秦潔高胰島素性低血糖課件

高胰島素血癥性低血糖的診斷進展內(nèi)分泌科

秦潔高胰島素血癥性低血糖的診斷進展內(nèi)分泌科秦潔低血糖癥病因分類低血糖癥胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細胞增生：CHI、NIPHS胰島素自身免疫綜合征功能性低血糖：糖尿病早期藥物：胰島素、促泌劑等胃腸旁路術(shù)后心、肝、腎功能不全升糖激素分泌不足腫瘤（分泌IGF-2）營養(yǎng)不良、感染、消耗等根據(jù)低血糖時胰島素分泌高低低血糖癥病因分類低血糖癥胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細胞增高胰島素性低血糖的新舊標準對比MayoClinProc.1976;51(7):417NEnglJMed1995;332:1144–1152JClinEndocrinolMetab.

2009Mar;94(3):709-28.舊標準新標準INS絕對值GLU≤2.5mmol/LINS≥6uIU/ml*GLU≤3.0mmol/LINS≥3uIU/ml或18pmol/L#胰島素釋放指數(shù)＝胰島素×100/（血糖-30）正常人＜50，胰島素瘤>50胰島素(uIU/ml)；

血糖（mg/dl）棄用胰島素/血糖比正常＜0.3，胰島素瘤>0.3胰島素(uIU/ml)；

血糖（mg/dl）棄用C肽GLU≤3.0mmol/L，C-P≥0.6ng/ml或0.2nmol/L胰島素測定*放射免疫法（RIA）Sensitivity=5uIU/ml#化學發(fā)光法（ICAM）sensitivity≤1uIU/ml高胰島素性低血糖的新舊標準對比MayoClinProc.比值和釋放指數(shù)均存在局限性MayoClinProc.1976;51(7):417.EndocrinolMetabClinNorthAm1999;28:519比值和釋放指數(shù)均存在局限性MayoClinProc.1

高胰島素性低血糖癥定性

BG<3.0mmol/LINS>3.0uU/mlC-P>0.6ng/ml

Evaluation

and

management

of

adult

hypoglycemic

disorders:an

Endocrine

Society

Clinical

Practice

Guideline.

JClinEndocrinolMetab.

2009C肽換算:

1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）高胰島素性低血糖癥定性Evaluation

and血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－外源性胰島素<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－胰源性低血糖<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－胰島素促泌劑<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋胰島素自身免疫<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

介導<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－非胰島素或IGF介導*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）低血糖的進一步診斷要素血糖胰島素uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/胰島素瘤的診斷進展胰島素瘤的診斷進展歷史的輝煌1936年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科劉士豪收治全國首例胰島素瘤（全世界第17例），病例報道發(fā)表于當年JClinInvest。自上世紀五十年代以來，北京協(xié)和醫(yī)院外科積累了全世界單中心例數(shù)最多的胰島素瘤手術(shù)治療經(jīng)驗。歷史的輝煌1936年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科劉士豪收治全國首例協(xié)和內(nèi)分泌科論壇20150614反復餐后心慌—胰腺占位協(xié)和內(nèi)分泌科論壇20150614反復餐后心慌入院情況F/34歲主訴：反復餐后心慌1年半1年半前無明顯誘因出現(xiàn)午餐后心慌，伴出汗、頭痛、視物不清，嚴重時曾出現(xiàn)摔倒、胡言亂語，持續(xù)約30分鐘后自行緩解平均1-2月發(fā)作1次，近1年發(fā)作頻繁均為餐后發(fā)作，多在下午，無夜間及清晨發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)30-60分鐘自行緩解，或進餐后約10分鐘緩解入院情況F/34歲入院情況發(fā)作時血糖1.18mmol/l，同時

測胰島素31.50uIU/ml，C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI（—）ASVS試驗，腸系膜上動脈注射葡糖糖酸鈣后胰島素升高明顯行剖腹探查+胰體尾+脾切除術(shù)，術(shù)后病理：未見明確腫瘤，考慮為“胰島細胞增生”術(shù)后第5天再次出現(xiàn)上述癥狀，測發(fā)作時血糖在2-3mmol/L入院情況發(fā)作時血糖1.18mmol/l，同時入院情況83g葡萄糖5hOGTT：低血糖發(fā)生時：

0min30min60min120min180min240min300minBG(mmol/L)5.912.111.913.38.63.21.4INS(uIU/ml)10.6140.41144.4623.7817.7410.06178.89C-P(nmol/L)0.93.635.116.94.684.237.97胰島素原（pg/ml）8019247461192122113481757時間血糖(mmol/L)INS(uIU/ml)C-P(nmol/L)胰島素原（pg/ml）2015-3-191.0140.498.6＞50002015-3-221.6＞30012.8＞5000入院情況

0min30min60min120min180mi入院情況饑餓試驗結(jié)果：動態(tài)血糖監(jiān)測：三餐后3-5小時血糖偏低，午餐后明顯，多次出現(xiàn)低血糖，無夜間及清晨低血糖出現(xiàn)。試用生長抑素治療后，8小時無低血糖發(fā)生。1型糖尿病相關(guān)自身抗體譜（—）饑餓時間(小時)69111314.5血糖(mmol/l)5.85.34.32.61.0胰島素(uIU/ml)9.1414.117.9546.24240.86C肽(nmol/L)0.91.21.43.79.5胰島素原(pg/ml)17624176＞5000＞5000＞5000入院情況饑餓試驗結(jié)果：饑餓時間(小時)69111314.5血入院情況胰腺灌注CT：胰腺鉤突高強化高灌注灶，1.7*1.3*0.9cm，胰島素瘤可能性大。入院情況胰腺灌注CT：入院情況68Ga-exendin4pet-CT：胰頭背側(cè)異常攝取灶，為GLP-1R過度表達，大小2*2.3cm，考慮胰島素瘤。入院情況68Ga-exendin4pet-CT：胰頭背側(cè)異常入院情況生長抑素受體顯像：（-）超聲內(nèi)鏡檢：胰腺多發(fā)占位，胰頭部可見2個，胰體可見4個低回聲，最大者1.2*1.0cm，胰島素瘤可能性大。入院情況生長抑素受體顯像：（-）餐后低血糖胰島素瘤報道餐后低血糖胰島素瘤報道餐后低血糖胰島素瘤報道2例男性，34、76歲餐后低血糖反應，OGTT試驗可誘發(fā)低血糖72小時饑餓試驗（—）手術(shù)，病理：胰島β細胞腫瘤術(shù)后低血糖癥狀緩解，復查OGTT（—）餐后低血糖胰島素瘤報道2例男性，34、76歲餐后低血糖胰島素瘤報道F/47，餐后1—2小時低血糖反應，無空腹低血糖，未行饑餓試驗術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰體3個腫瘤（0.8,1.0,1.2cm)術(shù)后癥狀緩解餐后低血糖胰島素瘤報道F/47，餐后1—2小時低血糖反應，無Mayo1987—2007回顧性分析237例胰島素瘤并已做手術(shù)切除的患者135例女性（57%）年齡50歲，17-86歲BMI27.8,17.5-53.8kg/m2腫瘤1-14個惡性10例（4%）MEN-114例（6%）Mayo1987—2007回顧性分析237例胰島素瘤并已做Mayo1987—2007Mayo1987—200713例餐后低血糖性別：女性7例，男性6例8例進行72小時饑餓試驗，3例陰性，5例陽性年齡、BMI、腫瘤個數(shù)、良惡性與另兩組無差別發(fā)病頻率上升：1987-19922%2003-200710%沒有明顯胰島細胞增生13例餐后低血糖胰島素瘤的胰島素分泌模式胰島素瘤的胰島素分泌模式胰島素瘤胰島素分泌分型分泌模型1

胰島素自主分泌型（最常見的胰島素瘤分泌模式，空腹低血糖明顯）分泌模型2

分泌峰不充分型（空腹血糖偏低，服糖后晚期分泌峰低）分泌模型3

晚期爆發(fā)分泌型（空腹血糖多不低，服糖后晚期低血糖）胰島素瘤胰島素分泌分型分泌模型1回顧性分析64例明確診斷（病理）100gOGTT試驗0、30、60、90、120、150、180、210、240300、360（420、480）3小時生長抑素試驗250ug（1+3）0、30、60、90、120、150、180胰島素瘤的胰島素分泌模式回顧性分析胰島素瘤的胰島素分泌模式本例胰島素分泌模式Type3

0min30min60min120min180min240min300minBG(mmol/L)5.912.111.913.38.63.21.4INS(uIU/ml）10.6140.41144.4623.7817.7410.06178.89C-P(nmol/L)0.93.635.116.94.684.237.97本例胰島素分泌模式Type3

0min30min60min1總結(jié)胰島素瘤餐后低血糖并不少見，多表現(xiàn)為合并空腹低血糖，也可表現(xiàn)為只有餐后低血糖發(fā)生餐后低血糖的胰島素瘤發(fā)病有增高的趨勢(2%→10%)餐后低血糖與胰島素瘤餐后晚期爆發(fā)分泌胰島素有關(guān)僅表現(xiàn)為餐后低血糖并不能除外胰島素瘤72小時饑餓試驗陰性也并不能完全除外胰島素瘤（Mayo3例，英國報道2例）對于可疑的患者要進行低血糖時胰島素、C肽、胰島素原及影像學的檢查生長抑素對餐后低血糖的胰島素瘤有較好的升糖效果總結(jié)胰島素瘤餐后低血糖并不少見，多表現(xiàn)為合并空腹低血糖，也胰島素瘤的定位診斷新方法1傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增強CT胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI*核醫(yī)學科生長抑素受體顯像68Ga-exendin-4

PET/CT*其他超聲內(nèi)鏡*目前該兩項檢查我院尚在科研經(jīng)費支持階段胰島素瘤的定位診斷新方法1傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增胰腺灌注CT和常規(guī)增強CT的比較常規(guī)腹部/胰腺增強CT胰腺灌注CT觀察時期胰腺實質(zhì)期+門脈期動脈早期+門脈期適合觀察病變乏血供腫瘤（胰島素瘤的一過性高強化常已消逝）胰腺富血供腫瘤胰腺灌注CT和常規(guī)增強CT的比較常規(guī)腹部/胰腺增強CT胰腺灌普通胰腺增強CTv.s.胰腺增強CT+灌注CT平掃胰腺實質(zhì)期門脈期？動脈早期灌注（血流量）F/22，癲癇樣癥狀起病，定性診斷為胰源性低血糖，普通胰腺增強CT（-）進一步行特殊CT檢查檢出胰體高強化結(jié)節(jié)，且灌注提示該結(jié)節(jié)BF顯著高于正常胰腺實質(zhì)。普通胰腺增強CTv.s.胰腺增強CT+灌注CT平掃胰腺實質(zhì)胰腺灌注CT也存在“盲區(qū)”2010-2014，北京協(xié)和醫(yī)院170例胰島素瘤患者（經(jīng)手術(shù)病理證實），181個腫瘤：約3/4患者腫瘤呈明顯高強化，且動脈早期強化程度顯著高于門脈期（僅動脈期可見者超過半數(shù)）約1/4患者腫瘤呈基本等強化，與正常胰腺實質(zhì)CT值差異均小于15HU（難以檢出！診斷自信度低?。┑葟娀[瘤男>女（40%v.s.19%）胰腺灌注CT也存在“盲區(qū)”2010-2014，北京協(xié)和醫(yī)院1胰腺高分辨MR+DWI(彌散加權(quán)顯像)

在等強化胰島素瘤診斷中的優(yōu)勢CT平掃CT動脈早期CT門脈期MRT1W壓脂MRT2W不壓脂MRDWI（b=800）胰腺高分辨MR+DWI(彌散加權(quán)顯像)

在等強化胰島素瘤診胰腺灌注CTvs高分辨MR+DWI胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI優(yōu)點1.專用于胰腺富血供腫瘤檢出2.可行時間-密度曲線，灌注參數(shù)偽彩圖，定量測量1.軟組織分辨率高2.不需造影劑，無輻射3.多序列組合及功能成像序列的應用缺點1.等強化腫瘤的識別差2.需注射較大劑量含碘造影劑，輻射量較大1.偽影：呼吸運動、胃腸道蠕動2.層厚、圖像質(zhì)量的高要求胰腺灌注CTvs高分辨MR+DWI胰腺灌注CT胰腺高分胰島素瘤的定位診斷新方法2傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增強CT胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI*核醫(yī)學科生長抑素受體顯像68Ga-exendin-4

PET/CT*其他超聲內(nèi)鏡*目前該兩項檢查我院尚在科研經(jīng)費支持階段胰島素瘤的定位診斷新方法2傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增胰腺鉤突病灶15mm，SUVavg8.2，SUVmax21.6因體重過大不宜手術(shù)，外院射頻治療癥狀緩解Case1：50歲男性低血糖10余年多次腹部CT（包括胰腺灌注CT）、腹部MR、超聲內(nèi)鏡、奧曲肽顯像均陰性3年前外院剖腹探查未找到病灶胰腺鉤突病灶15mm，SUVavg8.2，SUVmax252歲男性低血糖8年灌注CT、MR、EUS、奧曲肽顯像陰性胰尾隱匿胰島素瘤YapingLuo,MiaoYu,QingqingPan,etal.68Ga-NOTA-exendin-4PET/CTindetectionofoccultinsulinomaandevaluationofphysiologicaluptake.EurJNuclMedMolImaging.2015:42(3):531-2.52歲男性YapingLuo,MiaoYu,Qing62歲女性,低血糖1年余,胰腺灌注CT、MR、EUS、奧曲肽顯像(-)

手術(shù)證實胰尾胰島素瘤(10mm)，SUVavg20.0，SUVmax52.9YapingLuo,NaishiLi,KiesewetterDO,etal.68Ga-NOTA-Exendin-4PET/CTinLocalizationofanOccultInsulinomaandAppearanceofCoexistingEsophagealCarcinoma.ClinNuclMed.2015.12.(epubaheadofprint)62歲女性,低血糖1年余,胰腺灌注CT、MR、EUS、奧曲肽37歲男性低血糖6個月臨床診斷MEN1胰腺灌注CT及奧曲肽顯像僅見胰尾病灶手術(shù)證實兩處胰島素瘤YapingLuo,QingqingPan,ShaoboYao,etal.Glucagon-likePeptide-1ReceptorPET/CTwith68Ga-NOTA-exendin-4fortheLocalizationofInsulinoma:aProspectiveCohortStudy.JNuclMed.2016.1.(epubaheadofprint)37歲男性YapingLuo,QingqingPan,10歲男性陣發(fā)抽搐4年胰腺灌注CT及MR見胰體、胰尾2個高灌注病灶二者都是胰島素瘤？手術(shù)證實胰體病灶為胰島素瘤(4mm,SUVmax27.1)胰尾病灶為胰腺內(nèi)副脾(IPAS)YapingLuo,QingqingPan,ShaoboYao,etal.Glucagon-likePeptide-1ReceptorPET/CTwith68Ga-NOTA-exendin-4fortheLocalizationofInsulinoma:aProspectiveCohortStudy.JNuclMed.2016.1.(epubaheadofprint)10歲男性手術(shù)證實胰體病灶為胰島素瘤(4mm,SUVmax2014年1月至2015年12月53例經(jīng)病理證實的胰島素瘤(56個病灶)22男,31女,年齡10-66歲低血糖癥狀持續(xù)時間:1個月-15年52/53例（55/56個胰腺病灶）術(shù)前準確定位診斷敏感性為98.1%，特異性與陽性預測值均為100%

胰島素瘤病灶攝取極高

SUVavg:10.2±4.9(3.9-22.2)

SUVmax:23.6±11.7(6.4-57.5)未能顯像的1例經(jīng)病理證實為G2期

68Ga-exendin-4

PET/CT顯像小結(jié)2014年1月至2015年12月52/53例（55/56良性胰島素瘤高表達為正常胰腺組織的6-12times>90%的攝取率（有文獻報道接近100%）在其他NETs表達量低在癌及淋巴瘤不表達sensitivespecific68Ga-NOTA-exendin-4targetsGlucagon-likepeptide1receptor(GLP-1R)68Ga-exendin-4

PET/CT的原理惡性胰島素瘤診斷率較差良性胰島素瘤高表達在其他NETs表達量低sensitives我院各種影像學方法診斷胰島素瘤的敏感性比較我院各種影像學方法診斷

胰島素自身免疫綜合征（IAS）胰島素自身免疫綜合征（IAS）血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－Exogenousinsulin<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－Insulinoma,

NIPHS,PGBH<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－Oralhypoglycemicagent<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋Insulinautoimmune<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－Notinsulin(orIGF)-mediated*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）胰島素自身免疫綜合征（IAS）血糖胰島素uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/1970年由日本Hirata首次報道，命名為自身免疫綜合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS）在日本已經(jīng)成為除胰島素瘤和胰外腫瘤外引起自發(fā)性低血糖的第3位病因，但在其他人種卻少有報道胰島素自身免疫綜合征（IAS）UchigataY,etal.AnnMedInterne(Paris).1999;150:245-2531970年由日本Hirata首次報道，命名為自身免疫綜合征(常由于某些藥物誘發(fā)有時伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病

誘發(fā)IAS的常見相關(guān)藥物（多含巰基）：

甲巰咪唑

谷胱甘肽

肼苯噠嗪

巰甲丙脯酸

抗菌素（青霉素G、亞安培南）

抗結(jié)核藥（異煙肼）

胰島素自身免疫綜合征（IAS）常由于某些藥物誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征（IAS）口干、多尿、多飲、乏力，伴易饑、多食空腹靜脈血糖18mmol/L15年前5年前諾和銳5U-5U-5U三餐前皮下注射→諾和銳30早晚

男性，61歲晨起、活動后、餐后4小時：發(fā)作性心悸、大汗伴反應遲鈍、意識模糊，血糖最低1.9mmol/l1月前03060120180Glummol/l4.028.6112.0615.7511.59INSuIU/ml759917>1000>1000>1000C-Png/ml3.875.547.6411.5212.54口干、多尿、多飲、乏力，伴易饑、多食15年前5年前諾和銳5U入院后OGTT03060120180240Glummol/l4.58.413.112.95.72.6INSuIU/ml168.93182.1257.78>300>300>300C-P(ng/ml)1.582.364.005.934.992.77指血血糖＜3.0mmol/l時，測靜脈血糖、胰島素、C肽：2015-10-23血Glu2.4mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P2.84ng/ml2015-10-24血Glu2.9mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P3.41ng/ml2015-10-25血Glu2.7mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P2.7ng/ml2015-11-2血Glu2.1mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P3.38ng/ml入院后OGTT03060120180240Glummol/IAA直接測定---結(jié)果矛盾Glu4.7mmol/L（空腹）INS（PEG沉淀前）

180.28μIU/mLINS（PEG沉淀后）23.28μIU/mL（金域）：IAA陰性（北京醫(yī)院）IAA陽性IAA直接測定---結(jié)果矛盾Glu4.7mmol/L（空腹ELISA方法檢測層析液中胰島素

(與IAA結(jié)合及游離INS)—本例患者INS測定—本例患者脂聯(lián)素高分子測定(分子量對照)ELISA方法檢測層析液中胰島素

(與IAA結(jié)合及游離INS使用胰島素時……外源性胰島素致IAS疑診反復的低血糖和高血糖交替發(fā)作極不規(guī)律時確診IAA檢測OGTT中血糖、胰島素、C肽的同步檢查使用胰島素時……外源性胰島素致IAS疑診反復的低血糖和高血糖1960年首次報道，距今有50余年時間外源性胰島素致自身免疫性低血糖1960年首次報道，距今有50余年時間外源性胰島素致自身免疫北京協(xié)和醫(yī)院報告北京協(xié)和醫(yī)院報告OGTT特點5hOGTT：血糖波動大，血胰島素和C肽分離現(xiàn)象OGTT特點5hOGTT：血糖波動大，血胰島素和C肽分IAS的治療自行緩解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮質(zhì)激素(30-60mg/天)免疫抑制劑二氮嗪血漿置換美羅華胰腺部分切除IAS的治療自行緩解(50-80%)轉(zhuǎn)歸韓國日本轉(zhuǎn)歸韓國日本先天性高胰島素血癥（CHI）

先天性高胰島素血癥（CHI）

血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－外源性胰島素<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－胰源性低血糖<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－胰島素促泌劑<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋胰島素自身免疫<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

介導<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－非胰島素或IGF介導*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）低血糖的進一步診斷要素血糖胰島素uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/低血糖癥病因分類低血糖癥胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細胞增生：CHI、NIPHS胰島素自身免疫綜合征功能性低血糖：糖尿病早期藥物：胰島素、促泌劑等胃腸旁路術(shù)后心、肝、腎功能不全升糖激素分泌不足腫瘤（分泌IGF-2）營養(yǎng)不良、感染、消耗等根據(jù)低血糖時胰島素分泌高低低血糖癥病因分類低血糖癥胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細胞增病例---F/20出生體重4.6kg母孕及生長發(fā)育正常無意識障礙or低血糖反應意外發(fā)現(xiàn)空腹血糖2.9mmol/L當?shù)匦蠴GTT發(fā)現(xiàn)2hBG2.6mmol/L家族史陽性FBG持續(xù)低，對低血糖耐受好智力好，BMI20.8kg/m2Insulinoma定位+IAA（-）病例---F/20出生體重4.6kg母孕及生長發(fā)育正常無意識HbA1c4.1%行饑餓試驗，36h

BG2.1mmol/L，C-P0.2ng/ml，INS1.37uU/ml，尿KET>7.8mmol/L病例03060120180240300血糖Mmol/L3.16.23.11.91.72.72.8胰島素uIU/ml8.3170.3778.3550.268.575.824.12C肽Ng/ml1.178.828.266.32.421.281.15胰島素原Pmol/L0.51.30.90.70.60.6<2HbA1c4.1%病例03060120180240300血葡萄糖激酶GCK---測序結(jié)果c.269A>G，p.K90R，為新突變家系PolyPhen預測值0.941（probabledamaging），SIFT預測值0.35（tolerated）

葡萄糖激酶GCK---測序結(jié)果CHI的基因又名：PHHI,FHHmonogenic：ARorAD，1/2明確定位，1/3巨大兒prevalence：1:50000~1:2675目前已知9種致病基因，分為兩類：K通道突變，ATP增多JMolEndocrinol.2015Apr;54(2):R119-R129.CHI的基因又名：PHHI,FHHJMolEndocr葡萄糖激酶

（Glucokinase，GCK）基因定位7p15.1-3，12個外顯子，3種異構(gòu)體單體的己糖激酶，β細胞葡萄糖感受器，葡萄糖代謝的限速步驟與GLU親和力低，酶活性不受G-6-P抑制HUMANMUTATION,Vol.30,No.11,1512–1526,2009；DIABETES,VOL.45,FEBRUARY1996ATPADP葡萄糖激酶

（Glucokinase，GCK）基因定位7p1GCK突變功能學研究

（構(gòu)建質(zhì)粒）組別蛋白產(chǎn)量Mg/LS0.5Mmol/L希爾系數(shù)（h）Kcat（S-1）IaGCK85.8±8.77.63±0.211.42±0.0620.9±2.11.0M197V108.2±4.1*2.57±0.12*1.22±0.0317.3±1.24.69±0.61*K90R70.4±3.5*4.8±0.26*1.23±0.0213.5±2.31.62±0.19**為與野生型比較具有統(tǒng)計學差異結(jié)論：M197V（case1）和K90R（case2）均導致酶活性增加（Ia的增加且M197V的Ia>K90R的Ia），以及與葡萄糖的親和力增加（S0.5的降低），推定其均為CHI的致病突變

GCK突變功能學研究

（構(gòu)建質(zhì)粒）組別蛋白產(chǎn)量S0.5希爾系GCK(葡萄糖激酶)-CHI文獻回顧異質(zhì)性強就診年齡大小不一新生兒~老年（79y），部分出生巨大兒史低血糖程度輕重不一不同突變位點之間Y214CandAla454dup嚴重甚至致死性低血糖V389L及A456V無癥狀性低血糖相同突變位點的家系中不同成員之間GSIS（glucosestimulatedinsulinSecretion）閾值下調(diào)對二氮嗪反應不一致ClinicalEndocrinology(2008)68,747–755；ClinicalEndocrinology(2014)81,855–861GCK(葡萄糖激酶)-CHI文獻回顧異質(zhì)性強ClinicaFamilialadultonsethyperinsulinismduetoanactivatingglucokinasemutation

先證者，F(xiàn)/63，有輕微低血糖反應延遲OGTT示空腹低血糖+服糖后加重饑餓試驗34h，BG2.1mmol/L，Ins18pm家系中其他成員兩例有成人期發(fā)生的低血糖+癥狀（先證者父親77歲出現(xiàn)癥狀，BG2.2mmol/L，INS40pm)另兩例無癥狀性低血糖ClinicalEndocrinology(2014)81,855–861Familialadultonsethyperinsu提示對持續(xù)空腹低血糖癥+內(nèi)源性高胰島素血癥+胰島素瘤定位及IAA（-），警惕CHIGCK-CHI特點：空腹低血糖，葡萄糖刺激后加重確診：通過基因測序+功能試驗證實，家族成員應篩查FBG提示對持續(xù)空腹低血糖癥+內(nèi)源性高胰島素血癥+胰島素瘤定位CHI的治療營養(yǎng)高滲葡萄糖輸入生玉米淀粉糖原儲備配方腸內(nèi)營養(yǎng)（鼻飼管，胃造口）藥物Diazoxide（鉀通道開放劑）,5–20mg/kg/day,poNifedipine,0.25–2.5mg/kg/day,poOctreotide,5–25μg/kg/day,scGlucagon,1–20μg/kg/hr,sc,iv,imGLP-1receptorantagonist：exendin(9-39)手術(shù)胰腺切除術(shù)(partial,subtotal,neartotal)CHI的治療營養(yǎng)

要點總結(jié)高胰島素低血糖的定性診斷界值的改變胰島素瘤的定位診斷新技術(shù)使用胰島素所致的高低血糖波動需要警惕自身免疫型低血糖癥IAS的可能GCK所致的先天性高胰島素血癥CHI可以在成人期發(fā)病

要點總結(jié)高胰島素低血糖的謝謝支持謝謝支持高胰島素血癥性低血糖的診斷進展內(nèi)分泌科

秦潔高胰島素血癥性低血糖的診斷進展內(nèi)分泌科秦潔低血糖癥病因分類低血糖癥胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細胞增生：CHI、NIPHS胰島素自身免疫綜合征功能性低血糖：糖尿病早期藥物：胰島素、促泌劑等胃腸旁路術(shù)后心、肝、腎功能不全升糖激素分泌不足腫瘤（分泌IGF-2）營養(yǎng)不良、感染、消耗等根據(jù)低血糖時胰島素分泌高低低血糖癥病因分類低血糖癥胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細胞增高胰島素性低血糖的新舊標準對比MayoClinProc.1976;51(7):417NEnglJMed1995;332:1144–1152JClinEndocrinolMetab.

2009Mar;94(3):709-28.舊標準新標準INS絕對值GLU≤2.5mmol/LINS≥6uIU/ml*GLU≤3.0mmol/LINS≥3uIU/ml或18pmol/L#胰島素釋放指數(shù)＝胰島素×100/（血糖-30）正常人＜50，胰島素瘤>50胰島素(uIU/ml)；

血糖（mg/dl）棄用胰島素/血糖比正常＜0.3，胰島素瘤>0.3胰島素(uIU/ml)；

血糖（mg/dl）棄用C肽GLU≤3.0mmol/L，C-P≥0.6ng/ml或0.2nmol/L胰島素測定*放射免疫法（RIA）Sensitivity=5uIU/ml#化學發(fā)光法（ICAM）sensitivity≤1uIU/ml高胰島素性低血糖的新舊標準對比MayoClinProc.比值和釋放指數(shù)均存在局限性MayoClinProc.1976;51(7):417.EndocrinolMetabClinNorthAm1999;28:519比值和釋放指數(shù)均存在局限性MayoClinProc.1

高胰島素性低血糖癥定性

BG<3.0mmol/LINS>3.0uU/mlC-P>0.6ng/ml

Evaluation

and

management

of

adult

hypoglycemic

disorders:an

Endocrine

Society

Clinical

Practice

Guideline.

JClinEndocrinolMetab.

2009C肽換算:

1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）高胰島素性低血糖癥定性Evaluation

and血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－外源性胰島素<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－胰源性低血糖<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－胰島素促泌劑<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋胰島素自身免疫<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

介導<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－非胰島素或IGF介導*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）低血糖的進一步診斷要素血糖胰島素uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/胰島素瘤的診斷進展胰島素瘤的診斷進展歷史的輝煌1936年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科劉士豪收治全國首例胰島素瘤（全世界第17例），病例報道發(fā)表于當年JClinInvest。自上世紀五十年代以來，北京協(xié)和醫(yī)院外科積累了全世界單中心例數(shù)最多的胰島素瘤手術(shù)治療經(jīng)驗。歷史的輝煌1936年，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科劉士豪收治全國首例協(xié)和內(nèi)分泌科論壇20150614反復餐后心慌—胰腺占位協(xié)和內(nèi)分泌科論壇20150614反復餐后心慌入院情況F/34歲主訴：反復餐后心慌1年半1年半前無明顯誘因出現(xiàn)午餐后心慌，伴出汗、頭痛、視物不清，嚴重時曾出現(xiàn)摔倒、胡言亂語，持續(xù)約30分鐘后自行緩解平均1-2月發(fā)作1次，近1年發(fā)作頻繁均為餐后發(fā)作，多在下午，無夜間及清晨發(fā)作，每次發(fā)作持續(xù)30-60分鐘自行緩解，或進餐后約10分鐘緩解入院情況F/34歲入院情況發(fā)作時血糖1.18mmol/l，同時

測胰島素31.50uIU/ml，C肽6.61ng/ml胰腺CT及MRI（—）ASVS試驗，腸系膜上動脈注射葡糖糖酸鈣后胰島素升高明顯行剖腹探查+胰體尾+脾切除術(shù)，術(shù)后病理：未見明確腫瘤，考慮為“胰島細胞增生”術(shù)后第5天再次出現(xiàn)上述癥狀，測發(fā)作時血糖在2-3mmol/L入院情況發(fā)作時血糖1.18mmol/l，同時入院情況83g葡萄糖5hOGTT：低血糖發(fā)生時：

0min30min60min120min180min240min300minBG(mmol/L)5.912.111.913.38.63.21.4INS(uIU/ml)10.6140.41144.4623.7817.7410.06178.89C-P(nmol/L)0.93.635.116.94.684.237.97胰島素原（pg/ml）8019247461192122113481757時間血糖(mmol/L)INS(uIU/ml)C-P(nmol/L)胰島素原（pg/ml）2015-3-191.0140.498.6＞50002015-3-221.6＞30012.8＞5000入院情況

0min30min60min120min180mi入院情況饑餓試驗結(jié)果：動態(tài)血糖監(jiān)測：三餐后3-5小時血糖偏低，午餐后明顯，多次出現(xiàn)低血糖，無夜間及清晨低血糖出現(xiàn)。試用生長抑素治療后，8小時無低血糖發(fā)生。1型糖尿病相關(guān)自身抗體譜（—）饑餓時間(小時)69111314.5血糖(mmol/l)5.85.34.32.61.0胰島素(uIU/ml)9.1414.117.9546.24240.86C肽(nmol/L)0.91.21.43.79.5胰島素原(pg/ml)17624176＞5000＞5000＞5000入院情況饑餓試驗結(jié)果：饑餓時間(小時)69111314.5血入院情況胰腺灌注CT：胰腺鉤突高強化高灌注灶，1.7*1.3*0.9cm，胰島素瘤可能性大。入院情況胰腺灌注CT：入院情況68Ga-exendin4pet-CT：胰頭背側(cè)異常攝取灶，為GLP-1R過度表達，大小2*2.3cm，考慮胰島素瘤。入院情況68Ga-exendin4pet-CT：胰頭背側(cè)異常入院情況生長抑素受體顯像：（-）超聲內(nèi)鏡檢：胰腺多發(fā)占位，胰頭部可見2個，胰體可見4個低回聲，最大者1.2*1.0cm，胰島素瘤可能性大。入院情況生長抑素受體顯像：（-）餐后低血糖胰島素瘤報道餐后低血糖胰島素瘤報道餐后低血糖胰島素瘤報道2例男性，34、76歲餐后低血糖反應，OGTT試驗可誘發(fā)低血糖72小時饑餓試驗（—）手術(shù)，病理：胰島β細胞腫瘤術(shù)后低血糖癥狀緩解，復查OGTT（—）餐后低血糖胰島素瘤報道2例男性，34、76歲餐后低血糖胰島素瘤報道F/47，餐后1—2小時低血糖反應，無空腹低血糖，未行饑餓試驗術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰體3個腫瘤（0.8,1.0,1.2cm)術(shù)后癥狀緩解餐后低血糖胰島素瘤報道F/47，餐后1—2小時低血糖反應，無Mayo1987—2007回顧性分析237例胰島素瘤并已做手術(shù)切除的患者135例女性（57%）年齡50歲，17-86歲BMI27.8,17.5-53.8kg/m2腫瘤1-14個惡性10例（4%）MEN-114例（6%）Mayo1987—2007回顧性分析237例胰島素瘤并已做Mayo1987—2007Mayo1987—200713例餐后低血糖性別：女性7例，男性6例8例進行72小時饑餓試驗，3例陰性，5例陽性年齡、BMI、腫瘤個數(shù)、良惡性與另兩組無差別發(fā)病頻率上升：1987-19922%2003-200710%沒有明顯胰島細胞增生13例餐后低血糖胰島素瘤的胰島素分泌模式胰島素瘤的胰島素分泌模式胰島素瘤胰島素分泌分型分泌模型1

胰島素自主分泌型（最常見的胰島素瘤分泌模式，空腹低血糖明顯）分泌模型2

分泌峰不充分型（空腹血糖偏低，服糖后晚期分泌峰低）分泌模型3

晚期爆發(fā)分泌型（空腹血糖多不低，服糖后晚期低血糖）胰島素瘤胰島素分泌分型分泌模型1回顧性分析64例明確診斷（病理）100gOGTT試驗0、30、60、90、120、150、180、210、240300、360（420、480）3小時生長抑素試驗250ug（1+3）0、30、60、90、120、150、180胰島素瘤的胰島素分泌模式回顧性分析胰島素瘤的胰島素分泌模式本例胰島素分泌模式Type3

0min30min60min120min180min240min300minBG(mmol/L)5.912.111.913.38.63.21.4INS(uIU/ml）10.6140.41144.4623.7817.7410.06178.89C-P(nmol/L)0.93.635.116.94.684.237.97本例胰島素分泌模式Type3

0min30min60min1總結(jié)胰島素瘤餐后低血糖并不少見，多表現(xiàn)為合并空腹低血糖，也可表現(xiàn)為只有餐后低血糖發(fā)生餐后低血糖的胰島素瘤發(fā)病有增高的趨勢(2%→10%)餐后低血糖與胰島素瘤餐后晚期爆發(fā)分泌胰島素有關(guān)僅表現(xiàn)為餐后低血糖并不能除外胰島素瘤72小時饑餓試驗陰性也并不能完全除外胰島素瘤（Mayo3例，英國報道2例）對于可疑的患者要進行低血糖時胰島素、C肽、胰島素原及影像學的檢查生長抑素對餐后低血糖的胰島素瘤有較好的升糖效果總結(jié)胰島素瘤餐后低血糖并不少見，多表現(xiàn)為合并空腹低血糖，也胰島素瘤的定位診斷新方法1傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增強CT胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI*核醫(yī)學科生長抑素受體顯像68Ga-exendin-4

PET/CT*其他超聲內(nèi)鏡*目前該兩項檢查我院尚在科研經(jīng)費支持階段胰島素瘤的定位診斷新方法1傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增胰腺灌注CT和常規(guī)增強CT的比較常規(guī)腹部/胰腺增強CT胰腺灌注CT觀察時期胰腺實質(zhì)期+門脈期動脈早期+門脈期適合觀察病變乏血供腫瘤（胰島素瘤的一過性高強化常已消逝）胰腺富血供腫瘤胰腺灌注CT和常規(guī)增強CT的比較常規(guī)腹部/胰腺增強CT胰腺灌普通胰腺增強CTv.s.胰腺增強CT+灌注CT平掃胰腺實質(zhì)期門脈期？動脈早期灌注（血流量）F/22，癲癇樣癥狀起病，定性診斷為胰源性低血糖，普通胰腺增強CT（-）進一步行特殊CT檢查檢出胰體高強化結(jié)節(jié)，且灌注提示該結(jié)節(jié)BF顯著高于正常胰腺實質(zhì)。普通胰腺增強CTv.s.胰腺增強CT+灌注CT平掃胰腺實質(zhì)胰腺灌注CT也存在“盲區(qū)”2010-2014，北京協(xié)和醫(yī)院170例胰島素瘤患者（經(jīng)手術(shù)病理證實），181個腫瘤：約3/4患者腫瘤呈明顯高強化，且動脈早期強化程度顯著高于門脈期（僅動脈期可見者超過半數(shù)）約1/4患者腫瘤呈基本等強化，與正常胰腺實質(zhì)CT值差異均小于15HU（難以檢出！診斷自信度低！）等強化腫瘤男>女（40%v.s.19%）胰腺灌注CT也存在“盲區(qū)”2010-2014，北京協(xié)和醫(yī)院1胰腺高分辨MR+DWI(彌散加權(quán)顯像)

在等強化胰島素瘤診斷中的優(yōu)勢CT平掃CT動脈早期CT門脈期MRT1W壓脂MRT2W不壓脂MRDWI（b=800）胰腺高分辨MR+DWI(彌散加權(quán)顯像)

在等強化胰島素瘤診胰腺灌注CTvs高分辨MR+DWI胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI優(yōu)點1.專用于胰腺富血供腫瘤檢出2.可行時間-密度曲線，灌注參數(shù)偽彩圖，定量測量1.軟組織分辨率高2.不需造影劑，無輻射3.多序列組合及功能成像序列的應用缺點1.等強化腫瘤的識別差2.需注射較大劑量含碘造影劑，輻射量較大1.偽影：呼吸運動、胃腸道蠕動2.層厚、圖像質(zhì)量的高要求胰腺灌注CTvs高分辨MR+DWI胰腺灌注CT胰腺高分胰島素瘤的定位診斷新方法2傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增強CT胰腺灌注CT胰腺高分辨MR+DWI*核醫(yī)學科生長抑素受體顯像68Ga-exendin-4

PET/CT*其他超聲內(nèi)鏡*目前該兩項檢查我院尚在科研經(jīng)費支持階段胰島素瘤的定位診斷新方法2傳統(tǒng)方法新方法放射科腹部或胰腺增胰腺鉤突病灶15mm，SUVavg8.2，SUVmax21.6因體重過大不宜手術(shù)，外院射頻治療癥狀緩解Case1：50歲男性低血糖10余年多次腹部CT（包括胰腺灌注CT）、腹部MR、超聲內(nèi)鏡、奧曲肽顯像均陰性3年前外院剖腹探查未找到病灶胰腺鉤突病灶15mm，SUVavg8.2，SUVmax252歲男性低血糖8年灌注CT、MR、EUS、奧曲肽顯像陰性胰尾隱匿胰島素瘤YapingLuo,MiaoYu,QingqingPan,etal.68Ga-NOTA-exendin-4PET/CTindetectionofoccultinsulinomaandevaluationofphysiologicaluptake.EurJNuclMedMolImaging.2015:42(3):531-2.52歲男性YapingLuo,MiaoYu,Qing62歲女性,低血糖1年余,胰腺灌注CT、MR、EUS、奧曲肽顯像(-)

手術(shù)證實胰尾胰島素瘤(10mm)，SUVavg20.0，SUVmax52.9YapingLuo,NaishiLi,KiesewetterDO,etal.68Ga-NOTA-Exendin-4PET/CTinLocalizationofanOccultInsulinomaandAppearanceofCoexistingEsophagealCarcinoma.ClinNuclMed.2015.12.(epubaheadofprint)62歲女性,低血糖1年余,胰腺灌注CT、MR、EUS、奧曲肽37歲男性低血糖6個月臨床診斷MEN1胰腺灌注CT及奧曲肽顯像僅見胰尾病灶手術(shù)證實兩處胰島素瘤YapingLuo,QingqingPan,ShaoboYao,etal.Glucagon-likePeptide-1ReceptorPET/CTwith68Ga-NOTA-exendin-4fortheLocalizationofInsulinoma:aProspectiveCohortStudy.JNuclMed.2016.1.(epubaheadofprint)37歲男性YapingLuo,QingqingPan,10歲男性陣發(fā)抽搐4年胰腺灌注CT及MR見胰體、胰尾2個高灌注病灶二者都是胰島素瘤？手術(shù)證實胰體病灶為胰島素瘤(4mm,SUVmax27.1)胰尾病灶為胰腺內(nèi)副脾(IPAS)YapingLuo,QingqingPan,ShaoboYao,etal.Glucagon-likePeptide-1ReceptorPET/CTwith68Ga-NOTA-exendin-4fortheLocalizationofInsulinoma:aProspectiveCohortStudy.JNuclMed.2016.1.(epubaheadofprint)10歲男性手術(shù)證實胰體病灶為胰島素瘤(4mm,SUVmax2014年1月至2015年12月53例經(jīng)病理證實的胰島素瘤(56個病灶)22男,31女,年齡10-66歲低血糖癥狀持續(xù)時間:1個月-15年52/53例（55/56個胰腺病灶）術(shù)前準確定位診斷敏感性為98.1%，特異性與陽性預測值均為100%

胰島素瘤病灶攝取極高

SUVavg:10.2±4.9(3.9-22.2)

SUVmax:23.6±11.7(6.4-57.5)未能顯像的1例經(jīng)病理證實為G2期

68Ga-exendin-4

PET/CT顯像小結(jié)2014年1月至2015年12月52/53例（55/56良性胰島素瘤高表達為正常胰腺組織的6-12times>90%的攝取率（有文獻報道接近100%）在其他NETs表達量低在癌及淋巴瘤不表達sensitivespecific68Ga-NOTA-exendin-4targetsGlucagon-likepeptide1receptor(GLP-1R)68Ga-exendin-4

PET/CT的原理惡性胰島素瘤診斷率較差良性胰島素瘤高表達在其他NETs表達量低sensitives我院各種影像學方法診斷胰島素瘤的敏感性比較我院各種影像學方法診斷

胰島素自身免疫綜合征（IAS）胰島素自身免疫綜合征（IAS）血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－Exogenousinsulin<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－Insulinoma,

NIPHS,PGBH<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－Oralhypoglycemicagent<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋Insulinautoimmune<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－Notinsulin(orIGF)-mediated*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）胰島素自身免疫綜合征（IAS）血糖胰島素uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/1970年由日本Hirata首次報道，命名為自身免疫綜合征(insulinautoimmunesyndrome,IAS）在日本已經(jīng)成為除胰島素瘤和胰外腫瘤外引起自發(fā)性低血糖的第3位病因，但在其他人種卻少有報道胰島素自身免疫綜合征（IAS）UchigataY,etal.AnnMedInterne(Paris).1999;150:245-2531970年由日本Hirata首次報道，命名為自身免疫綜合征(常由于某些藥物誘發(fā)有時伴Graves病、SLE等自身免疫性疾病

誘發(fā)IAS的常見相關(guān)藥物（多含巰基）：

甲巰咪唑

谷胱甘肽

肼苯噠嗪

巰甲丙脯酸

抗菌素（青霉素G、亞安培南）

抗結(jié)核藥（異煙肼）

胰島素自身免疫綜合征（IAS）常由于某些藥物誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征（IAS）口干、多尿、多飲、乏力，伴易饑、多食空腹靜脈血糖18mmol/L15年前5年前諾和銳5U-5U-5U三餐前皮下注射→諾和銳30早晚

男性，61歲晨起、活動后、餐后4小時：發(fā)作性心悸、大汗伴反應遲鈍、意識模糊，血糖最低1.9mmol/l1月前03060120180Glummol/l4.028.6112.0615.7511.59INSuIU/ml759917>1000>1000>1000C-Png/ml3.875.547.6411.5212.54口干、多尿、多飲、乏力，伴易饑、多食15年前5年前諾和銳5U入院后OGTT03060120180240Glummol/l4.58.413.112.95.72.6INSuIU/ml168.93182.1257.78>300>300>300C-P(ng/ml)1.582.364.005.934.992.77指血血糖＜3.0mmol/l時，測靜脈血糖、胰島素、C肽：2015-10-23血Glu2.4mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P2.84ng/ml2015-10-24血Glu2.9mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P3.41ng/ml2015-10-25血Glu2.7mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P2.7ng/ml2015-11-2血Glu2.1mmol/L，INS大于300uIU/ml，C-P3.38ng/ml入院后OGTT03060120180240Glummol/IAA直接測定---結(jié)果矛盾Glu4.7mmol/L（空腹）INS（PEG沉淀前）

180.28μIU/mLINS（PEG沉淀后）23.28μIU/mL（金域）：IAA陰性（北京醫(yī)院）IAA陽性IAA直接測定---結(jié)果矛盾Glu4.7mmol/L（空腹ELISA方法檢測層析液中胰島素

(與IAA結(jié)合及游離INS)—本例患者INS測定—本例患者脂聯(lián)素高分子測定(分子量對照)ELISA方法檢測層析液中胰島素

(與IAA結(jié)合及游離INS使用胰島素時……外源性胰島素致IAS疑診反復的低血糖和高血糖交替發(fā)作極不規(guī)律時確診IAA檢測OGTT中血糖、胰島素、C肽的同步檢查使用胰島素時……外源性胰島素致IAS疑診反復的低血糖和高血糖1960年首次報道，距今有50余年時間外源性胰島素致自身免疫性低血糖1960年首次報道，距今有50余年時間外源性胰島素致自身免疫北京協(xié)和醫(yī)院報告北京協(xié)和醫(yī)院報告OGTT特點5hOGTT：血糖波動大，血胰島素和C肽分離現(xiàn)象OGTT特點5hOGTT：血糖波動大，血胰島素和C肽分IAS的治療自行緩解(50-80%)低碳水化合物，少食多餐阿卡波糖糖皮質(zhì)激素(30-60mg/天)免疫抑制劑二氮嗪血漿置換美羅華胰腺部分切除IAS的治療自行緩解(50-80%)轉(zhuǎn)歸韓國日本轉(zhuǎn)歸韓國日本先天性高胰島素血癥（CHI）

先天性高胰島素血癥（CHI）

血糖胰島素

uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/lΒ羥丁酸mmol/L胰高血糖素注射后血糖↑降糖藥物胰島素抗體診斷<3>>3<0.6<5≤2.7>1.4－－外源性胰島素<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4－－胰源性低血糖<3≥3≥0.6≥5≤2.7>1.4＋－胰島素促泌劑<3>>3>>0.6*>>5*≤2.7>1.4－＋胰島素自身免疫<3<3<0.6<5≤2.7>1.4－－IGF*

介導<3<3<0.6<5>2.7<1.4－－非胰島素或IGF介導*FreeC-peptideandproinsulinconcentrationsarelowNIPHS：noninsulinomapancreatogenoushypoglycemiaPGBH：postgastricbypasshypoglycemiaC肽換算：1（ng/ml）=0.33（nmol/L）胰島素換算：1（uIU/ml）=6.9（pmol/L）低血糖的進一步診斷要素血糖胰島素uIU/mlC肽ng/ml胰島素原pmol/低血糖癥病因分類低血糖癥胰島素不低低胰島素胰島素瘤胰島細胞增生：