醫(yī)本-抗菌藥物

有14-16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的抗生素。一.分類：天然大環(huán)內(nèi)酯類：第一代，窄譜半合成大環(huán)內(nèi)酯類：第二代，廣譜

第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides)抗生素一代：14元環(huán)：紅霉素（erythromycin）。1952年16元環(huán)：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素。半合成大環(huán)內(nèi)酯類：二代14元環(huán)：克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素。15元環(huán)：阿奇霉素（azithromycin）。16元環(huán)：羅他霉素、交沙霉素（josamycin）。對G+菌、部份G-菌、厭氧菌抗菌活性強。抑菌作用。對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定的抗菌活性。對衣原體、支原體有良好的抗菌作用。有抗生素后效應(yīng)（PAE）。二.抗菌作用作用機制：與核糖體50s亞基不可逆結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽作用和阻斷肽酰基t-RNA移位，從而阻礙了細菌的蛋白質(zhì)合成而起到抑菌作用。使細菌處于靜止狀態(tài)。高濃度可殺菌。（不良反應(yīng)）抑菌藥大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類︱抑制細菌蛋白質(zhì)合成︱大環(huán)內(nèi)酯類抑制蛋白合成機制1.靶位結(jié)構(gòu)改變

主要機制耐藥基因表達甲基化酶

核糖體50S亞基的一個殘基甲基化

不能與作用位點結(jié)合。三.耐藥機制大環(huán)內(nèi)酯類2.產(chǎn)生滅活酶

質(zhì)粒介導(dǎo)紅霉素酯酶，2-磷酸轉(zhuǎn)移酶，水解內(nèi)酯環(huán)、或磷酸化反應(yīng)。3.主動外排機制增強耐藥基因編碼能量依賴性主動外排功能蛋白質(zhì)，加強外排，使細胞內(nèi)的藥物濃度降低。

體內(nèi)過程：膽汁濃度高，不易透過血腦屏障，堿性環(huán)境抗菌活性強，t1/2為2hr，主要在肝代謝，腸肝循環(huán)。四.紅霉素（erythromycin）琥乙紅霉素、乳糖酸紅霉素、硬脂酸紅霉素

抗菌譜：

對G+菌作用強，金葡菌、肺炎球菌、鏈球菌、白喉桿菌感染。

對部分G-菌敏感，如腦膜炎球菌、百日咳桿菌、流感桿菌、布氏桿菌。對肺炎支原體、沙眼衣原體、螺旋體有效。不良反應(yīng)：：胃腸道反應(yīng)應(yīng)，多見，，如惡心心、嘔吐等等，肝損害（轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)氨酶升高高），耳鳴，暫時時性耳聾：：少見。少數(shù)過敏反反應(yīng)，如藥藥熱、皮皮疹。五.半合合成大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯類特點：對胃酸穩(wěn)定定，生物利利用度高，，血藥濃度高高，t1/2延長，68h，對金葡菌、、鏈球菌有有明顯PAE，常用制劑：：14元環(huán)：：羅紅霉素素、克拉霉霉素15元環(huán)：：阿奇霉素素（抑菌、、殺菌）16元環(huán)：：羅他霉素素阿奇霉素（（azithromycin）廣譜。對G-菌強、G+菌、厭氧菌菌、支原體體、衣原體體、螺旋體體等均敏感感。有較強的殺殺菌作用。。PAE效應(yīng)強。作用特點：：第二節(jié)林林可霉霉素類抗生生素林可霉素(lincomycin):天然抗生素素，口服不不吸收?？肆置顾兀ǎ╟lindamycin）：半合成，口口服吸收好好，作用強4-8倍。對G+菌敏感：球球菌類，部分G-球菌：腦膜膜炎球菌、、淋球菌。。對厭氧菌作作用強，機制：與細細菌核糖體體50S亞基結(jié)合，，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶活活性。不宜與大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類合合用？林可霉素，，克林霉素素：臨床應(yīng)用金葡球菌感感染引起的的骨髓炎（（骨分布高高）首選呼吸道感染染、敗血癥癥、軟組織織感染。心內(nèi)膜炎等等。厭氧菌感染染：口腔、腹腹腔、婦科科感染。2006年8月,SFDA通報：安徽某藥業(yè)業(yè)公司生產(chǎn)產(chǎn)的克林霉霉素磷酸酯酯葡萄糖注注射液（欣欣弗）引發(fā)發(fā)的藥品不不良事件。。原因：違反反規(guī)定生產(chǎn)產(chǎn)。欣弗藥品不不良事件!第三節(jié)多多肽類類抗生素一.萬古霉素類類萬古霉素(vancomycin)去甲萬古霉霉素（norvancomycin）替考拉寧(teicoplanin)萬古霉素類類抗菌作用用：對G+球菌有強大大的殺菌作作用。對MRSA、表皮葡萄萄球菌有強強大殺菌作作用?？箙捬蹙?。。與細胞壁前前體肽聚糖糖結(jié)合，阻阻斷肽聚糖糖的進一步步交聯(lián)，抑抑制網(wǎng)壯結(jié)結(jié)構(gòu)形成。。分裂期：快速殺菌。作用機制:臨床應(yīng)用:嚴重的耐藥藥G+菌感染頭孢類耐藥藥的感染，，MRSA和MRSE感染，耐青青霉素的肺肺炎鏈球菌菌感染。對青霉素聯(lián)聯(lián)合氨基苷苷類治療失失敗的腸球球菌。不良反應(yīng)：：萬古霉素、、去甲萬古古霉素毒性性較大，耳毒性：耳鳴、聽力力下降，耳耳聾，腎毒性：損傷腎小管管，過敏反應(yīng)：：二.多粘菌素類類：多粘菌素B、多粘菌素素E殺菌，G-桿菌。三.桿菌肽類：：桿菌肽A：殺菌，G+菌作用強。。天然大環(huán)內(nèi)內(nèi)酯類：紅霉素、琥琥乙紅霉素素。半合成大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類：：克拉霉素、、羅紅霉素素、阿奇霉霉素等。大環(huán)內(nèi)酯類類：林可霉素，，克林霉素素：小結(jié)結(jié)對G+菌敏感：球球菌類，部分G-球菌：腦膜膜炎球菌、、淋球菌。。對厭氧菌作作用強，機制：與細細菌核糖體體50S亞基結(jié)合，，抑制肽酰酰基轉(zhuǎn)移酶酶的活性。。不宜與大環(huán)環(huán)內(nèi)酯類合合用？林可霉素，，克林霉素素：Aminoglycosides第41章氨基糖苷（（甙）類抗抗生素由苷元和氨基糖分子子通過氧橋連連接。基本結(jié)構(gòu)：：發(fā)展過程：：第一代：鏈鏈霉素（1944年年），一線線抗結(jié)核藥藥。第二代：慶慶大霉素（（1963年年）、妥布布霉素（1967年年），抗菌菌作用有所所擴大，增增強。第三代：半合成衍生生物，卡那霉素B、阿米卡星星。氨基苷類來來源：天然：鏈霉菌屬、、自小單胞胞菌。鏈霉素(streptomycin)慶大霉素(gentamicin)卡那霉素妥布霉素新霉素大大觀霉素半合成類：阿米卡星(amikacin)奈替米星(netilmicin)卡那霉素B(bakanamycin)氨基糖苷類類特點：1.抗G-桿菌活性強強，作用快快速。2.口服不吸收收，im、iv，以原形從腎腎排出。3.靜止止期殺菌，，與-內(nèi)酰胺胺類藥物有有協(xié)同作用用4.有明顯的PAE，呈濃度依依賴性。5.有腎毒性、、耳毒性。。短期使用用（<14天）。主要優(yōu)點：：抗G-桿菌作用強強，PAE明顯；堿性環(huán)境作作用強，腸腸道用藥。。主要缺點：：對厭氧菌無無效，消消化道不不吸收，損傷腎功能能和第八對對腦神經(jīng)。。G－菌：G－桿菌殺菌作用強強，對綠膿膿桿菌、腸腸桿菌等敏敏感，妥布布霉素作用用最強。G－球菌（淋球菌、、腦膜炎球球菌）作用用差。部分G＋菌：慶大霉素對對金葡菌（（MRSA）。結(jié)核桿菌：：對鏈霉素、、卡那霉素素、阿米卡卡星敏感。。一.抗菌作用（（譜）對厭氧菌、、鏈球菌、、腸球菌無無效，易產(chǎn)生耐藥藥性。破壞細菌膜膜結(jié)構(gòu)，增增加通透性性，影響代代謝。抑制蛋白質(zhì)質(zhì)合成：⑴作用于50S亞基，不能形成始始動復(fù)合物物。⑵⑵與30S亞基P10蛋白結(jié)合，，干擾mRNA的“翻譯””，“閱讀讀”出錯，，合成無功功能蛋白質(zhì)質(zhì)。⑶阻止移位：阻斷轉(zhuǎn)肽肽作用。⑷阻斷終止密密碼子結(jié)合合：肽鏈不能能釋放。二.作作用機制：：靜止期殺菌菌藥氨基苷類氨基苷類氨基苷類︱抑制細菌蛋蛋白質(zhì)合成成︱氨基苷類四.臨床床應(yīng)用：1.G-桿菌的感染染：腦膜炎、呼呼吸道、泌泌尿道、胃腸道、軟軟組織、骨骨關(guān)節(jié)感染染。2.嚴重感染：：敗血癥，肺肺炎等聯(lián)合半合成成青霉素、、三代頭孢孢、喹諾酮酮。3.腸道用藥：：4.結(jié)核：鏈霉素、卡卡那霉素。。五.耐藥藥機制部分交叉耐耐藥1.基因因突變：核糖體靶位位蛋白結(jié)構(gòu)構(gòu)改變，30S亞基。2.產(chǎn)生生鈍化酶：：乙酰轉(zhuǎn)移酶酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶酶可使藥物物失活。3.膜通透性降降低：1.損害第八對對腦神經(jīng)：：①前庭功能損損害：有眩暈、惡惡心、眼球球震顫和平平衡障礙。。②耳蝸神經(jīng)損損害：表現(xiàn)：聽力力減退，永永久性耳聾聾，機制：內(nèi)耳耳淋巴液中中藥物濃度度過高，損害內(nèi)耳柯柯蒂氏器毛毛細胞的功功能。六.不良反應(yīng)國內(nèi)聾啞患者調(diào)調(diào)查：應(yīng)用用氨基糖苷苷類藥物占占59.5%。預(yù)防：控制劑量，，避免與有有耳毒性藥藥物合用，，如萬古霉素素，高效利利尿藥。病例：注射鏈霉素素后，用苯苯海拉明？？反復(fù)數(shù)次，，出現(xiàn)耳聾聾？2.腎毒性損害近曲小小管上皮細細胞（不影影響腎小球球）表現(xiàn)：血尿、蛋白白尿、管型型尿、GFR減少，嚴重者可發(fā)發(fā)生氮質(zhì)血血癥及無尿尿。腎臟功能損損害者慎用用、禁用。。3.神經(jīng)肌肉阻阻斷作用與劑量及給給藥途徑有有關(guān)。機制：突觸前膜結(jié)結(jié)合，阻止止Ach釋放，導(dǎo)致致神經(jīng)肌肉肉麻痹。用鈣劑或新新斯的明治治療。4.過敏反應(yīng)鏈霉素嗜酸粒細胞胞增多，各各種皮疹、、發(fā)熱等。。鏈霉素（Streptomycin））一線抗結(jié)核核，與異煙煙肼合用；；鼠疫、兔熱熱病—首選，與四四環(huán)素協(xié)同同作用。布氏桿菌病病，（與四四環(huán)素合用用）對一般細菌菌感染作用用較弱。耳毒性大。。七.常用用氨基苷類類抗生素慶大霉素（Gentamicin）常用嚴重G-桿菌感染，，首選藥；；混合感染，，與廣譜半半合成青霉霉素合用；；綠膿桿菌感感染：（與與羧芐青霉霉素合用））對結(jié)核桿菌菌無效，口服：腸道道感染，腸腸道術(shù)前準準備。MIC：0.25——8mg/L耳、腎毒性性濃度：＞＞10—12mg/L阿米卡星（amikacin，，丁胺卡那霉霉素）抗菌作用強強，對耐藥藥菌作用強強。MIC：2.7—16mg/L耳、腎毒性性濃度：＞＞30mg/L氨基苷類對對酶的穩(wěn)定定性與不良良反應(yīng)比較較藥物對滅活酶穩(wěn)定性不良反應(yīng)過敏反應(yīng)耳毒性腎毒性N-M阻斷鏈霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++慶大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++奈替+++++++/-思考題題1、氨基苷類類的抗菌作作用機制。。2、分析β-內(nèi)酰胺類與與此類藥物物、β-內(nèi)酰胺類與與大環(huán)內(nèi)酯酯類及林可可霉素類合合用的作用用結(jié)果。3、氨基甙類類抗生素有有哪些主要要不良反應(yīng)應(yīng)，應(yīng)用時時應(yīng)注意什什么？第42章四環(huán)環(huán)素類及氯氯霉素類抗抗生素TetracyclinesandChloramphenicols——broad-spectrumantibioticsOOHOHN(CH3)2OHOHOCONH2R1R2R3R4567基本結(jié)構(gòu)：：駢四苯母核核，取代基基不同。廣譜抑菌第一節(jié)四四環(huán)素類類（tetracyclines）分類：天然：四環(huán)素（（tetracycline））、土霉素（tetramycin）。半合成：多西環(huán)素素(doxycycline，強力霉素））米諾環(huán)素（（minocycline）、、美他環(huán)素（（metcycline）等。抗菌作用G+菌G-菌厭厭氧菌，，支原體、衣衣原體、、立克次氏氏體、螺旋旋體放線菌、阿阿米巴。低濃→抑菌高高濃→部分殺菌作用機制：：跨膜入菌體體，抑制核核糖體復(fù)合合物形成。。抑制肽酰tRNA進入A位。抑制蛋白質(zhì)質(zhì)合成，抑抑制細菌的的生長。高濃度有部部分殺菌作作用。快速抑菌作作用四環(huán)素及氯氯霉素抑制制細菌蛋白白合成的靶靶點臨床應(yīng)用：：四體感染—首選斑疹傷寒、、支原體→肺炎螺旋體→回歸熱細菌感染：：已少用。耐藥菌株不不斷增多。。治療中不良良反應(yīng)突出出。天然四環(huán)素素類半合成四環(huán)環(huán)素類多西環(huán)素(deoxycycline,強力霉素)抗菌作用強強，對耐藥藥金葡菌有有效臨床用于呼呼吸道、泌泌尿道和膽膽道感染。。第二節(jié)氯氯霉素（chloramphenicol）特點：速效廣譜譜抗生素，，快速抑菌菌體內(nèi)過程：：分布廣，易透過血腦腦屏障，腦腦脊液中