(jié)合的方法，療效提高25%。放化療結(jié)合，90%以上的HL可獲治愈。I、II期經(jīng)典型HL：I、II期經(jīng)典型HL：無不良預(yù)后因素：ABVD×2-4或StanfordV×2+受累野放射治療(IFRT)20-30GY（1A類證據(jù)）或ABVD單獨(dú)（2B類證據(jù)），若未CR再加放療有不良預(yù)后因素，有巨塊：ABVD×4-6或StanfordV×3+IFRT36GY有不良預(yù)后因素，無巨塊：ABVD×4-6或StanfordV×3+IFRT30GYIII---IV期經(jīng)典型HL

低危組ABVD×6或StanfordV×3±IFRT30-36GY高危組（IPS≥4）:增強(qiáng)的BEACOPP方案×4±IFRT30-36GYIPS評(píng)分（1分/項(xiàng)）白蛋白＜4G/LHB＜10.5G/L男≥45歲4期白細(xì)胞增多≥15000淋巴細(xì)胞減少＜8%，＜600HD常用聯(lián)合方案

StanfordV方案的用法BEACOPP方案

復(fù)發(fā)或難治性HD的治療二線化療方案可選擇NHL二線方案：DHAP，GDP#，ESHAP，ICE,CNP等ABMT、APBSCT可選擇。NHL治療原則惰性NHL:1,2期放療；3，4期觀察等待；出現(xiàn)癥狀治療（COP，Rituximb,Fudarabine）侵襲性NHL：CHOP或CHOP-like或其它高侵襲性NHL（類似ALL：LSA2L2，CODOX-M/IVAC）

慢淋白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤生物標(biāo)記：CD5,19,23,20;zap70,del17治療：

苯丁酸氮芥±強(qiáng)的松±利妥昔單抗

氟達(dá)拉賓±CTX±利妥昔單抗COP，CHOP±利妥昔單抗（CD20單抗）

阿侖單抗（CD52單抗）利妥昔單抗(美羅華)聯(lián)合CVP（R-CVP）與CVP方案一線治療晚期惰性非霍奇金淋巴瘤的三期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：TTF(治療失敗時(shí)間)（27個(gè)月vs.7個(gè)月）;無進(jìn)展生存期PFS（32個(gè)月vs15個(gè)月）;總緩解率（81%vs57%)，完全緩解率（41%vs10%）;同時(shí)伴隨極小的附加毒性。CHOP方案(C)環(huán)磷酰胺750mg/m2，靜注第1天(H)阿霉素50mg/m2，靜注第1天(O)長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2靜注第1天(P)強(qiáng)的松100mg/m2，口服第1-5天

21或14天一周期濾泡性淋巴瘤生物標(biāo)記：CD10,20，BCL-2分級(jí)：按中心母細(xì)胞數(shù)量分級(jí)1,2級(jí)：按惰性淋巴瘤3級(jí)：按彌漫大B邊緣區(qū)淋巴瘤生物標(biāo)記：CD20+，CD5-,10-胃邊緣區(qū)淋巴瘤：1期、且HP+者：抗菌素（阿莫西林膠囊+甲硝唑）+質(zhì)子泵抑制劑3月后復(fù)查其余：IFRT、化療、利妥昔單抗脾邊緣區(qū)淋巴瘤：

與丙肝有關(guān)，治療丙肝可能消退套細(xì)胞淋巴瘤生物標(biāo)記：cyclinD+,CD5+,20+,43+一線：R-CHOP，R-EPOCH，R-Hyper-CVAD二線：FC、FCMR、苯丁酸氮芥沙利度胺、雷利度胺硼替佐米難治

EPOCH方案：VP-1650mg/m2ADM10mg/m2VCR0.4mg/m2化療泵CIV24h，d1～4；CTX750mg/m2，靜脈滴注，d5；強(qiáng)的松片,60mg/m2/d，d1～5；21d為1個(gè)療程。Hyper-CVAD方案環(huán)磷酰胺400mg，p12hd1-3;地塞米松40mgqdd1-4,d11-14;西艾克4mgd4,d11;吡柔比星80mgd4)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤生物標(biāo)記：CD20+，CD45+PET-CT檢查意義大6-8個(gè)周期R-CHOP21(1A級(jí)推薦).R-CHOPl4,R-EPOCH方案(2B級(jí)推薦)±IFRTR-DHAP,R-MINE,R-GDP侵襲性NHL國(guó)際預(yù)后指數(shù)IPI利妥昔單抗利妥昔單抗全面提高患者總生存率10%以上，僅伴隨極小的毒副作用。3年總生存率：62%(R-CHOP)vs.51%(CHOP)5年總生存率：58%(R-CHOP)vs.45%(CHOP)DHAP方案順鉑20mg/m2,第1～5天;阿糖胞苷1g/m2,q12h,第1～2天;地塞米松40mg,第1～4天GDP方案吉西他濱1000mg/m2,第1天和第8天順鉑20~30mg/m2,第1-3天,地塞米松注射液40mg/天,第1-4天MINE方案：異環(huán)磷酰1.3g/m2，第1～3天；美斯鈉400mg，于IFO后0，4、8h，第1～3天；米托蒽醌8mg/m2，第一天；足葉乙甙65mg/m2，第1～3天。伯基特淋巴瘤生物標(biāo)記：CD10,19,20,22+,sIg+,Ki67+(100%)短療程強(qiáng)烈化療CODOX-M（CTX，VCR，ADM，H-MTX）IVAC（IFO+VP16+H-Ara-C）淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病#生物標(biāo)記：CD10,19,20+，TdT+CD2,4,8+,CD3-按急性淋巴細(xì)胞白血病化療（長(zhǎng)療程大劑）CALGB-ALL誘導(dǎo)緩解、強(qiáng)化、維持三階段外周T細(xì)胞淋巴瘤白血病型-成人T細(xì)胞淋