第1章 新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義

第一章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論(BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development)第一章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論(BriefIntroduct1從研究獲得先導(dǎo)化合物開(kāi)始到新藥的上市是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，涉及了藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。只有將這一系統(tǒng)工程中的各個(gè)環(huán)節(jié)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，合理安排，才能使新藥的研究和開(kāi)發(fā)得以順利進(jìn)行，獲得安全、有效、可控的藥品，為人民的健康服務(wù)；另一方面，新藥的研究開(kāi)發(fā)也是一個(gè)耗資和費(fèi)時(shí)的工程。從研究獲得先導(dǎo)化合物開(kāi)始到新藥的上市是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，2第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義3第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義4第一節(jié)新藥研究與開(kāi)發(fā)的過(guò)程和方法ProcessandMethodsofNewDrugResearchandDevelopment第一節(jié)新藥研究與開(kāi)發(fā)的過(guò)程和方法5藥物的研究和開(kāi)發(fā)：研究階段和開(kāi)發(fā)階段。研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義，開(kāi)發(fā)階段則強(qiáng)調(diào)市場(chǎng)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實(shí)體(NewChemicalEntities,NCE)，即在以前的文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道過(guò)的新化合物。新藥的開(kāi)發(fā)則是在得到NCE后，通過(guò)各種評(píng)價(jià)使其成為可上市的藥物。藥物的研究和開(kāi)發(fā)：研究階段和開(kāi)發(fā)階段。6第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義7藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系8一、藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程

（ProcessofDrugDiscovery）通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個(gè)主要的階段：靶分子的確定和選擇；靶分子的優(yōu)化；先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)；先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程

（ProcessofDrugDis9靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治療的疾病類(lèi)型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。此外，研究者的研究能力和水平，對(duì)疾病病理過(guò)程的認(rèn)識(shí)，以及商業(yè)和經(jīng)濟(jì)的因素等，對(duì)靶分子的確定和選擇都會(huì)起到重要的影響。近年來(lái)由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來(lái)，更加方便了靶分子的確定和選擇。靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治10靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對(duì)靶分子的結(jié)構(gòu)以及與配基的結(jié)合部位，結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等所進(jìn)行的研究。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以利用X-射線單晶衍射技術(shù)，核磁共振技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）技術(shù)等研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的結(jié)構(gòu)以及與配體的作用，開(kāi)展新化合物的設(shè)計(jì)。靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對(duì)靶分子的結(jié)構(gòu)以及11先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對(duì)靶分子有較高親和力，能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化：是在確定先導(dǎo)化合物后所展開(kāi)的進(jìn)一步研究，對(duì)于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性以及對(duì)代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開(kāi)展對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳，副作用最少的新化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對(duì)靶分子有12新藥的研究過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的涉及多門(mén)學(xué)科的過(guò)程，不僅需要研究化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)-效關(guān)系），還要研究該化合物的結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)-代關(guān)系）及結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)-毒關(guān)系），這樣才能使藥物順利上市，應(yīng)用于臨床，發(fā)揮低毒高效的治療作用。新藥的研究過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的涉及多門(mén)學(xué)科的過(guò)程，不僅需要研究化13二、新藥的開(kāi)發(fā)階段

(TheDevelopmentofNewDrugs)新藥的開(kāi)發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場(chǎng)化之間的重要過(guò)程。這一階段主要分為二個(gè)部分，前期開(kāi)發(fā)和后期開(kāi)發(fā)。進(jìn)入新藥研究與開(kāi)發(fā)階段的具有一定活性的新化合物稱之為研究中的新藥（InvestigatingNewDrugs，IND）。二、新藥的開(kāi)發(fā)階段

(TheDevelopmentof14第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義15在新藥研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥研究的可靠性。藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進(jìn)行；臨床前的試驗(yàn)必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進(jìn)行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進(jìn)行。在新藥研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥16在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所在國(guó)家的管理部門(mén)提出新藥申請(qǐng)(NewDrugApplication,NDA)，還需要數(shù)月或數(shù)年獲批準(zhǔn)后才可能上市。在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所17第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs）第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)18一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。組合化學(xué)，是一種新的合成策略，可在某一時(shí)間合成大量的化合物。組合合成方法在對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化時(shí)特別有用。一旦新藥研究進(jìn)入IND階段，就要進(jìn)行大規(guī)模的制備。這時(shí)就需要對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，既要考慮生產(chǎn)成本，也要考慮環(huán)境友好。一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticR19對(duì)乙酰氨基酚的合成工藝研究

路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。路線2：需要貴金屬鉑；第二步重排不易控制。路線3：苯酚經(jīng)Fries重排得對(duì)羥基苯乙酮，再和羥胺反應(yīng)形成肟，經(jīng)Beckman重排得到對(duì)乙酰氨基酚。對(duì)乙酰氨基酚的合成工藝研究路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。20二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)評(píng)定藥物質(zhì)量主要須考慮以下兩個(gè)方面：（1）藥物的療效和毒副作用藥物的質(zhì)量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。因此要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。藥物的療效和副作用反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityan21（2）藥物的純度藥物的純度反映的是藥物的外在質(zhì)量，主要考慮藥物的含量和雜質(zhì)。藥物的雜質(zhì)是指在生產(chǎn)、貯存過(guò)程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。為了安全有效地使用藥物，對(duì)藥物的純度和可能存在的雜質(zhì)都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，這些規(guī)定就構(gòu)成了藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有兩個(gè)重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質(zhì)限度。（2）藥物的純度22各個(gè)國(guó)家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是國(guó)家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)和銷(xiāo)售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。我國(guó)于1953年制訂和頒布了《中華人民共和國(guó)藥典》，自1985年以后每5年重新修訂出版一次，現(xiàn)行的藥典是2005年版。我國(guó)還規(guī)定未列入國(guó)家藥典的藥品，必須按經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)的《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。各個(gè)國(guó)家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是23三、我國(guó)新藥的分類(lèi)和管理要求我國(guó)政府于1984年由第六屆全國(guó)人大常委會(huì)七次會(huì)議通過(guò)了《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，并根據(jù)藥品管理法的要求于1985年由衛(wèi)生部制訂并實(shí)施“新藥審批辦法”。現(xiàn)行的“藥品管理法”是2001年在第九屆全國(guó)人大常委會(huì)第二十次會(huì)議上修訂的，2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局修訂并實(shí)施了新的“藥品注冊(cè)管理辦法”。三、我國(guó)新藥的分類(lèi)和管理要求我國(guó)政府于1984年由第六屆全國(guó)24我國(guó)的“藥品注冊(cè)管理辦法”中規(guī)定，新藥申請(qǐng)是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。對(duì)生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)確定為仿制藥申請(qǐng)。我國(guó)的“藥品注冊(cè)管理辦法”中規(guī)定，新藥申請(qǐng)是指未曾在中國(guó)境內(nèi)25四、新藥研究和開(kāi)發(fā)中的其它問(wèn)題

1.知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專(zhuān)利

1985年4月1日開(kāi)始實(shí)施的《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》，開(kāi)始對(duì)藥品領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造給予方法專(zhuān)利保護(hù)；2001年7月1日對(duì)專(zhuān)利法又進(jìn)行了第二次修改。1983年1月1日起實(shí)施的《中華人民共和國(guó)商標(biāo)法》，對(duì)藥品商標(biāo)實(shí)行保護(hù)。國(guó)務(wù)院還于1992年12月12日通過(guò)和發(fā)布了《藥品行政保護(hù)條例》，并于1993年1月1日起實(shí)施。四、新藥研究和開(kāi)發(fā)中的其它問(wèn)題1.知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專(zhuān)利26（1）專(zhuān)利和專(zhuān)利權(quán)：專(zhuān)利是專(zhuān)利法中最基本的概念。公眾對(duì)它的認(rèn)識(shí)一般有三種含義：一是指專(zhuān)利權(quán)；二是指受到專(zhuān)利權(quán)保護(hù)的發(fā)明創(chuàng)造；三是指專(zhuān)利文獻(xiàn)。通常所說(shuō)的專(zhuān)利主要是指專(zhuān)利權(quán)。專(zhuān)利權(quán)是由國(guó)家專(zhuān)利行政部門(mén)，依據(jù)專(zhuān)利法的規(guī)定，對(duì)符合授權(quán)條件的專(zhuān)利申請(qǐng)的申請(qǐng)人，授予一種實(shí)施其發(fā)明創(chuàng)造的專(zhuān)有權(quán)。一項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造被授予專(zhuān)利權(quán)以后，專(zhuān)利法保護(hù)該專(zhuān)利不受侵犯。（1）專(zhuān)利和專(zhuān)利權(quán)：27我國(guó)專(zhuān)利法規(guī)定有三種專(zhuān)利：發(fā)明專(zhuān)利、實(shí)用新型專(zhuān)利和外觀設(shè)計(jì)專(zhuān)利。并規(guī)定發(fā)明專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)期限為20年，實(shí)用新型專(zhuān)利權(quán)和外觀設(shè)計(jì)專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)期限為10年，均自申請(qǐng)日起計(jì)算。專(zhuān)利具有時(shí)間性和地域性的限制。我國(guó)專(zhuān)利法規(guī)定有三種專(zhuān)利：發(fā)明專(zhuān)利、實(shí)用新型專(zhuān)利和外觀設(shè)計(jì)專(zhuān)28（2）醫(yī)藥發(fā)明專(zhuān)利主要可分為以下6種：①以醫(yī)藥為用途的活性物質(zhì)(藥物化合物)的發(fā)明；②以藥物化合物為活性組分的藥物組合物(制劑)的發(fā)明；③藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明；④藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明；⑤醫(yī)療器械的發(fā)明⑥疾病的診斷和治療方法的發(fā)明。（2）醫(yī)藥發(fā)明專(zhuān)利主要可分為以下6種：29（3）專(zhuān)利的保護(hù)對(duì)象及條件藥品專(zhuān)利的保護(hù)對(duì)象主要是藥品領(lǐng)域的新的發(fā)明創(chuàng)造，包括新開(kāi)發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復(fù)方，新的制備工藝或其改進(jìn)。但是專(zhuān)利能否授權(quán)的條件是該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。（3）專(zhuān)利的保護(hù)對(duì)象及條件30新穎性是指在申請(qǐng)日以前沒(méi)有同樣的藥品發(fā)明在國(guó)內(nèi)外出版物上公開(kāi)發(fā)表過(guò)、在國(guó)內(nèi)公開(kāi)使用過(guò)或者以其它方式為公眾所知，也沒(méi)有同樣的藥品發(fā)明由他人向國(guó)家專(zhuān)利行政部門(mén)提出過(guò)申請(qǐng)并且記載在申請(qǐng)日以前所公布的專(zhuān)利申請(qǐng)文件中。創(chuàng)造性是指同申請(qǐng)日以前的技術(shù)相比，該藥品發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。實(shí)用性是指該藥品發(fā)明能夠創(chuàng)造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果。新穎性是指在申請(qǐng)日以前沒(méi)有同樣的藥品發(fā)明在國(guó)內(nèi)外出版物上公開(kāi)31（4）專(zhuān)利的保護(hù)我國(guó)專(zhuān)利實(shí)行的是早期公開(kāi)、延遲審查制度，在專(zhuān)利自申請(qǐng)日起到專(zhuān)利權(quán)保護(hù)期限的20年中，有三個(gè)不同的階段。①雙方互不干涉的過(guò)渡期：指從專(zhuān)利申請(qǐng)之后到公開(kāi)之前的時(shí)間。②臨時(shí)保護(hù)期：指專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)后到專(zhuān)利授權(quán)之前的時(shí)間。③保護(hù)期：指專(zhuān)利授權(quán)以后的有效時(shí)間內(nèi)。任何單位或個(gè)人未經(jīng)專(zhuān)利權(quán)人許可，都不得實(shí)施其專(zhuān)利.（4）專(zhuān)利的保護(hù)322、藥物的命名商品名，通用名，化學(xué)名–芬必得貝思–布洛芬（片、緩釋膠囊、口服液）2-(4-異丁基苯基）丙酸2、藥物的命名33藥品的商品名:大多數(shù)商品在市場(chǎng)上銷(xiāo)售時(shí)都有其商品名（tradename），又稱為品牌名(brandname)，藥物也不例外。藥品商品名在選用時(shí)不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡(jiǎn)易順口。第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義34藥物的通用名（GenericName或CommonName），也稱為國(guó)際非專(zhuān)利藥品名稱(InternationalNonproprietaryName,INN)，是WHO推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，因此是藥學(xué)研究人員和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱，因此一個(gè)藥物只有一個(gè)藥品通用名，比商品名使用起來(lái)更為方便。藥品通用名的確定應(yīng)遵循WHO的原則，且不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。藥物的通用名（GenericName或CommonNa35INN(Internationalnonproprietarynamesforpharmaceuticalsubstances)的一般命名原則：(1)發(fā)音拼法清晰明了，名詞不宜太長(zhǎng)(2)藥理作用相似的同類(lèi)藥物，適當(dāng)表明關(guān)系(3)應(yīng)避免可能給患者有關(guān)解剖學(xué).生理學(xué).病理學(xué).治療學(xué)的暗示INN(Internationalnonpropriet36我國(guó)藥典委員會(huì)編寫(xiě)的《中國(guó)藥品通用名稱（CAND）》是中國(guó)藥品命名的依據(jù)，基本上是以世界衛(wèi)生組織推薦的INN為依據(jù)，中文名盡量和英文名相對(duì)應(yīng)，可采音譯、意譯或音譯和意譯相結(jié)合，以音譯為主。INN中對(duì)同一類(lèi)藥物采用同一詞干，CADN對(duì)這種詞干規(guī)定了相應(yīng)的中文譯文。我國(guó)藥典委員會(huì)編寫(xiě)的《中國(guó)藥品通用名稱（CAND）》是中國(guó)藥37INN采用的部分詞干的中文譯名表-cillin西林青霉素類(lèi)抗生素cef-頭孢頭孢菌素類(lèi)抗生素-conazole康唑咪康唑類(lèi)抗真菌藥-oxacin沙星萘啶酸類(lèi)合成抗菌藥-vir韋阿昔洛韋類(lèi)抗病毒藥-nidazole硝唑甲硝唑類(lèi)抗菌藥-caine卡因普魯卡因局部麻醉藥第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義38組胺H2受體拮抗劑

Cimetidine西咪替丁Ranitidine雷尼替丁Famotidine法莫替丁局部麻醉藥

Cocaine可卡因Procaine普魯卡因Lidocaine利多卡因

頭孢類(lèi)抗生素Cefaclor頭孢克洛Cefradine頭孢拉定Ceftizoxime頭孢唑肟雌激素受體調(diào)節(jié)劑Tamoxifen他莫昔芬Raloxifene雷洛昔芬Torimifene托瑞米芬組胺H2受體拮抗劑頭孢類(lèi)抗生素39化學(xué)名：英文化學(xué)名是國(guó)際通用的名稱，只有用化學(xué)命名法命名藥物才是最準(zhǔn)確的命名。掌握準(zhǔn)確的藥物結(jié)構(gòu)可研究藥物的化學(xué)性質(zhì)查閱藥物文獻(xiàn)–醫(yī)師用通用名開(kāi)處方藥師必須掌握每一個(gè)藥品的化學(xué)名稱?；瘜W(xué)名：40例：維生素B1英文名：3-[(4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-Methylthiazoliumchloridemonohydrochloride中文名：氯化-4-甲基-3【（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基】-5-(2-羥乙基)噻唑鹽酸鹽例：維生素B1英文名：3-[(4-Amino-2-methy41第一章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論(BriefIntroductionofNewDrugResearch&Development)第一章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論(BriefIntroduct42從研究獲得先導(dǎo)化合物開(kāi)始到新藥的上市是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，涉及了藥學(xué)及生物學(xué)科、化學(xué)學(xué)科、臨床醫(yī)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。只有將這一系統(tǒng)工程中的各個(gè)環(huán)節(jié)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，合理安排，才能使新藥的研究和開(kāi)發(fā)得以順利進(jìn)行，獲得安全、有效、可控的藥品，為人民的健康服務(wù)；另一方面，新藥的研究開(kāi)發(fā)也是一個(gè)耗資和費(fèi)時(shí)的工程。從研究獲得先導(dǎo)化合物開(kāi)始到新藥的上市是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)的工程，43第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義44第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義45第一節(jié)新藥研究與開(kāi)發(fā)的過(guò)程和方法ProcessandMethodsofNewDrugResearchandDevelopment第一節(jié)新藥研究與開(kāi)發(fā)的過(guò)程和方法46藥物的研究和開(kāi)發(fā)：研究階段和開(kāi)發(fā)階段。研究階段強(qiáng)調(diào)學(xué)術(shù)和技術(shù)意義，開(kāi)發(fā)階段則強(qiáng)調(diào)市場(chǎng)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)意義。新藥的研究是為了發(fā)現(xiàn)可能成為藥物的化合物分子，也稱為新化學(xué)實(shí)體(NewChemicalEntities,NCE)，即在以前的文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)道過(guò)的新化合物。新藥的開(kāi)發(fā)則是在得到NCE后，通過(guò)各種評(píng)價(jià)使其成為可上市的藥物。藥物的研究和開(kāi)發(fā)：研究階段和開(kāi)發(fā)階段。47第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義48藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系藥物研究中各研究之間的相互作用和關(guān)系49一、藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程

（ProcessofDrugDiscovery）通常新藥的發(fā)現(xiàn)分為四個(gè)主要的階段：靶分子的確定和選擇；靶分子的優(yōu)化；先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)；先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、藥物發(fā)現(xiàn)的過(guò)程

（ProcessofDrugDis50靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治療的疾病類(lèi)型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。此外，研究者的研究能力和水平，對(duì)疾病病理過(guò)程的認(rèn)識(shí)，以及商業(yè)和經(jīng)濟(jì)的因素等，對(duì)靶分子的確定和選擇都會(huì)起到重要的影響。近年來(lái)由于科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，特別是生物技術(shù)的發(fā)展，使許多與臨床疾病有關(guān)的受體和酶被克隆和表達(dá)出來(lái)，更加方便了靶分子的確定和選擇。靶分子的確定和選擇：影響靶分子確定的因素很多，主要包括用于治51靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對(duì)靶分子的結(jié)構(gòu)以及與配基的結(jié)合部位，結(jié)合強(qiáng)度以及所產(chǎn)生的功能等所進(jìn)行的研究。靶分子可以發(fā)展成為篩選的工具，或用于高通量篩選。在此基礎(chǔ)上還可以利用X-射線單晶衍射技術(shù)，核磁共振技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）技術(shù)等研究這些靶分子（多為酶或蛋白）的結(jié)構(gòu)以及與配體的作用，開(kāi)展新化合物的設(shè)計(jì)。靶分子的優(yōu)化：是在確定了所研究的靶分子后，對(duì)靶分子的結(jié)構(gòu)以及52先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對(duì)靶分子有較高親和力，能產(chǎn)生較高活性和選擇性的先導(dǎo)化合物。先導(dǎo)化合物的優(yōu)化：是在確定先導(dǎo)化合物后所展開(kāi)的進(jìn)一步研究，對(duì)于先導(dǎo)化合物，不僅要求其具有親和性，一定的活性和選擇性，還應(yīng)該具有較好的生物利用度，化學(xué)穩(wěn)定性以及對(duì)代謝的穩(wěn)定性。影響這些特性的是化合物內(nèi)在的理化性質(zhì)，開(kāi)展對(duì)先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化的目的是要為了獲得藥效最佳，副作用最少的新化學(xué)實(shí)體。先導(dǎo)化合物的尋找和發(fā)現(xiàn)：在選定靶分子后，接著要尋找對(duì)靶分子有53新藥的研究過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的涉及多門(mén)學(xué)科的過(guò)程，不僅需要研究化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)-效關(guān)系），還要研究該化合物的結(jié)構(gòu)與代謝之間的關(guān)系（構(gòu)-代關(guān)系）及結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系（構(gòu)-毒關(guān)系），這樣才能使藥物順利上市，應(yīng)用于臨床，發(fā)揮低毒高效的治療作用。新藥的研究過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的涉及多門(mén)學(xué)科的過(guò)程，不僅需要研究化54二、新藥的開(kāi)發(fā)階段

(TheDevelopmentofNewDrugs)新藥的開(kāi)發(fā)階段是居于新藥的發(fā)現(xiàn)研究和市場(chǎng)化之間的重要過(guò)程。這一階段主要分為二個(gè)部分，前期開(kāi)發(fā)和后期開(kāi)發(fā)。進(jìn)入新藥研究與開(kāi)發(fā)階段的具有一定活性的新化合物稱之為研究中的新藥（InvestigatingNewDrugs，IND）。二、新藥的開(kāi)發(fā)階段

(TheDevelopmentof55第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義56在新藥研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥研究的可靠性。藥品的生產(chǎn)必須在符合GMP（GoodManufacturingPractice）的條件下進(jìn)行；臨床前的試驗(yàn)必須在符合GLP（GoodLaboratoryPractice）的條件下進(jìn)行；臨床研究必須在符合GCP（GoodClinicPractice）的條件下進(jìn)行。在新藥研究和開(kāi)發(fā)過(guò)程中，有許多規(guī)范化的管理和要求，以確保新藥57在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所在國(guó)家的管理部門(mén)提出新藥申請(qǐng)(NewDrugApplication,NDA)，還需要數(shù)月或數(shù)年獲批準(zhǔn)后才可能上市。在完成了所有的研究后，研發(fā)機(jī)構(gòu)或制藥公司將研究資料整理后向所58第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（TheSyntheticResearchandQuantityStandardofDrugs）第二節(jié)藥物合成研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)59一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticResearchofDrugs)在新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)期，主要是合成新化合物，注重的是化合物合成速度，盡快地得到數(shù)十到數(shù)百毫克樣品，以供篩選之用。組合化學(xué)，是一種新的合成策略，可在某一時(shí)間合成大量的化合物。組合合成方法在對(duì)先導(dǎo)化合物優(yōu)化時(shí)特別有用。一旦新藥研究進(jìn)入IND階段，就要進(jìn)行大規(guī)模的制備。這時(shí)就需要對(duì)合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，既要考慮生產(chǎn)成本，也要考慮環(huán)境友好。一、藥物合成及工藝研究

(TheSyntheticR60對(duì)乙酰氨基酚的合成工藝研究

路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。路線2：需要貴金屬鉑；第二步重排不易控制。路線3：苯酚經(jīng)Fries重排得對(duì)羥基苯乙酮，再和羥胺反應(yīng)形成肟，經(jīng)Beckman重排得到對(duì)乙酰氨基酚。對(duì)乙酰氨基酚的合成工藝研究路線1：鄰硝基酚副產(chǎn)物難以避免。61二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityandQuantityStandardofDrugs)評(píng)定藥物質(zhì)量主要須考慮以下兩個(gè)方面：（1）藥物的療效和毒副作用藥物的質(zhì)量首先取決于藥物自身的療效和毒副作用，即藥物的有效性和安全性。因此要求藥物在治療劑量范圍內(nèi)，不產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生副作用。藥物的療效和副作用反映的是藥物的內(nèi)在質(zhì)量。二、藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

(TheQuantityan62（2）藥物的純度藥物的純度反映的是藥物的外在質(zhì)量，主要考慮藥物的含量和雜質(zhì)。藥物的雜質(zhì)是指在生產(chǎn)、貯存過(guò)程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，包括由于分子手性的存在而產(chǎn)生的非治療活性的光學(xué)異構(gòu)體。為了安全有效地使用藥物，對(duì)藥物的純度和可能存在的雜質(zhì)都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，這些規(guī)定就構(gòu)成了藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有兩個(gè)重要的指征，一是藥物的純度，即有效成分的含量；另一是藥物的雜質(zhì)限度。（2）藥物的純度63各個(gè)國(guó)家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是國(guó)家控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，是管理藥物生產(chǎn)、檢驗(yàn)、供應(yīng)和銷(xiāo)售及使用的依據(jù)，具有法律的約束力。我國(guó)于1953年制訂和頒布了《中華人民共和國(guó)藥典》，自1985年以后每5年重新修訂出版一次，現(xiàn)行的藥典是2005年版。我國(guó)還規(guī)定未列入國(guó)家藥典的藥品，必須按經(jīng)國(guó)家批準(zhǔn)的《國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》執(zhí)行。各個(gè)國(guó)家為確保藥物質(zhì)量，均制訂了各自的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，藥典就是64三、我國(guó)新藥的分類(lèi)和管理要求我國(guó)政府于1984年由第六屆全國(guó)人大常委會(huì)七次會(huì)議通過(guò)了《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，并根據(jù)藥品管理法的要求于1985年由衛(wèi)生部制訂并實(shí)施“新藥審批辦法”。現(xiàn)行的“藥品管理法”是2001年在第九屆全國(guó)人大常委會(huì)第二十次會(huì)議上修訂的，2007年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局修訂并實(shí)施了新的“藥品注冊(cè)管理辦法”。三、我國(guó)新藥的分類(lèi)和管理要求我國(guó)政府于1984年由第六屆全國(guó)65我國(guó)的“藥品注冊(cè)管理辦法”中規(guī)定，新藥申請(qǐng)是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。對(duì)生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申請(qǐng)確定為仿制藥申請(qǐng)。我國(guó)的“藥品注冊(cè)管理辦法”中規(guī)定，新藥申請(qǐng)是指未曾在中國(guó)境內(nèi)66四、新藥研究和開(kāi)發(fā)中的其它問(wèn)題

1.知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專(zhuān)利

1985年4月1日開(kāi)始實(shí)施的《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》，開(kāi)始對(duì)藥品領(lǐng)域的發(fā)明創(chuàng)造給予方法專(zhuān)利保護(hù)；2001年7月1日對(duì)專(zhuān)利法又進(jìn)行了第二次修改。1983年1月1日起實(shí)施的《中華人民共和國(guó)商標(biāo)法》，對(duì)藥品商標(biāo)實(shí)行保護(hù)。國(guó)務(wù)院還于1992年12月12日通過(guò)和發(fā)布了《藥品行政保護(hù)條例》，并于1993年1月1日起實(shí)施。四、新藥研究和開(kāi)發(fā)中的其它問(wèn)題1.知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專(zhuān)利67（1）專(zhuān)利和專(zhuān)利權(quán)：專(zhuān)利是專(zhuān)利法中最基本的概念。公眾對(duì)它的認(rèn)識(shí)一般有三種含義：一是指專(zhuān)利權(quán)；二是指受到專(zhuān)利權(quán)保護(hù)的發(fā)明創(chuàng)造；三是指專(zhuān)利文獻(xiàn)。通常所說(shuō)的專(zhuān)利主要是指專(zhuān)利權(quán)。專(zhuān)利權(quán)是由國(guó)家專(zhuān)利行政部門(mén)，依據(jù)專(zhuān)利法的規(guī)定，對(duì)符合授權(quán)條件的專(zhuān)利申請(qǐng)的申請(qǐng)人，授予一種實(shí)施其發(fā)明創(chuàng)造的專(zhuān)有權(quán)。一項(xiàng)發(fā)明創(chuàng)造被授予專(zhuān)利權(quán)以后，專(zhuān)利法保護(hù)該專(zhuān)利不受侵犯。（1）專(zhuān)利和專(zhuān)利權(quán)：68我國(guó)專(zhuān)利法規(guī)定有三種專(zhuān)利：發(fā)明專(zhuān)利、實(shí)用新型專(zhuān)利和外觀設(shè)計(jì)專(zhuān)利。并規(guī)定發(fā)明專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)期限為20年，實(shí)用新型專(zhuān)利權(quán)和外觀設(shè)計(jì)專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)期限為10年，均自申請(qǐng)日起計(jì)算。專(zhuān)利具有時(shí)間性和地域性的限制。我國(guó)專(zhuān)利法規(guī)定有三種專(zhuān)利：發(fā)明專(zhuān)利、實(shí)用新型專(zhuān)利和外觀設(shè)計(jì)專(zhuān)69（2）醫(yī)藥發(fā)明專(zhuān)利主要可分為以下6種：①以醫(yī)藥為用途的活性物質(zhì)(藥物化合物)的發(fā)明；②以藥物化合物為活性組分的藥物組合物(制劑)的發(fā)明；③藥物化合物或制劑的制備方法的發(fā)明；④藥物化合物或制劑的醫(yī)藥用途的發(fā)明；⑤醫(yī)療器械的發(fā)明⑥疾病的診斷和治療方法的發(fā)明。（2）醫(yī)藥發(fā)明專(zhuān)利主要可分為以下6種：70（3）專(zhuān)利的保護(hù)對(duì)象及條件藥品專(zhuān)利的保護(hù)對(duì)象主要是藥品領(lǐng)域的新的發(fā)明創(chuàng)造，包括新開(kāi)發(fā)的原料藥，新的藥物制劑或復(fù)方，新的制備工藝或其改進(jìn)。但是專(zhuān)利能否授權(quán)的條件是該發(fā)明的新穎性、創(chuàng)造性和實(shí)用性。（3）專(zhuān)利的保護(hù)對(duì)象及條件71新穎性是指在申請(qǐng)日以前沒(méi)有同樣的藥品發(fā)明在國(guó)內(nèi)外出版物上公開(kāi)發(fā)表過(guò)、在國(guó)內(nèi)公開(kāi)使用過(guò)或者以其它方式為公眾所知，也沒(méi)有同樣的藥品發(fā)明由他人向國(guó)家專(zhuān)利行政部門(mén)提出過(guò)申請(qǐng)并且記載在申請(qǐng)日以前所公布的專(zhuān)利申請(qǐng)文件中。創(chuàng)造性是指同申請(qǐng)日以前的技術(shù)相比，該藥品發(fā)明有突出的實(shí)質(zhì)性的特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。實(shí)用性是指該藥品發(fā)明能夠創(chuàng)造或者使用，并且能夠產(chǎn)生積極效果。新穎性是指在申請(qǐng)日以前沒(méi)有同樣的藥品發(fā)明在國(guó)內(nèi)外出版物上公開(kāi)72（4）專(zhuān)利的保護(hù)我國(guó)專(zhuān)利實(shí)行的是早期公開(kāi)、延遲審查制度，在專(zhuān)利自申請(qǐng)日起到專(zhuān)利權(quán)保護(hù)期限的20年中，有三個(gè)不同的階段。①雙方互不干涉的過(guò)渡期：指從專(zhuān)利申請(qǐng)之后到公開(kāi)之前的時(shí)間。②臨時(shí)保護(hù)期：指專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)后到專(zhuān)利授權(quán)之前的時(shí)間。③保護(hù)期：指專(zhuān)利授權(quán)以后的有效時(shí)間內(nèi)。任何單位或個(gè)人未經(jīng)專(zhuān)利權(quán)人許可，都不得實(shí)施其專(zhuān)利.（4）專(zhuān)利的保護(hù)732、藥物的命名商品名，通用名，化學(xué)名–芬必得貝思–布洛芬（片、緩釋膠囊、口服液）2-(4-異丁基苯基）丙酸2、藥物的命名74藥品的商品名:大多數(shù)商品在市場(chǎng)上銷(xiāo)售時(shí)都有其商品名（tradename），又稱為品牌名(brandname)，藥物也不例外。藥品商品名在選用時(shí)不能暗示藥物的療效和用途，且應(yīng)簡(jiǎn)易順口。第1章新藥研究與開(kāi)發(fā)概論課件講義75藥物的通用名（GenericName或CommonName），也稱為國(guó)際非專(zhuān)利藥品名稱(InternationalNonproprietaryName,INN)，是WHO推薦使用的名稱。INN通常是指有活性的藥物物質(zhì)，而不是最終的藥品，因此是藥學(xué)研究人員和醫(yī)務(wù)人員使用的共同名稱，因此一個(gè)藥物只有一個(gè)藥品通用名，比商品名使用起來(lái)更為方便。藥品通用名的確定應(yīng)遵循WHO的原則，且不能和已有的名稱相同，也不能和商品名相似。藥物的通用名（GenericName或CommonNa