第1章 新藥研究與開發(fā)概論課件講義

第一章新藥研究與開發(fā)概論(BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development)第一章新藥研究與開發(fā)概論(BriefIntroduct1從研究獲得先導(dǎo)化合物開始到新藥的上市是一個復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，涉及了藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。只有將這一系統(tǒng)工程中的各個環(huán)節(jié)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，合理安排，才能使新藥的研究和開發(fā)得以順利進(jìn)行，獲得安全、有效、可控的藥品，為人民的健康服務(wù)；另一方面，新藥的研究開發(fā)也是一個耗資和費(fèi)時的工程。從研究獲得先導(dǎo)化合物開始到新藥的上市是一個復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，2第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義3第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義4第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法ProcessandMethodsofNewDrugResearchandDevelopment第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法5藥物的研究和開發(fā)：研究階段和開發(fā)階段。研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義，開發(fā)階段則強(qiáng)調(diào)市場價(jià)值和經(jīng)濟(jì)意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實(shí)體(NewChemicalEntities,NCE)，即在以前的文獻(xiàn)中沒有報(bào)道過的新化合物。新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過各種評價(jià)使其成為可上市的藥物。藥物的研究和開發(fā)：研究階段和開發(fā)階段。6第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義7藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系8一、藥物發(fā)現(xiàn)的過程

（ProcessofDrugDiscovery）通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個主要的階段：靶分子的確定和選擇；靶分子的優(yōu)化；先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)；先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、藥物發(fā)現(xiàn)的過程

（ProcessofDrugDis9靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。此外，研究者的研究能力和水平，對疾病病理過程的認(rèn)識，以及商業(yè)和經(jīng)濟(jì)的因素等，對靶分子的確定和選擇都會起到重要的影響。近年來由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來，更加方便了靶分子的確定和選擇。靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治10靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對靶分子的結(jié)構(gòu)以及與配基的結(jié)合部位，結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等所進(jìn)行的研究。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以利用X-射線單晶衍射技術(shù)，核磁共振技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）技術(shù)等研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的結(jié)構(gòu)以及與配體的作用，開展新化合物的設(shè)計(jì)。靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對靶分子的結(jié)構(gòu)以及11先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有較高親和力，能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化：是在確定先導(dǎo)化合物后所展開的進(jìn)一步研究，對于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性以及對代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開展對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳，副作用最少的新化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有12新藥的研究過程是一個復(fù)雜的涉及多門學(xué)科的過程，不僅需要研究化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)-效關(guān)系），還要研究該化合物的結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)-代關(guān)系）及結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)-毒關(guān)系），這樣才能使藥物順利上市，應(yīng)用于臨床，發(fā)揮低毒高效的治療作用。新藥的研究過程是一個復(fù)雜的涉及多門學(xué)科的過程，不僅需要研究化13二、新藥的開發(fā)階段

(TheDevelopmentofNewDrugs)新藥的開發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場化之間的重要過程。這一階段主要分為二個部分，前期開發(fā)和后期開發(fā)。進(jìn)入新藥研究與開發(fā)階段的具有一定活性的新化合物稱之為研究中的新藥（InvestigatingNewDrugs，IND）。二、新藥的開發(fā)階段

(TheDevelopmentof14第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義15在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥研究的可靠性。藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進(jìn)行；臨床前的試驗(yàn)必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進(jìn)行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進(jìn)行。在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥16在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所在國家的管理部門提出新藥申請(NewDrugApplication,NDA)，還需要數(shù)月或數(shù)年獲批準(zhǔn)后才可能上市。在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所17第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs）第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)18一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥發(fā)現(xiàn)時期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。組合化學(xué)，是一種新的合成策略，可在某一時間合成大量的化合物。組合合成方法在對先導(dǎo)化合物優(yōu)化時特別有用。一旦新藥研究進(jìn)入IND階段，就要進(jìn)行大規(guī)模的制備。這時就需要對合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，既要考慮生產(chǎn)成本，也要考慮環(huán)境友好。一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticR19對乙酰氨基酚的合成工藝研究

路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。路線2：需要貴金屬鉑；第二步重排不易控制。路線3：苯酚經(jīng)Fries重排得對羥基苯乙酮，再和羥胺反應(yīng)形成肟，經(jīng)Beckman重排得到對乙酰氨基酚。對乙酰氨基酚的合成工藝研究路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。20二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)評定藥物質(zhì)量主要須考慮以下兩個方面：（1）藥物的療效和毒副作用藥物的質(zhì)量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。因此要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。藥物的療效和副作用反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityan21（2）藥物的純度藥物的純度反映的是藥物的外在質(zhì)量，主要考慮藥物的含量和雜質(zhì)。藥物的雜質(zhì)是指在生產(chǎn)、貯存過程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。為了安全有效地使用藥物，對藥物的純度和可能存在的雜質(zhì)都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，這些規(guī)定就構(gòu)成了藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有兩個重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質(zhì)限度。（2）藥物的純度22各個國家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是國家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)和銷售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。我國于1953年制訂和頒布了《中華人民共和國藥典》，自1985年以后每5年重新修訂出版一次，現(xiàn)行的藥典是2005年版。我國還規(guī)定未列入國家藥典的藥品，必須按經(jīng)國家批準(zhǔn)的《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。各個國家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是23三、我國新藥的分類和管理要求我國政府于1984年由第六屆全國人大常委會七次會議通過了《中華人民共和國藥品管理法》，并根據(jù)藥品管理法的要求于1985年由衛(wèi)生部制訂并實(shí)施“新藥審批辦法”?，F(xiàn)行的“藥品管理法”是2001年在第九屆全國人大常委會第二十次會議上修訂的，2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局修訂并實(shí)施了新的“藥品注冊管理辦法”。三、我國新藥的分類和管理要求我國政府于1984年由第六屆全國24我國的“藥品注冊管理辦法”中規(guī)定，新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。對生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請確定為仿制藥申請。我國的“藥品注冊管理辦法”中規(guī)定，新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)25四、新藥研究和開發(fā)中的其它問題

1.知識產(chǎn)權(quán)和專利

1985年4月1日開始實(shí)施的《中華人民共和國專利法》，開始對藥品領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造給予方法專利保護(hù)；2001年7月1日對專利法又進(jìn)行了第二次修改。1983年1月1日起實(shí)施的《中華人民共和國商標(biāo)法》，對藥品商標(biāo)實(shí)行保護(hù)。國務(wù)院還于1992年12月12日通過和發(fā)布了《藥品行政保護(hù)條例》，并于1993年1月1日起實(shí)施。四、新藥研究和開發(fā)中的其它問題1.知識產(chǎn)權(quán)和專利26（1）專利和專利權(quán)：專利是專利法中最基本的概念。公眾對它的認(rèn)識一般有三種含義：一是指專利權(quán)；二是指受到專利權(quán)保護(hù)的發(fā)明創(chuàng)造；三是指專利文獻(xiàn)。通常所說的專利主要是指專利權(quán)。專利權(quán)是由國家專利行政部門，依據(jù)專利法的規(guī)定，對符合授權(quán)條件的專利申請的申請人，授予一種實(shí)施其發(fā)明創(chuàng)造的專有權(quán)。一項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造被授予專利權(quán)以后，專利法保護(hù)該專利不受侵犯。（1）專利和專利權(quán)：27我國專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利、實(shí)用新型專利和外觀設(shè)計(jì)專利。并規(guī)定發(fā)明專利權(quán)的保護(hù)期限為20年，實(shí)用新型專利權(quán)和外觀設(shè)計(jì)專利權(quán)的保護(hù)期限為10年，均自申請日起計(jì)算。專利具有時間性和地域性的限制。我國專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利、實(shí)用新型專利和外觀設(shè)計(jì)專28（2）醫(yī)藥發(fā)明專利主要可分為以下6種：①以醫(yī)藥為用途的活性物質(zhì)(藥物化合物)的發(fā)明；②以藥物化合物為活性組分的藥物組合物(制劑)的發(fā)明；③藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明；④藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明；⑤醫(yī)療器械的發(fā)明⑥疾病的診斷和治療方法的發(fā)明。（2）醫(yī)藥發(fā)明專利主要可分為以下6種：29（3）專利的保護(hù)對象及條件藥品專利的保護(hù)對象主要是藥品領(lǐng)域的新的發(fā)明創(chuàng)造，包括新開發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復(fù)方，新的制備工藝或其改進(jìn)。但是專利能否授權(quán)的條件是該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。（3）專利的保護(hù)對象及條件30新穎性是指在申請日以前沒有同樣的藥品發(fā)明在國內(nèi)外出版物上公開發(fā)表過、在國內(nèi)公開使用過或者以其它方式為公眾所知，也沒有同樣的藥品發(fā)明由他人向國家專利行政部門提出過申請并且記載在申請日以前所公布的專利申請文件中。創(chuàng)造性是指同申請日以前的技術(shù)相比，該藥品發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。實(shí)用性是指該藥品發(fā)明能夠創(chuàng)造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果。新穎性是指在申請日以前沒有同樣的藥品發(fā)明在國內(nèi)外出版物上公開31（4）專利的保護(hù)我國專利實(shí)行的是早期公開、延遲審查制度，在專利自申請日起到專利權(quán)保護(hù)期限的20年中，有三個不同的階段。①雙方互不干涉的過渡期：指從專利申請之后到公開之前的時間。②臨時保護(hù)期：指專利申請公開后到專利授權(quán)之前的時間。③保護(hù)期：指專利授權(quán)以后的有效時間內(nèi)。任何單位或個人未經(jīng)專利權(quán)人許可，都不得實(shí)施其專利.（4）專利的保護(hù)322、藥物的命名商品名，通用名，化學(xué)名–芬必得貝思–布洛芬（片、緩釋膠囊、口服液）2-(4-異丁基苯基）丙酸2、藥物的命名33藥品的商品名:大多數(shù)商品在市場上銷售時都有其商品名（tradename），又稱為品牌名(brandname)，藥物也不例外。藥品商品名在選用時不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡易順口。第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義34藥物的通用名（GenericName或CommonName），也稱為國際非專利藥品名稱(InternationalNonproprietaryName,INN)，是WHO推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，因此是藥學(xué)研究人員和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱，因此一個藥物只有一個藥品通用名，比商品名使用起來更為方便。藥品通用名的確定應(yīng)遵循WHO的原則，且不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。藥物的通用名（GenericName或CommonNa35INN(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances)的一般命名原則：(1)發(fā)音拼法清晰明了，名詞不宜太長(2)藥理作用相似的同類藥物，適當(dāng)表明關(guān)系(3)應(yīng)避免可能給患者有關(guān)解剖學(xué).生理學(xué).病理學(xué).治療學(xué)的暗示INN(Internationalnonpropriet36我國藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱（CAND）》是中國藥品命名的依據(jù)，基本上是以世界衛(wèi)生組織推薦的INN為依據(jù)，中文名盡量和英文名相對應(yīng)，可采音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為主。INN中對同一類藥物采用同一詞干，CADN對這種詞干規(guī)定了相應(yīng)的中文譯文。我國藥典委員會編寫的《中國藥品通用名稱（CAND）》是中國藥37INN采用的部分詞干的中文譯名表-cillin西林青霉素類抗生素cef-頭孢頭孢菌素類抗生素-conazole康唑咪康唑類抗真菌藥-oxacin沙星萘啶酸類合成抗菌藥-vir韋阿昔洛韋類抗病毒藥-nidazole硝唑甲硝唑類抗菌藥-caine卡因普魯卡因局部麻醉藥第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義38組胺H2受體拮抗劑

Cimetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁局部麻醉藥

Cocaine可卡因Procaine普魯卡因Lidocaine利多卡因

頭孢類抗生素Cefaclor頭孢克洛Cefradine頭孢拉定Ceftizoxime頭孢唑肟雌激素受體調(diào)節(jié)劑Tamoxifen他莫昔芬Raloxifene雷洛昔芬Torimifene托瑞米芬組胺H2受體拮抗劑頭孢類抗生素39化學(xué)名：英文化學(xué)名是國際通用的名稱，只有用化學(xué)命名法命名藥物才是最準(zhǔn)確的命名。掌握準(zhǔn)確的藥物結(jié)構(gòu)可研究藥物的化學(xué)性質(zhì)查閱藥物文獻(xiàn)–醫(yī)師用通用名開處方藥師必須掌握每一個藥品的化學(xué)名稱?；瘜W(xué)名：40例：維生素B1英文名：3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-Methylthiazoliumchloridemonohydrochloride中文名：氯化-4-甲基-3【（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基】-5-(2-羥乙基)噻唑鹽酸鹽例：維生素B1英文名：3-[(4-Amino-2-methy41第一章新藥研究與開發(fā)概論(BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development)第一章新藥研究與開發(fā)概論(BriefIntroduct42從研究獲得先導(dǎo)化合物開始到新藥的上市是一個復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，涉及了藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個領(lǐng)域。只有將這一系統(tǒng)工程中的各個環(huán)節(jié)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，合理安排，才能使新藥的研究和開發(fā)得以順利進(jìn)行，獲得安全、有效、可控的藥品，為人民的健康服務(wù)；另一方面，新藥的研究開發(fā)也是一個耗資和費(fèi)時的工程。從研究獲得先導(dǎo)化合物開始到新藥的上市是一個復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，43第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義44第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義45第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法ProcessandMethodsofNewDrugResearchandDevelopment第一節(jié)新藥研究與開發(fā)的過程和方法46藥物的研究和開發(fā)：研究階段和開發(fā)階段。研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義，開發(fā)階段則強(qiáng)調(diào)市場價(jià)值和經(jīng)濟(jì)意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實(shí)體(NewChemicalEntities,NCE)，即在以前的文獻(xiàn)中沒有報(bào)道過的新化合物。新藥的開發(fā)則是在得到NCE后，通過各種評價(jià)使其成為可上市的藥物。藥物的研究和開發(fā)：研究階段和開發(fā)階段。47第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義48藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系49一、藥物發(fā)現(xiàn)的過程

（ProcessofDrugDiscovery）通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個主要的階段：靶分子的確定和選擇；靶分子的優(yōu)化；先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)；先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、藥物發(fā)現(xiàn)的過程

（ProcessofDrugDis50靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。此外，研究者的研究能力和水平，對疾病病理過程的認(rèn)識，以及商業(yè)和經(jīng)濟(jì)的因素等，對靶分子的確定和選擇都會起到重要的影響。近年來由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來，更加方便了靶分子的確定和選擇。靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治51靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對靶分子的結(jié)構(gòu)以及與配基的結(jié)合部位，結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等所進(jìn)行的研究。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以利用X-射線單晶衍射技術(shù)，核磁共振技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）技術(shù)等研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的結(jié)構(gòu)以及與配體的作用，開展新化合物的設(shè)計(jì)。靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對靶分子的結(jié)構(gòu)以及52先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有較高親和力，能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化：是在確定先導(dǎo)化合物后所展開的進(jìn)一步研究，對于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性以及對代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開展對先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳，副作用最少的新化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對靶分子有53新藥的研究過程是一個復(fù)雜的涉及多門學(xué)科的過程，不僅需要研究化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)-效關(guān)系），還要研究該化合物的結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)-代關(guān)系）及結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)-毒關(guān)系），這樣才能使藥物順利上市，應(yīng)用于臨床，發(fā)揮低毒高效的治療作用。新藥的研究過程是一個復(fù)雜的涉及多門學(xué)科的過程，不僅需要研究化54二、新藥的開發(fā)階段

(TheDevelopmentofNewDrugs)新藥的開發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場化之間的重要過程。這一階段主要分為二個部分，前期開發(fā)和后期開發(fā)。進(jìn)入新藥研究與開發(fā)階段的具有一定活性的新化合物稱之為研究中的新藥（InvestigatingNewDrugs，IND）。二、新藥的開發(fā)階段

(TheDevelopmentof55第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義56在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥研究的可靠性。藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進(jìn)行；臨床前的試驗(yàn)必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進(jìn)行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進(jìn)行。在新藥研究和開發(fā)過程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥57在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所在國家的管理部門提出新藥申請(NewDrugApplication,NDA)，還需要數(shù)月或數(shù)年獲批準(zhǔn)后才可能上市。在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所58第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs）第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)59一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥發(fā)現(xiàn)時期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。組合化學(xué)，是一種新的合成策略，可在某一時間合成大量的化合物。組合合成方法在對先導(dǎo)化合物優(yōu)化時特別有用。一旦新藥研究進(jìn)入IND階段，就要進(jìn)行大規(guī)模的制備。這時就需要對合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，既要考慮生產(chǎn)成本，也要考慮環(huán)境友好。一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticR60對乙酰氨基酚的合成工藝研究

路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。路線2：需要貴金屬鉑；第二步重排不易控制。路線3：苯酚經(jīng)Fries重排得對羥基苯乙酮，再和羥胺反應(yīng)形成肟，經(jīng)Beckman重排得到對乙酰氨基酚。對乙酰氨基酚的合成工藝研究路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。61二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)評定藥物質(zhì)量主要須考慮以下兩個方面：（1）藥物的療效和毒副作用藥物的質(zhì)量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。因此要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。藥物的療效和副作用反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityan62（2）藥物的純度藥物的純度反映的是藥物的外在質(zhì)量，主要考慮藥物的含量和雜質(zhì)。藥物的雜質(zhì)是指在生產(chǎn)、貯存過程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。為了安全有效地使用藥物，對藥物的純度和可能存在的雜質(zhì)都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，這些規(guī)定就構(gòu)成了藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有兩個重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質(zhì)限度。（2）藥物的純度63各個國家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是國家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)和銷售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。我國于1953年制訂和頒布了《中華人民共和國藥典》，自1985年以后每5年重新修訂出版一次，現(xiàn)行的藥典是2005年版。我國還規(guī)定未列入國家藥典的藥品，必須按經(jīng)國家批準(zhǔn)的《國家藥品標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。各個國家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是64三、我國新藥的分類和管理要求我國政府于1984年由第六屆全國人大常委會七次會議通過了《中華人民共和國藥品管理法》，并根據(jù)藥品管理法的要求于1985年由衛(wèi)生部制訂并實(shí)施“新藥審批辦法”?，F(xiàn)行的“藥品管理法”是2001年在第九屆全國人大常委會第二十次會議上修訂的，2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局修訂并實(shí)施了新的“藥品注冊管理辦法”。三、我國新藥的分類和管理要求我國政府于1984年由第六屆全國65我國的“藥品注冊管理辦法”中規(guī)定，新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊申請。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報(bào)。對生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請確定為仿制藥申請。我國的“藥品注冊管理辦法”中規(guī)定，新藥申請是指未曾在中國境內(nèi)66四、新藥研究和開發(fā)中的其它問題

1.知識產(chǎn)權(quán)和專利

1985年4月1日開始實(shí)施的《中華人民共和國專利法》，開始對藥品領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造給予方法專利保護(hù)；2001年7月1日對專利法又進(jìn)行了第二次修改。1983年1月1日起實(shí)施的《中華人民共和國商標(biāo)法》，對藥品商標(biāo)實(shí)行保護(hù)。國務(wù)院還于1992年12月12日通過和發(fā)布了《藥品行政保護(hù)條例》，并于1993年1月1日起實(shí)施。四、新藥研究和開發(fā)中的其它問題1.知識產(chǎn)權(quán)和專利67（1）專利和專利權(quán)：專利是專利法中最基本的概念。公眾對它的認(rèn)識一般有三種含義：一是指專利權(quán)；二是指受到專利權(quán)保護(hù)的發(fā)明創(chuàng)造；三是指專利文獻(xiàn)。通常所說的專利主要是指專利權(quán)。專利權(quán)是由國家專利行政部門，依據(jù)專利法的規(guī)定，對符合授權(quán)條件的專利申請的申請人，授予一種實(shí)施其發(fā)明創(chuàng)造的專有權(quán)。一項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造被授予專利權(quán)以后，專利法保護(hù)該專利不受侵犯。（1）專利和專利權(quán)：68我國專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利、實(shí)用新型專利和外觀設(shè)計(jì)專利。并規(guī)定發(fā)明專利權(quán)的保護(hù)期限為20年，實(shí)用新型專利權(quán)和外觀設(shè)計(jì)專利權(quán)的保護(hù)期限為10年，均自申請日起計(jì)算。專利具有時間性和地域性的限制。我國專利法規(guī)定有三種專利：發(fā)明專利、實(shí)用新型專利和外觀設(shè)計(jì)專69（2）醫(yī)藥發(fā)明專利主要可分為以下6種：①以醫(yī)藥為用途的活性物質(zhì)(藥物化合物)的發(fā)明；②以藥物化合物為活性組分的藥物組合物(制劑)的發(fā)明；③藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明；④藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明；⑤醫(yī)療器械的發(fā)明⑥疾病的診斷和治療方法的發(fā)明。（2）醫(yī)藥發(fā)明專利主要可分為以下6種：70（3）專利的保護(hù)對象及條件藥品專利的保護(hù)對象主要是藥品領(lǐng)域的新的發(fā)明創(chuàng)造，包括新開發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復(fù)方，新的制備工藝或其改進(jìn)。但是專利能否授權(quán)的條件是該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。（3）專利的保護(hù)對象及條件71新穎性是指在申請日以前沒有同樣的藥品發(fā)明在國內(nèi)外出版物上公開發(fā)表過、在國內(nèi)公開使用過或者以其它方式為公眾所知，也沒有同樣的藥品發(fā)明由他人向國家專利行政部門提出過申請并且記載在申請日以前所公布的專利申請文件中。創(chuàng)造性是指同申請日以前的技術(shù)相比，該藥品發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。實(shí)用性是指該藥品發(fā)明能夠創(chuàng)造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果。新穎性是指在申請日以前沒有同樣的藥品發(fā)明在國內(nèi)外出版物上公開72（4）專利的保護(hù)我國專利實(shí)行的是早期公開、延遲審查制度，在專利自申請日起到專利權(quán)保護(hù)期限的20年中，有三個不同的階段。①雙方互不干涉的過渡期：指從專利申請之后到公開之前的時間。②臨時保護(hù)期：指專利申請公開后到專利授權(quán)之前的時間。③保護(hù)期：指專利授權(quán)以后的有效時間內(nèi)。任何單位或個人未經(jīng)專利權(quán)人許可，都不得實(shí)施其專利.（4）專利的保護(hù)732、藥物的命名商品名，通用名，化學(xué)名–芬必得貝思–布洛芬（片、緩釋膠囊、口服液）2-(4-異丁基苯基）丙酸2、藥物的命名74藥品的商品名:大多數(shù)商品在市場上銷售時都有其商品名（tradename），又稱為品牌名(brandname)，藥物也不例外。藥品商品名在選用時不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡易順口。第1章新藥研究與開發(fā)概論課件講義75藥物的通用名（GenericName或CommonName），也稱為國際非專利藥品名稱(InternationalNonproprietaryName,INN)，是WHO推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，因此是藥學(xué)研究人員和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱，因此一個藥物只有一個藥品通用名，比商品名使用起來更為方便。藥品通用名的確定應(yīng)遵循WHO的原則，且不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。藥物的通用名（GenericName或CommonNa