他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件

他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)他汀類藥物的不良反應(yīng)

肝毒性肌毒性腎臟損害致新發(fā)糖尿病的發(fā)生其他不良反應(yīng)主要介紹他汀類藥物的不良反應(yīng)

主要介紹劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN多見于開始治療/增大劑量的頭3個月內(nèi),一過性增高常見絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系（1/100萬，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊不良反應(yīng)(一)

---肝毒性轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

不良反應(yīng)(一)

---肝毒性轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xUL肝毒性發(fā)生機(jī)制機(jī)制：他汀致肝酶升高的機(jī)制仍不清楚可能是因該藥物引起肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏也可能與以下一些機(jī)制有關(guān)：①肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng)②合并脂肪肝；③同時使用可能導(dǎo)致肝酶升高藥物；④大量飲酒等。肝毒性發(fā)生機(jī)制機(jī)制：他汀致肝酶升高的機(jī)制仍不清楚Circulation.2005;111:3051-3057不同他汀肝臟不良事件發(fā)生率051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝臟不良事件報告/百萬處方3540肝臟不良事件：報告的肝臟不良事件。Circulation.2005;111:3051-305他汀相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的臨床處理我國的血脂異常防治指南建議，藥物治療開始后4-8周復(fù)査肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復(fù)査一次如AST或ALT超過3×ULN，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)査肝功能，直至恢復(fù)正常。輕度的肝酶升高小于3×ULN并不是治療的禁忌證，患者可以繼續(xù)服用他汀類藥物，部分患者升高的ALT可能會自行下降。他汀相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的臨床處理他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)治療前:是否常規(guī)檢測肝功能治療中:詢問患者是否按要求檢測肝酶按照他汀說明書定期復(fù)查他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)治療前:是否常規(guī)檢測肝功能他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)他汀類藥物相關(guān)肝臟損害,臨床醫(yī)生排除其他原因:(如下)肥胖癥,糖尿病,酒精濫用,脂肪肝等肝,膽,胰疾病其他可能引起肝功能損害的藥物:抗腫瘤、抗結(jié)核、抗過敏、類固醇、抗風(fēng)濕、抗生素、治發(fā)熱、抗真菌等非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等心肌損害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等)甲狀腺疾病;劇烈運(yùn)動等他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)他汀類藥物相關(guān)肝臟損害,臨床醫(yī)他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)乏力不適黃疸肝臟腫大嗜睡若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時告知藥師或醫(yī)師他汀治療過程中是否出現(xiàn)以下癥狀他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)乏力不適他汀治療過程中是否出現(xiàn)他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(四)患者出現(xiàn)上述癥狀同時生化檢查血清膽紅素升高,轉(zhuǎn)氨酶升高,肝損害可能性大,應(yīng)立即停藥并建議患者轉(zhuǎn)肝病科若不能排除他汀與肝損害之間的關(guān)系,不應(yīng)再次給予他汀治療他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(四)患者出現(xiàn)上述癥狀同時生化檢查血他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(五)他汀長期治療過程中出現(xiàn)下列情況，調(diào)整治療方案患者出現(xiàn)無癥狀性孤立的轉(zhuǎn)氨酶增高:--輕度增加,(1-3倍),無需減量或停藥--3倍以上,隨訪,重復(fù)檢測--半月內(nèi)連續(xù)兩次>3倍,減量或換藥他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(五)他汀長期治療過程中出現(xiàn)下列情況已有肝臟疾病患者應(yīng)限制他汀使用嗎?

禁忌癥:

失代償性肝硬化,急性肝功能衰竭謹(jǐn)慎使用:

代償性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代償期肝硬化患者可以安全的接收他汀治療

(美國國家脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性工作組報告2006)已有肝臟疾病患者應(yīng)限制他汀使用嗎?他汀類藥物的不良反應(yīng)(二)---肌毒性

他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度；發(fā)生率:肌肉癥狀2-5%,橫紋肌溶解<1/百萬(FDA)且與劑量相關(guān);臨床常用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例相當(dāng)服用他汀類藥物所致肌病相關(guān)ADR的癥狀出現(xiàn)時間由服藥后數(shù)小時至持續(xù)用藥9年以上不等，中位時間為19d危害：肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；他汀類藥物的不良反應(yīng)(二)他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病肌肉癥狀的定義1.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–282.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57輕、中度的肌肉癥狀（肌痛）相對常見，有7%的服用他汀的門診患者報告有肌痛2疾病定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高肌炎有肌肉癥狀伴CK升高肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高

(以超過正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)肌肉癥狀的定義疾病定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不肌毒性發(fā)生機(jī)制他汀肌毒性的確切機(jī)制還不清楚，可能機(jī)制包括：(1)引起肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Qm缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；(2)抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；(3)抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，使硒蛋白合成減少肌毒性發(fā)生機(jī)制他汀肌毒性的確切機(jī)制還不清楚，可能機(jī)制包括：他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件肌毒性的易患因素(1)高齡（尤其大于80歲）患者，女性多(2)體型瘦小、虛弱者。(3)多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見）(4)多種藥物合用。(5)特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動。(6)合用特殊藥物或飲食（如酗酒）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等及大量西柚汁(7)他汀用量：大劑量他汀較小劑量他汀導(dǎo)致CK嚴(yán)重升高的風(fēng)險明顯增加；（8）特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等；（9）遺傳因素肌毒性的易患因素(1)高齡（尤其大于80歲）患者，女性多肌毒性的臨床處理在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應(yīng)及時監(jiān)測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。

（1）如果患者報告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK，并與治療前水平進(jìn)行比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。

（2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因，如運(yùn)動和體力勞動。對于有上述癥狀而聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。（3）當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lO×ULN），應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測CK平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化（應(yīng)及時停藥）。如果連續(xù)檢測CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥，然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。

（4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險-獲益情況。肌毒性的臨床處理在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)開始治療前詢問患者是否檢測CK基礎(chǔ)值?治療中（尤其是在治療后的一個月內(nèi)）詢問患者是否有如下癥狀?肌肉不適,乏力肌痛,觸痛褐色尿并告知若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時告知醫(yī)師或藥師他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)開始治療前詢問患者是否檢測CK基他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)

如出現(xiàn)下述情況,須調(diào)整治療:

患者報告有肌肉觸痛,壓痛或疼痛等可能肌肉癥狀,檢測CK并并與基礎(chǔ)值比較若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常見的原因,如運(yùn)動和體力勞動.同時密切關(guān)注CK變化.囑病人每周監(jiān)測CK,若CK進(jìn)行性增高,應(yīng)慎重考慮,予以減量或停藥.

CK高于10倍ULN,停止治療他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)如出現(xiàn)下述情況,須調(diào)整治療他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)如果患者無肌痛癥狀,在他汀治療前,治療時或治療后,有中度的CK升高,這些患者?？山邮芩≈委煻鵁o損害。應(yīng)格外密切的觀察癥狀，頻繁檢測CK。如果患者患者無肌痛癥狀，檢測CK高于10倍ULN，予以停藥，隨訪患者至CK下降至正常，然后任選一種他汀再開始治療，如果可能，應(yīng)從小劑量開始他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)如果患者無肌痛癥狀,在他汀治療前他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件腎臟損害有病例報道他汀對腎臟可能有損害作用，而大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，很少觀察他汀相關(guān)腎臟損害。他汀類藥物不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物不會導(dǎo)致慢性腎臟疾病。相反，他汀類藥物甚或可能延緩腎功能的減退。NLA腎臟專家組認(rèn)為，尚無確鑿證據(jù)證實(shí)，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系。Cochrane薈萃分析收集了26項(xiàng)（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)和擬隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明，他汀對CKD患者的腎功能無不良影響，他汀在CKD人群中使用是安全的腎臟損害有病例報道他汀對腎臟可能有損害作用，而大規(guī)模臨床試驗(yàn)高效他汀是否增加急性腎功能衰竭的風(fēng)險？

2013年6月發(fā)表在《PharmacoepidemiolDrugSaf.》方法：選擇2001年1月1日~2008年12月31日期間開始服用具有高效他汀類藥物（阿托伐他汀和瑞舒伐他?。┖偷托。宸ニ?、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀）的患者。感興趣的結(jié)局為嚴(yán)重腎功能衰竭，其定義為血液透析、腹膜透析、腎移植的復(fù)合終點(diǎn)。利用成比例風(fēng)險回歸模型評價兩組的發(fā)病率，并基于基線特征調(diào)整了傾向得分。結(jié)果：26007和42249名起始服用他汀類藥物的患者中，高效組和低效組發(fā)生嚴(yán)重腎衰竭的發(fā)病率分別為0.65和0.46/100人-年。盡管這兩組都有相似的心肌梗死風(fēng)險（危險比：1.06，95%CI：0.92~1.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者發(fā)展為嚴(yán)重腎衰竭的風(fēng)險增加了13%（風(fēng)險比：1.13，95%CI：1.02~126）。與此兩類他汀藥物相關(guān)的風(fēng)險的增加在不同風(fēng)險組（如糖尿病、慢性腎疾病和缺血性心臟?。┲卸季哂幸恢滦?。結(jié)論：具有高效降脂作用的他汀類藥物可能增加發(fā)展為急性腎功能衰竭的風(fēng)險。另一種解釋為，對腎臟的風(fēng)險沒有像對心臟的風(fēng)險一樣獲得改善。高效他汀是否增加急性腎功能衰竭的風(fēng)險？

2013年6月發(fā)表在他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件腎臟損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)(1)他汀治療前評價腎功能，但在治療期間，不必因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測定(2)他汀治療時，如血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。(3)他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況調(diào)整他汀劑量(4)慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度調(diào)整某些他汀劑量腎臟損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)新發(fā)糖尿病的發(fā)生2012年美國食品與藥物管理局（FDA）官方網(wǎng)站上發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說明2012年歐洲藥品管理局藥物警戒工作組亦決定，所有產(chǎn)品信息中的不良反應(yīng)部分增加新發(fā)糖尿病為常見不良反應(yīng)。2013年中國食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息。新發(fā)糖尿病的發(fā)生2012年美國食品與藥物管理局（FDA）官新發(fā)糖尿病的藥學(xué)監(jiān)護(hù)對未確診糖尿病患者的建議：(1)評估糖尿病危險因素以及心血管病危險程度，而對于糖尿病高危者，在他汀開始前篩查空腹血糖或HbAIC。(2)在使用他汀前和治療期間，強(qiáng)調(diào)飲食和體力活動對維持體質(zhì)量的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風(fēng)險。每一次隨訪觀察應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件（空腹、無外套、無鞋）評估體質(zhì)量。定期測量腰圍。(3)依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風(fēng)險，除非患者存在禁忌證。(4)如果患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbAlc。適當(dāng)給予飲食及行為輔導(dǎo)。新發(fā)糖尿病的藥學(xué)監(jiān)護(hù)對未確診糖尿病患者的建議：他汀類藥物其它的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹痛、脹氣、罕見黃疸、急性胰腺炎、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶精神系統(tǒng)：頭痛、失眠、感覺異常、外周神經(jīng)病皮膚：皮疹、罕見血管神經(jīng)性水腫泌尿生殖系統(tǒng)：可見性欲下降、陽痿心血管系統(tǒng)：可見直立性低血壓、心悸代謝/內(nèi)分泌：高血糖癥、低血糖癥LHL-c太低，容易引起腦卒中，病人出血他汀類藥物其它的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹痛、脹氣、罕見黃疸、急性他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用(reducedoseandnondailydosingregimes)他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用(statinswitching)非他汀降脂藥物的替換應(yīng)用(nonstatinalternatives)他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用(combinationofow-dosestatinandothers)Adverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用Adv減量應(yīng)用：

TNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關(guān)系

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.

阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP值

(n=5,006)(n=4,995)和治療相關(guān)的副反應(yīng)289(5.8)406(8.1)<0.001

和治療相關(guān)的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72肌溶解*3(0.06)2(0.04)

肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)<0.001不良反應(yīng)類型Safetyissueofhigh-dosestatinadministrationinTNTstudy減量應(yīng)用：

TNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關(guān)系LaRosMEGA研究小劑量普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級預(yù)防治療有效

研究背景：8214例中度高脂血癥的患者，接受限制總膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，每周吃3次魚，一組服用10-20mg普伐他汀，一組不服用普伐他汀治療

隨訪時間：5.3年結(jié)果：服用10mg～20mg普伐他汀可以使冠心病的危險約降低30％NakamuraH,etal.Lancet2006;368:1155-1163.Megastudy:low-dosepravastatindecreasesCVEinJapaneseMEGA研究小劑量普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級預(yù)防治療TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescol?XLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin,atorvastatinandsimvastatin他汀類藥物劑量出現(xiàn)肌肉癥狀的比例危險比?[95%CI]P值?

普伐他汀40mg/天10.9%1阿托伐他汀40–80mg/天14.9%1.28[1.02–1.60]0.035辛伐他汀40–80mg/天18.2%1.78[1.39–2.29]<0.0001氟伐他汀80mg/天5.1%0.33[0.26–0.42]<0.0001轉(zhuǎn)換應(yīng)用：

PRIMO研究:他汀類藥物劑量和肌肉癥狀風(fēng)險BruckertBetal.CardiovascDrugsTher2006;19:403-414.(N=7924)Statindosingandstatin-relatingmyopathyinPRIMOstudy他汀類藥物劑量出現(xiàn)肌肉癥狀的比例危險比?[95%CI]P非他汀降脂藥物替換應(yīng)用的臨床選擇煙酸多廿烷醇Redyeastrice（血脂康）

–3-脂肪酸

依折麥布Clinicalselectionofnonstatinlipid-loweringdrugs非他汀降脂藥物替換應(yīng)用的臨床選擇煙酸Clinicalse小劑量他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

小劑量他汀類治療LDL未達(dá)到目標(biāo)HDL未達(dá)到目標(biāo)TG未達(dá)到目標(biāo)*加用煙酸*加用貝特類藥物

加用魚油*=增加肌病危險性GrundyS,AmJCardiol2002;90:1135-38*加用煙酸*加用貝特類

加用伊折麥布

*加用煙酸*加用貝特類藥物Modelsoflipid-loweringcombinationtherapy小劑量他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用

小劑量他汀類治療LDL未補(bǔ)充問題：LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？補(bǔ)充問題：LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益？？？？？？LDL-C降低幅度相同＝臨床獲益相同？瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐臨床研究給我們的啟示：臨床實(shí)踐中，即使LDL-C降低幅度相同，不同他汀的心血管獲益仍有顯著差異。不能根據(jù)LDL-C降幅，簡單推斷他汀的療效等式瑞舒伐他汀5mg＝阿托伐他汀10mg＝辛伐他汀40mg＝洛伐他汀40mg＝普伐他汀80mg＝氟伐他汀80mg＝相同臨床獲益除LDL-C外，可能尚有其它機(jī)制影響他汀的臨床獲益//////臨床研究給我們的啟示：臨床實(shí)踐中，即使LDL-C降低幅度相同他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛,有效而且安全的調(diào)脂藥物,在調(diào)脂治療同時,可以減少顯著患者的心腦血管事件。作為一名藥師一方面要積極宣教，避免患者過度擔(dān)心不良反應(yīng)，提高患者依從性另一方面定期的臨床隨診,實(shí)驗(yàn)室檢查以及藥學(xué)監(jiān)護(hù)有助于保證合理安全用藥,提高治療的安全性他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛,有效而且安全的調(diào)脂藥物,在調(diào)脂治參考文獻(xiàn)：1.他汀類藥物安全性評價專家共識2014他汀類藥物安全性評價工作組《心血管疾病防治指南和共識2014》，人民衛(wèi)生出版社2.黃惠明2008–2013年他汀類藥物致橫紋肌溶解癥文獻(xiàn)分析

《中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測》中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測2014,4,11,(2):107-1103.朱虎成他汀類藥物導(dǎo)致的肌病及其致病機(jī)制研究進(jìn)展中國抗生索雜志2011,9,36(9):651-6554.JoyTR,MonjedA,ZouGY,HegeleRA,McDonaldCG,MahonJL.N-of-1(single-patient)trialsforstatin-relatedmyalgia.AnnInternMed.2014;160:301-310.5.2013KDIGO慢性腎病血脂管理臨床實(shí)踐指南改善全球腎臟病預(yù)后組織北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科弓孟春6.張冰,他汀類藥物的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展國際藥學(xué)研究雜志2013,10,40(5):560-565參考文獻(xiàn)：謝謝謝謝他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)他汀類藥物的不良反應(yīng)

肝毒性肌毒性腎臟損害致新發(fā)糖尿病的發(fā)生其他不良反應(yīng)主要介紹他汀類藥物的不良反應(yīng)

主要介紹劑量依賴性絕大多數(shù)轉(zhuǎn)氨酶升高<3xULN多見于開始治療/增大劑量的頭3個月內(nèi),一過性增高常見絕大多數(shù)為孤立性無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高，與肝功能衰竭無明確關(guān)系（1/100萬，普通人群發(fā)生率）肝衰竭與特異體質(zhì)有關(guān)，有報道他汀可引起遺傳易感個體的肝臟自身免疫攻擊不良反應(yīng)(一)

---肝毒性轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xULN>20%>3xULN<1%（常規(guī)劑量他汀治療）2%-3%（大劑量他汀治療）ALT>5xULN0.5%ALT>9xULN0.2%他汀引起肝酶升高的發(fā)生率AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C.AmJCardiol2006;97[suppl]:44C–51C.

不良反應(yīng)(一)

---肝毒性轉(zhuǎn)氨酶升高水平發(fā)生率1-3xUL肝毒性發(fā)生機(jī)制機(jī)制：他汀致肝酶升高的機(jī)制仍不清楚可能是因該藥物引起肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變而導(dǎo)致肝酶的滲漏也可能與以下一些機(jī)制有關(guān)：①肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平下降繼發(fā)性藥物效應(yīng)②合并脂肪肝；③同時使用可能導(dǎo)致肝酶升高藥物；④大量飲酒等。肝毒性發(fā)生機(jī)制機(jī)制：他汀致肝酶升高的機(jī)制仍不清楚Circulation.2005;111:3051-3057不同他汀肝臟不良事件發(fā)生率051015202530瑞舒伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀肝臟不良事件報告/百萬處方3540肝臟不良事件：報告的肝臟不良事件。Circulation.2005;111:3051-305他汀相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的臨床處理我國的血脂異常防治指南建議，藥物治療開始后4-8周復(fù)査肝功能，如無異常，則逐步調(diào)整為6-12個月復(fù)査一次如AST或ALT超過3×ULN，應(yīng)暫停給藥，且仍需每周復(fù)査肝功能，直至恢復(fù)正常。輕度的肝酶升高小于3×ULN并不是治療的禁忌證，患者可以繼續(xù)服用他汀類藥物，部分患者升高的ALT可能會自行下降。他汀相關(guān)肝臟不良反應(yīng)的臨床處理他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)治療前:是否常規(guī)檢測肝功能治療中:詢問患者是否按要求檢測肝酶按照他汀說明書定期復(fù)查他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)治療前:是否常規(guī)檢測肝功能他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)他汀類藥物相關(guān)肝臟損害,臨床醫(yī)生排除其他原因:(如下)肥胖癥,糖尿病,酒精濫用,脂肪肝等肝,膽,胰疾病其他可能引起肝功能損害的藥物:抗腫瘤、抗結(jié)核、抗過敏、類固醇、抗風(fēng)濕、抗生素、治發(fā)熱、抗真菌等非肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高:病毒性心肌炎、皮肌炎、進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良、多發(fā)性肌炎、肺梗塞、再生障礙性貧血、溶血性貧血、腎小球腎炎、胰腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)等心肌損害,肺栓塞;溶血,再障;肌肉疾病(皮肌炎,進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良等)甲狀腺疾病;劇烈運(yùn)動等他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)他汀類藥物相關(guān)肝臟損害,臨床醫(yī)他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)乏力不適黃疸肝臟腫大嗜睡若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時告知藥師或醫(yī)師他汀治療過程中是否出現(xiàn)以下癥狀他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)乏力不適他汀治療過程中是否出現(xiàn)他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(四)患者出現(xiàn)上述癥狀同時生化檢查血清膽紅素升高,轉(zhuǎn)氨酶升高,肝損害可能性大,應(yīng)立即停藥并建議患者轉(zhuǎn)肝病科若不能排除他汀與肝損害之間的關(guān)系,不應(yīng)再次給予他汀治療他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(四)患者出現(xiàn)上述癥狀同時生化檢查血他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(五)他汀長期治療過程中出現(xiàn)下列情況，調(diào)整治療方案患者出現(xiàn)無癥狀性孤立的轉(zhuǎn)氨酶增高:--輕度增加,(1-3倍),無需減量或停藥--3倍以上,隨訪,重復(fù)檢測--半月內(nèi)連續(xù)兩次>3倍,減量或換藥他汀相關(guān)肝損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(五)他汀長期治療過程中出現(xiàn)下列情況已有肝臟疾病患者應(yīng)限制他汀使用嗎?

禁忌癥:

失代償性肝硬化,急性肝功能衰竭謹(jǐn)慎使用:

代償性肝硬化,慢性肝病,非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者,代償期肝硬化患者可以安全的接收他汀治療

(美國國家脂質(zhì)協(xié)會他汀安全性工作組報告2006)已有肝臟疾病患者應(yīng)限制他汀使用嗎?他汀類藥物的不良反應(yīng)(二)---肌毒性

他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病表現(xiàn)：為肌痛或肌無力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測得增高的血清他汀類藥物濃度；發(fā)生率:肌肉癥狀2-5%,橫紋肌溶解<1/百萬(FDA)且與劑量相關(guān);臨床常用的他汀發(fā)生嚴(yán)重肌病的比例相當(dāng)服用他汀類藥物所致肌病相關(guān)ADR的癥狀出現(xiàn)時間由服藥后數(shù)小時至持續(xù)用藥9年以上不等，中位時間為19d危害：肌病未能及時被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；他汀類藥物的不良反應(yīng)(二)他汀類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病肌肉癥狀的定義1.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–282.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57輕、中度的肌肉癥狀（肌痛）相對常見，有7%的服用他汀的門診患者報告有肌痛2疾病定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高肌炎有肌肉癥狀伴CK升高肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高

(以超過正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)肌肉癥狀的定義疾病定義肌病肌肉的任何疾病肌痛肌肉疼痛或疲軟不肌毒性發(fā)生機(jī)制他汀肌毒性的確切機(jī)制還不清楚，可能機(jī)制包括：(1)引起肌細(xì)胞線粒體內(nèi)的輔酶Qm缺乏，細(xì)胞代謝紊亂；(2)抑制甲烴戊酸通路的中間產(chǎn)物異戊烯類的生物合成，影響細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路中多種蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾或激活；(3)抑制異戊烯焦磷酸合成，影響硒代半胱氨酸-tRNA的異戊烯化，使硒蛋白合成減少肌毒性發(fā)生機(jī)制他汀肌毒性的確切機(jī)制還不清楚，可能機(jī)制包括：他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件肌毒性的易患因素(1)高齡（尤其大于80歲）患者，女性多(2)體型瘦小、虛弱者。(3)多系統(tǒng)疾?。ㄈ缏阅I功能不全尤以糖尿病性腎功能不全多見）(4)多種藥物合用。(5)特殊狀態(tài)如感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期、強(qiáng)體力勞動。(6)合用特殊藥物或飲食（如酗酒）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、環(huán)孢霉素、維拉帕米、胺碘酮、蛋白酶抑制劑等及大量西柚汁(7)他汀用量：大劑量他汀較小劑量他汀導(dǎo)致CK嚴(yán)重升高的風(fēng)險明顯增加；（8）特殊人群：甲狀腺功能減退者、曾有CK升高史、既往降脂治療有肌痛史或肌肉癥狀家族史以及治療過程中出現(xiàn)無法解釋的肌肉痙攣等；（9）遺傳因素肌毒性的易患因素(1)高齡（尤其大于80歲）患者，女性多肌毒性的臨床處理在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以及排褐色尿時，應(yīng)及時監(jiān)測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌炎，應(yīng)立即停止他汀治療。

（1）如果患者報告可能的肌肉癥狀，應(yīng)檢測CK，并與治療前水平進(jìn)行比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應(yīng)檢測促甲狀腺素水平。

（2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因，如運(yùn)動和體力勞動。對于有上述癥狀而聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。（3）當(dāng)患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3-lO×ULN），應(yīng)進(jìn)行隨訪、每周檢測CK平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化（應(yīng)及時停藥）。如果連續(xù)檢測CK呈進(jìn)行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥，然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療。

（4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)停止他汀類藥物治療。必要時住院進(jìn)行靜脈內(nèi)水化治療。一旦恢復(fù)，應(yīng)重新仔細(xì)考慮他汀治療的風(fēng)險-獲益情況。肌毒性的臨床處理在服用他汀類藥物期間出現(xiàn)肌肉不適或無力癥狀以他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)開始治療前詢問患者是否檢測CK基礎(chǔ)值?治療中（尤其是在治療后的一個月內(nèi)）詢問患者是否有如下癥狀?肌肉不適,乏力肌痛,觸痛褐色尿并告知若出現(xiàn)上述癥狀,應(yīng)及時告知醫(yī)師或藥師他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(一)開始治療前詢問患者是否檢測CK基他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)

如出現(xiàn)下述情況,須調(diào)整治療:

患者報告有肌肉觸痛,壓痛或疼痛等可能肌肉癥狀,檢測CK并并與基礎(chǔ)值比較若不伴有CK增高或CK中度升高（3-10倍ULN)先排除常見的原因,如運(yùn)動和體力勞動.同時密切關(guān)注CK變化.囑病人每周監(jiān)測CK,若CK進(jìn)行性增高,應(yīng)慎重考慮,予以減量或停藥.

CK高于10倍ULN,停止治療他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(二)如出現(xiàn)下述情況,須調(diào)整治療他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)如果患者無肌痛癥狀,在他汀治療前,治療時或治療后,有中度的CK升高,這些患者?？山邮芩≈委煻鵁o損害。應(yīng)格外密切的觀察癥狀，頻繁檢測CK。如果患者患者無肌痛癥狀，檢測CK高于10倍ULN，予以停藥，隨訪患者至CK下降至正常，然后任選一種他汀再開始治療，如果可能，應(yīng)從小劑量開始他汀相關(guān)肌病藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)(三)如果患者無肌痛癥狀,在他汀治療前他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件腎臟損害有病例報道他汀對腎臟可能有損害作用，而大規(guī)模臨床試驗(yàn)中，很少觀察他汀相關(guān)腎臟損害。他汀類藥物不會導(dǎo)致與肌病無關(guān)的急性腎功能衰竭或腎功能不全現(xiàn)有資料表明，他汀類藥物不會導(dǎo)致慢性腎臟疾病。相反，他汀類藥物甚或可能延緩腎功能的減退。NLA腎臟專家組認(rèn)為，尚無確鑿證據(jù)證實(shí)，他汀類藥物與蛋白尿之間存在因果關(guān)系。Cochrane薈萃分析收集了26項(xiàng)（n=25017）他汀與安慰劑比較的隨機(jī)對照試驗(yàn)和擬隨機(jī)對照研究，結(jié)果表明，他汀對CKD患者的腎功能無不良影響，他汀在CKD人群中使用是安全的腎臟損害有病例報道他汀對腎臟可能有損害作用，而大規(guī)模臨床試驗(yàn)高效他汀是否增加急性腎功能衰竭的風(fēng)險？

2013年6月發(fā)表在《PharmacoepidemiolDrugSaf.》方法：選擇2001年1月1日~2008年12月31日期間開始服用具有高效他汀類藥物（阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）和低效他汀（洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他?。┑幕颊?。感興趣的結(jié)局為嚴(yán)重腎功能衰竭，其定義為血液透析、腹膜透析、腎移植的復(fù)合終點(diǎn)。利用成比例風(fēng)險回歸模型評價兩組的發(fā)病率，并基于基線特征調(diào)整了傾向得分。結(jié)果：26007和42249名起始服用他汀類藥物的患者中，高效組和低效組發(fā)生嚴(yán)重腎衰竭的發(fā)病率分別為0.65和0.46/100人-年。盡管這兩組都有相似的心肌梗死風(fēng)險（危險比：1.06，95%CI：0.92~1.21），但是起始服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的患者發(fā)展為嚴(yán)重腎衰竭的風(fēng)險增加了13%（風(fēng)險比：1.13，95%CI：1.02~126）。與此兩類他汀藥物相關(guān)的風(fēng)險的增加在不同風(fēng)險組（如糖尿病、慢性腎疾病和缺血性心臟?。┲卸季哂幸恢滦?。結(jié)論：具有高效降脂作用的他汀類藥物可能增加發(fā)展為急性腎功能衰竭的風(fēng)險。另一種解釋為，對腎臟的風(fēng)險沒有像對心臟的風(fēng)險一樣獲得改善。高效他汀是否增加急性腎功能衰竭的風(fēng)險？

2013年6月發(fā)表在他汀類藥物的不良反應(yīng)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)課件腎臟損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)(1)他汀治療前評價腎功能，但在治療期間，不必因觀察不良反應(yīng)而常規(guī)進(jìn)行血清肌酐和蛋白尿的測定(2)他汀治療時，如血清肌酐升高，而無橫紋肌溶解征象，一般不需中斷他汀治療。(3)他汀治療時意外出現(xiàn)蛋白尿，不需中斷他汀治療，也不必調(diào)整他汀劑量。應(yīng)努力尋找原因，視情況調(diào)整他汀劑量(4)慢性腎臟疾病不是使用他汀的禁忌證。然而，應(yīng)根據(jù)腎功能不全的嚴(yán)重程度調(diào)整某些他汀劑量腎臟損害藥學(xué)監(jiān)護(hù)新發(fā)糖尿病的發(fā)生2012年美國食品與藥物管理局（FDA）官方網(wǎng)站上發(fā)布了他汀可能引起血糖異常和新發(fā)糖尿病的說明2012年歐洲藥品管理局藥物警戒工作組亦決定，所有產(chǎn)品信息中的不良反應(yīng)部分增加新發(fā)糖尿病為常見不良反應(yīng)。2013年中國食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）關(guān)于修訂他汀類藥品說明書的通知中，也要求所有他汀類說明書加入可能引起血糖升高的相關(guān)信息。新發(fā)糖尿病的發(fā)生2012年美國食品與藥物管理局（FDA）官新發(fā)糖尿病的藥學(xué)監(jiān)護(hù)對未確診糖尿病患者的建議：(1)評估糖尿病危險因素以及心血管病危險程度，而對于糖尿病高危者，在他汀開始前篩查空腹血糖或HbAIC。(2)在使用他汀前和治療期間，強(qiáng)調(diào)飲食和體力活動對維持體質(zhì)量的重要性，旨在減少患糖尿病和心血管病風(fēng)險。每一次隨訪觀察應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)條件（空腹、無外套、無鞋）評估體質(zhì)量。定期測量腰圍。(3)依照現(xiàn)行指南，使用他汀降低心血管病風(fēng)險，除非患者存在禁忌證。(4)如果患者在他汀類藥物治療過程中確診糖尿病，強(qiáng)調(diào)減肥和降糖藥，有指征地控制血糖和HbAlc。適當(dāng)給予飲食及行為輔導(dǎo)。新發(fā)糖尿病的藥學(xué)監(jiān)護(hù)對未確診糖尿病患者的建議：他汀類藥物其它的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹痛、脹氣、罕見黃疸、急性胰腺炎、血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、γ谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶精神系統(tǒng)：頭痛、失眠、感覺異常、外周神經(jīng)病皮膚：皮疹、罕見血管神經(jīng)性水腫泌尿生殖系統(tǒng)：可見性欲下降、陽痿心血管系統(tǒng)：可見直立性低血壓、心悸代謝/內(nèi)分泌：高血糖癥、低血糖癥LHL-c太低，容易引起腦卒中，病人出血他汀類藥物其它的不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：腹痛、脹氣、罕見黃疸、急性他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用(reducedoseandnondailydosingregimes)他汀類藥物之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用(statinswitching)非他汀降脂藥物的替換應(yīng)用(nonstatinalternatives)他汀與降脂藥物聯(lián)合應(yīng)用(combinationofow-dosestatinandothers)Adverseeffectsofstatins:Strategiesbeyonddiscontinuation他汀類副作用:除了停藥還能作些什么？減量與間斷應(yīng)用Adv減量應(yīng)用：

TNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關(guān)系

LaRosaJCetal.NEnglJMed2005;352:1425-1435.

阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mgP值

(n=5,006)(n=4,995)和治療相關(guān)的副反應(yīng)289(5.8)406(8.1)<0.001

和治療相關(guān)的肌痛234(4.7)241(4.8)0.72肌溶解*3(0.06)2(0.04)

肝酶升高大于三倍9(0.2)60(1.2)<0.001不良反應(yīng)類型Safetyissueofhigh-dosestatinadministrationinTNTstudy減量應(yīng)用：

TNT研究不良事件發(fā)生率與劑量關(guān)系LaRosMEGA研究小劑量普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級預(yù)防治療有效

研究背景：8214例中度高脂血癥的患者，接受限制總膽固醇和飽和脂肪酸的飲食，每周吃3次魚，一組服用10-20mg普伐他汀，一組不服用普伐他汀治療

隨訪時間：5.3年結(jié)果：服用10mg～20mg普伐他汀可以使冠心病的危險約降低30％NakamuraH,etal.Lancet2006;368:1155-1163.Megastudy:low-dosepravastatindecreasesCVEinJapaneseMEGA研究小劑量普伐他汀在日本成年人膽固醇升高一級預(yù)防治療TherateofoccurrenceofmuscularsymptomswithhighdosagestatintherapyvarieddependingonthestatinLescol?XLtreatmentwasassociatedwithasignificantlylowerriskofmuscularsymptomscomparedwithpravastatin,atorvastatinandsimvastatin他汀類藥物劑量出現(xiàn)肌肉癥狀的比例危險比?[95%CI]P值?

普伐他汀40