代謝組學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用word版本

代謝組學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用代謝組學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用譯著：EmilyJu代謝組學(xué)研究技術(shù)15年里，有三種技術(shù)逐漸發(fā)展為代謝組學(xué)研究的主要工具：核磁共振（NMR）圖譜、氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）和液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）。這三種研究技術(shù)可覆蓋對(duì)許多種類有機(jī)化合物的檢測(cè)，包括脂類、氨基酸、糖類、有機(jī)胺和有機(jī)酸等。NMR成像、磁共振波譜（MRS）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）助激光解吸電離質(zhì)譜（MALDI-MS）（DESI-MS）等。MRSPET在一些病例中，可用MRS技術(shù)在某些組織中對(duì)多達(dá)20種代謝物進(jìn)行鑒定和定量而對(duì)丁PET掃描，當(dāng)前也取得重要進(jìn)展。不僅可監(jiān)測(cè)葡萄糖的代謝，還可檢測(cè)醋酸、蛋氨酸、膽堿和谷氨酸代謝。這些新進(jìn)展均可使腫瘤分型更為準(zhǔn)確，也為腫瘤治療更為個(gè)性化提供支持。 DESI-MS與電子刀iKnife的聯(lián)合使用，可以使得在手術(shù)過(guò)程中對(duì)組織類型進(jìn)行實(shí)時(shí)分析。 iKnife尖端的探針通過(guò)電荷灼燒人體組織，被灼燒的組織所散發(fā)出的氣體隨后通過(guò)iKnife被導(dǎo)入到一臺(tái)質(zhì)譜分析儀中，其成分也隨之被分析出來(lái)。然后通過(guò)對(duì)比此氣體成分與其他無(wú)位。代謝組學(xué)研究幫助認(rèn)識(shí)疾病過(guò)程（如動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥和糖尿?。┑闹匾瘜W(xué)誘因。以癌癥為例當(dāng)前癌癥已被公認(rèn)為是一種代謝疾病這主要?dú)w因丁兩大典型腫代謝特征的研究：有氧糖酵解和谷氨酰胺代謝。癌代謝產(chǎn)物研究能夠極大幫助科學(xué)對(duì)腫瘤的認(rèn)知。目前已經(jīng)有多項(xiàng)證據(jù)表明，這些癌代謝產(chǎn)物的蓄積能夠促進(jìn)腫瘤的長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的癌代謝產(chǎn)物是 2-羥戊二酸。這種物質(zhì)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中的含量很高，能夠間接影響組蛋白甲基化，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。除此之外，還有多種癌代謝產(chǎn)物被鑒定出來(lái)，其作用也逐漸明確（表1）。多種代謝產(chǎn)物可能是信號(hào)分子或變構(gòu)調(diào)節(jié)分子，可參與調(diào)控細(xì)胞的分裂過(guò)程。1癌代謝產(chǎn)物及其在腫瘤中的作用Kltr產(chǎn)物IM票作知?*ATE*raTOR<'；0司目*耳：?￡嫉快*址川甲八?神釁膠區(qū)11暮理醐*峻羸般-，iDu*甲巽?曹稿伽M而南福城*5T?DN/kA湖岬務(wù)哇律、肖期功甲忙.聯(lián)出中斤底瞑颯醪?荊*葉”：月嚎邵中阡高TMRDf解?大#般瞽障小計(jì)島,T飄鞘伊蒂M(fèi)YC?系源支荷并痛照蒐今戒雌睇相有T株弊?i*凹蜩11博中升府*D7A甲基化的甲蘊(yùn)球虹?挪堀外域化，猊逃?恃K尊5JI比代謝組學(xué)在藥物研究中的應(yīng)用40GWAS疾病病因基因，純化靶點(diǎn)蛋白和高通量篩選先導(dǎo)化合物，然后在動(dòng)物模型以及最終在人類試驗(yàn)中檢測(cè)藥物作用。當(dāng)前這種模式的效率越來(lái)越低，耗時(shí)長(zhǎng)且十分昂貴。僅有極少部分藥物能夠進(jìn)入進(jìn)入研究階段，或通過(guò)驗(yàn)。

I期臨床試代謝組學(xué)研究可能能夠?yàn)樗幬镅邪l(fā)提供一種性價(jià)比更高的途徑。一方面，目前已經(jīng)公認(rèn)許多慢性疾病與代謝異常之間存在重大關(guān)聯(lián)。例如，在Hanahan和Weinberg2000年總結(jié)的癌癥重要特征綜述中，尚未把代謝異常作為其中一項(xiàng)典型特征；而在其后來(lái)的重要綜述中，隨著越來(lái)越多的證據(jù)表明代謝產(chǎn)物的重要作用，兩位作者將代謝異常描述為癌癥的典型特征。另一方面，如果一個(gè)（或一組）代謝產(chǎn)物被鑒定為病因，那么通常藥物的靶標(biāo)是某種酶，且其生物合成通路是已知的。這樣就使得藥物的發(fā)現(xiàn)、合成和檢測(cè)變得簡(jiǎn)單和經(jīng)濟(jì)。許多最為有效和賣的做好的藥物均是酶的抑制劑，并且大量代謝酶的抑制劑或抗代謝藥物是已知的。代謝組學(xué)和腫瘤的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療體化分類和確定最優(yōu)的個(gè)性化治療方案十分困難。代謝組學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)展，尤其是代謝物成像技術(shù)的發(fā)展，可能能夠改善當(dāng)前的腫瘤治療。首先，許多癌癥類型顯示的代謝表型是相似的。代謝表型總體來(lái)說(shuō)包括以下幾種：有氧糖酵解代謝、谷氨酰胺代謝和一碳代謝（利用膽堿或葉酸）。某些特定的瘤細(xì)胞業(yè)群可能利用上述兩種或更多種代謝途徑因此根據(jù)代謝表型對(duì)腫瘤進(jìn)行分類相對(duì)簡(jiǎn)單。另外，非損傷成像技術(shù)不斷發(fā)展，已經(jīng)可以為個(gè)性化治療做出貢獻(xiàn)。目前已有多項(xiàng)報(bào)道使用 MRS技術(shù)對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤進(jìn)行化學(xué)分型。對(duì)2-羥戊二酸的含量進(jìn)行檢測(cè)，可對(duì)腫瘤的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)。也有一些研究采用PET掃描技術(shù)對(duì)另外一些腫瘤類型進(jìn)行代謝分型。 使用這些非損傷的成像方法對(duì)癌代謝產(chǎn)物的蓄積水平進(jìn)行檢測(cè)，可能有助丁設(shè)計(jì)更佳個(gè)體治療方案，或可在其指導(dǎo)下對(duì)當(dāng)前的腫瘤治療方案進(jìn)行調(diào)整。小結(jié)化治療方案方面有重要意義。參考文獻(xiàn)：WishartDS,emergingapplicationsofmetabolomicsinfrugdiscoveryprecisionmedicine.NatureReviews,DrugDiscovery,doi:10.1038/nrd.2016.32Publishedonline11Mar2016.2016肥胖與糖尿病論壇 王紅陽(yáng)：代謝與腫瘤的研究進(jìn)展肥胖、糖尿病、心血管疾病等代謝異常疾病與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究代謝與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，鑒定關(guān)節(jié)節(jié)點(diǎn)蛋白及中間代謝物，進(jìn)而揭示疾病發(fā)生之間的作用機(jī)制及其分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，不僅能從代謝異常的角度闡明腫瘤的發(fā)病新機(jī)制，還可腫瘤的診斷、預(yù)防和治療提供新思路。 3月18日，在2016肥胖與糖尿病論壇上，來(lái)自國(guó)家肝癌科學(xué)中心、東方肝膽外科醫(yī)院的王紅陽(yáng)院士對(duì)代謝與腫瘤領(lǐng)域，特別肝癌方面的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行了深入探討，并對(duì)她所在團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的相關(guān)研究成果進(jìn)行了分享與闡述。8月發(fā)表在《CellMetabolism?上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，增加神經(jīng)酰胺的降解可改善糖脂代謝，進(jìn)而緩解肝臟損害；在代謝與氧化還原穩(wěn)態(tài)研究領(lǐng)域,“DNA^JamesD.Watson”提出抗氧化劑在晚期癌癥中實(shí)際上加速了癌癥的供了新的研究視角，但是關(guān)丁抗氧化劑在腫瘤中的應(yīng)用，特別是在不同腫瘤、不同疾病階段中的作用是否一致，還需要進(jìn)行更多的研究去驗(yàn)證。隨后，王紅陽(yáng)教授分享了她所在團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的研究。非灑精性脂肪性肝病(NAFLD被認(rèn)為是連接著肥胖與肝癌的主要疾病。王紅陽(yáng)教授研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的Toll4/88(TLR4/MyD881(HMGB1TLR4NAFLDP預(yù)的靶點(diǎn)。2激酶(AMPK癌細(xì)胞中的AMPK具有極大潛力。1二甲雙服通過(guò)激活A(yù)MPK抑制癌細(xì)胞增殖MetforminReducesRiskofCancerscin?rCanccr筍*HSg;膘怵職/c此外，代謝重編程是腫瘤的重要特征之一。脂質(zhì)合成和氧化分解在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。王紅陽(yáng)教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在代謝應(yīng)激的情況下，肝癌細(xì)胞能通過(guò)乙酰輔酶A?；咐锰莵?lái)合成脂肪，并加速脂肪酸的氧化，促進(jìn)腫瘤