ascvd伴ckd患者他汀治療

ASCVD與CKD關(guān)系密切相互影響CKDASCVD相互影響CKDASCVDASCVD（atheroscleroticcardiovasculardisease)：動脈粥樣硬化性心血管疾病CKD（chronickidneydisease)：慢性腎病CHD患者常合并CKDTNT研究中穩(wěn)定型CHD患者CKD*發(fā)生率達(dá)31％JAmCollCardiol.

2008

Apr15;51(15):1448-54*CKD定義為：eGFR<60ml/min/1.73m2（以MDRD方程估算GFR）CHD（coronaryheartdisease）：冠心病ACS患者腎功能不全發(fā)生率

高達(dá)60%以上回顧性分析，入選3589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡化MDRD方程對所有患者估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）腎功能正常輕度腎功能不全高達(dá)62.6%

（eGFR）<90ml/min/1.73m237.4%霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報.2007,39(6):624-629ACS(acutecoronarysyndrome)：急性冠脈綜合征CVD患者：CKD風(fēng)險顯著增高LuxiaZhang,etal.Lancet2012;379:815–822心血管病史＝比普通人群高2.51倍的CKD風(fēng)險eGFR<60mL/minper1.73m2蛋白尿心血管病史2.51(1.24-5.10)1.40(0.91-2.14)CKD是CVD最重要的危險因素CVD危險因素JAtherosclerThromb.

2012;19(4):299-315.CKD嚴(yán)重影響CHD患者的預(yù)后CHD患者2年死亡率：合并CKD者明顯高于無CKD者2年死亡率（%）無CKDCKD終末期腎病數(shù)據(jù)來源：2000-2005年美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)，患者年齡≥66歲，發(fā)生過MI，或首次接受PCI或CABGHageFG,etal.JAmCollCardiol2009;53:2129–2140ASCVD與CKD關(guān)系密切相互影響CKDASCVD相互影響CKDASCVDASCVD是CKD常見的并發(fā)癥英國第三次全民健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查AmJKidneyDis.

2007Jan;49(1):37-45中度CKD53%24.7%9.6%26.9%合并冠心病或其等危征有心?；蜃渲胁∈泛喜⑿慕g痛10年冠心病風(fēng)險超過20%（eGFR30-59ml/min/1.73m2）CKD人群CVD死亡率一路飆升自1980-2000年，美國一般人群的心血管死亡率下降超過40%，然而CKD人群的心血管死亡率遠(yuǎn)高于一般人群，預(yù)計升高了10%-100%CurrOpinNephrolHypertens.2009May;18(3)_181-830%CKD患者最終死于CVD，

是ESRD風(fēng)險的6倍對1268例65歲及以上eGFR<60ml/min·1.73m2的患者（CKD3-5期），中位隨訪9.7年JGenInternMed.

2011Apr;26(4):379-85CVD死亡風(fēng)險是ESRD風(fēng)險的6倍僅5%進(jìn)展到ESRD，約30%死于CVDESRD患者首位死因是CVD感染惡性腫瘤停止透析其他心血管疾病所致死亡心梗腦血管疾病其他心血管疾病心源性猝死HageFG,etal.JAmCollCardiol2009;53:2129–2140CVD死亡率占ESRD全因死亡率的45%心源性猝死占CVD死亡率的26%，也即占ESRD全因死亡率的約1/4然而，住院醫(yī)生對CKD關(guān)注嚴(yán)重不足，

CKD診斷率很低72.5%的CKD患者未被診斷FerrisM,etal.AmJMedSci2009;337(2):93–97對2002-2005年美國北卡羅萊納州三級保健醫(yī)院住院患者數(shù)據(jù)庫進(jìn)行回顧，9772名患者有≥2次間隔6個月eGFR測量記錄，3002名患者eGFR在15-60ml/min/1.73m2之間（即中重度CKD），其中2176（72.5%）名未診斷CKD檢驗(yàn)報告GFR數(shù)值及醫(yī)生的CKD教育可提高對住院患者CKD認(rèn)知心血管醫(yī)生更應(yīng)該關(guān)注CKD，

使用更敏感的指標(biāo)－eGFR提高CKD診斷率

霍勇,何華.北京大學(xué)學(xué)報;2007,39(6):624-629回顧性分析，入選3589名接受過介入治療的ACS患者62.6％腎功能不全eGRF*診斷腎功能不全測定血清肌酐**診斷4.01％*eGFR<90ml/min/1.73m2（以MDRD方程估算GFR）**血清肌酐>133μmol/L(1.5mg/dL)亞洲人群研究顯示，

eGFR是冠心病預(yù)后的重要預(yù)測因子JCardiol.

2009

Apr;53(2):232-9P=0.234P=0.259P=0.003P=0.103P=0.648P=0.043P=0.476P=0.592P=0.110P=0.002年齡高血壓糖尿病血脂異常吸煙未使用ACEI./ARB未使用他汀未使用鈣通道阻滯劑未使用β受體阻滯劑CKD01234相對危險（RR)在日本入選702例CHD患者，其中49%eGFR<60ml/min/1.73m2，隨訪36個月，評估基于eGFR診斷的CKD與再發(fā)事件的關(guān)系（全因死亡和需住院治療的心血管事件）eGFR定義的CKD是CHD患者再發(fā)事件的重要預(yù)測因子CHD患者抗動粥治療時應(yīng)注意腎臟的保護(hù)，監(jiān)測eGFR，這是改善CHD患者長期預(yù)后的重要策略2006美國腎臟病基金會(NKF)

對心血管疾病患者監(jiān)測CKD的聯(lián)合聲明所有心血管疾病患者應(yīng)使用MDRD法估算GFR，eGFR<60ml/min/1.73m2視為異常（I級推薦；B級證據(jù)）所有心血管疾病患者應(yīng)使用白蛋白肌酐比（ACR）篩查是否存在腎損傷。ACR>30mg/g視為異常（IIa級推薦，B級證據(jù)）所有心血管疾病患者應(yīng)篩查腎臟疾病證據(jù)（使用MDRD法估算的eGFR和ACR定義的腎?。↖Ia級推薦，C級證據(jù)）FrankC.BrosiusIII,etal.Circulation.2006;114:1083-1087擴(kuò)大了他汀應(yīng)用人群

–ACS，老年人，糖尿病，高血壓他汀vs.安慰劑，顯著降低死亡和心血管事件風(fēng)險1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL穩(wěn)定型CHD患者，更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發(fā)風(fēng)險2008JUPITER為他汀用于心血管疾病一級預(yù)防提供了證據(jù)2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII為ACS-PCI圍手術(shù)期他汀使用提供了證據(jù)他汀18年循證：

奠定了預(yù)防ASCVD的基石地位

他汀降低ASCVD患者心血管事件風(fēng)險的作用已毋庸置疑近年來，他汀降低CKD患者ASCVD風(fēng)險的獲益也日益引起關(guān)注2011歐洲血脂指南：

推薦他汀用于CKD患者以降低CVD風(fēng)險EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818CKD是CAD等危癥，降LDL-C治療是首要推薦目標(biāo)(ⅠA證據(jù))降低LDL-C可降低CKD患者CVD風(fēng)險，應(yīng)被推薦(Ⅱa證據(jù))他汀被推薦用以適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎病(ⅡaC證據(jù))鑒于他汀對病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對2-4期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀(Ⅱa證據(jù))對中重度CKD患者，他汀單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合治療應(yīng)使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)

(ⅡaC證據(jù))CAD(coronaryarterydisease)：冠狀動脈疾病CVD（cardiovasculardisease)：心血管疾病美國脂質(zhì)學(xué)會血脂管理建議（草案）：

將CKD(3/4期)患者納入ASCVD高風(fēng)險人群患者類型具體描述ASCVD危險分層臨床確診的ASCVD心肌梗死或其它急性冠脈綜合征極高風(fēng)險冠脈或其他血管重建手術(shù)短暫性腦缺血發(fā)作缺血性卒中外周動脈粥樣硬化性疾病其他動脈粥樣硬化性疾病，如頸動脈斑塊等影像學(xué)研究中的動脈粥樣硬化證據(jù)，如冠脈CT或造影等糖尿病伴≥2個ASCVD主要危險因素或伴終末靶器官損害伴0-1個ASCVD主要危險因素且無終末靶器官損害高風(fēng)險原發(fā)性高膽固醇血癥LDL-C≥190mg/dl慢性腎病3期或4期≥3個ASCVD主要危險因素動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）風(fēng)險評估：ASCVD主要危險因素：1.男性≥45歲，女性≥55歲；2.早發(fā)冠心病家族史(一級親屬中男性患病年齡<55歲，女性<65歲)；3.目前吸煙；4.高血壓（≥140/≥90mmHg，或正在接受降壓藥物治療）；5.低HDL-C，男性<40mg/dl，女性<50mg/dl終末靶器官損害：1.尿白蛋白/肌酐比值增加（≥30mg/g）；慢性腎?。灰暰W(wǎng)膜病變NICE指南專篇探討CKD人群

ASCVD一級/二級預(yù)防針對有或無心血管疾病以及糖尿病和慢性腎臟?。–KD）的人群內(nèi)容涉及：CVD的風(fēng)險評估CVD一、二級預(yù)防的調(diào)脂治療CKD患者的ASCVD一級預(yù)防和二級預(yù)防2014年7月18日，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）公布了新的心血管疾?。–VD）風(fēng)險評估及一、二級預(yù)防的指南概要BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356阿托伐他汀降低CHD合并CKD患者CV風(fēng)險時，腎臟安全性也得到充分證實(shí)GREACE亞組分析：在CHD伴CKD的患者中，

阿托伐他汀腎臟安全性良好JClinPathol.2004Jul,57(7):728-34.以肌酐清除率作為評估指標(biāo)，證明了使用阿托伐他?。ㄆ骄談┝?4mg）嚴(yán)格降脂治療4年，具有良好腎臟安全性阿托伐他汀嚴(yán)格降脂治療組：起始劑量為10mg/天，每6周進(jìn)行評估，治療未達(dá)到NCEP指南LDL-C目標(biāo)值（<2.6mmol/L;1000mg/L)劑量調(diào)整至80mg/天。常規(guī)治療對照組：遵醫(yī)囑進(jìn)行治療，包括生活方式的改變，以及所需藥物治療和降脂藥，其中阿托伐他汀未被排除在外。劑量調(diào)整后，平均隨訪3年，每6個月進(jìn)行隨訪。估算肌酐清除率變化（%）常規(guī)治療組，不使用他?。╪=703）嚴(yán)格降脂治療組，未使用阿托伐他?。╪=17）常規(guī)治療組，使用他汀（n=97）嚴(yán)格降脂治療組，使用阿托伐他?。╪=783）使用阿托伐他汀嚴(yán)格降脂治療常規(guī)治療組(P<0.0001)CKD定義：eGFR<60mL/min/1.73m2GREACE亞組分析：在CHD伴CKD的患者中，

不同劑量阿托伐他汀均證明良好的腎臟安全性JClinPathol.2004Jul,57(7):728-34.治療4年肌酐清除率升高百分比P=0.001P=0.002*阿托伐他汀嚴(yán)格降脂治療組：起始劑量為10mg/天，每6周進(jìn)行評估治療未達(dá)到NCEP指南LDL-C目標(biāo)值（<2.6mmol/L;1000mg/L)時劑量調(diào)整至80mg/天。常規(guī)治療對照組：遵醫(yī)囑進(jìn)行治療，包括生活方式的改變以及所需藥物治療和降脂藥，其中阿托伐他汀未被排除在外。劑量調(diào)整后，平均隨訪3年，每6個月進(jìn)行隨訪。P=0.0003**與基線相比CKD定義：eGFR<60mL/min/1.73m2CARDS亞組分析：阿托伐他汀對于伴有蛋白尿的患者

腎臟安全性良好CARDS研究腎病亞組分析比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風(fēng)險的影響在基線伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀組eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2AmJKidneyDis.2009Nov,54(5):810-9eGFR自基線的人均年變化（mL/min/1.73m2）伴正常蛋白尿的阿托伐他汀組伴蛋白尿的阿托伐他汀組伴正常蛋白尿的安慰劑組伴蛋白尿的安慰劑組TNT亞組分析：阿托伐他汀10mg/d與80mg/d，

均證明良好的腎臟安全性ClinJAmSocNephrol.2007Nov,2(6):1131-9.與基線相比，阿托伐他汀10mg組eGFR變化

Δ3.5mL/min/1.73m2、80mg組eGFRΔ5.2mL/min/1.73m2（兩劑量組相比P<0.0001）TNT研究腎病亞組分析比較阿托伐他汀80mg/d與10mg/d對穩(wěn)定性冠心病伴CKD人群eGFR的影響CKD定義：eGFR<60mL/min/1.73m2eGFR自基線平均值變化（mL/min/1.73m2）eGFR自基線平均百分比變化隨訪時間（月）隨訪時間（月）阿托伐他汀10mg組阿托伐他汀80mg組阿托伐他汀10mg組阿托伐他汀80mg組伴CKD組正常eGFR組研究人群%CKDCKD患者的CV事件降低腎功能改變CARDS1A10vs

安慰劑糖尿病(3.9年)34%▼42%MCVD,p=0.03▼61%卒中,p=0.04▲0.18mL/min/1.73m2/yP=0.01vs.安慰劑.患者蛋白尿明顯改善GREACE2A24vs.常規(guī)治療CHD二級預(yù)防(3年)6%5%▼CrCl,CV風(fēng)險▲10%10%▼CrCl,CV風(fēng)險▲18%5%▲CrCL,CV風(fēng)險▼16%10%▲CrCl,CV風(fēng)險▼27%常規(guī)治療無他?。酣?.3%CrCL阿托伐他汀中斷：▼4.9%CrCL常規(guī)治療有他汀：▲

4.9%CrCl

阿托伐他汀治療：▲

12%CrClTNT3A80vs.A10CHD二級預(yù)防(5年)31%▼32%MCVE,p=0.0003A10：▲

3.5mL/min/1.73m2A80：▲

5.2mL/min/1.73m2ALLIANCE4A40vs.常規(guī)治療CHD二級預(yù)防(4.5年)24%▼28%CVE,p=0.02A40：▲0.8mL/min/1.73m2常規(guī)：▼1.36mL/min/1.73m2IDEAL5A80vs.辛伐20-40CHD二級預(yù)防(4.8年)26%MCE無差異,▼任一CVEHR0.84p=0.021,▼卒中下降33%,p=0.027CKDeGFR

A80：▲

5.21ml/min/1.73m2,辛伐：▲4.30ml/min/1.73m2,p=0.026

非CKDA80：▲0.35ml/min/1.73m2,辛伐：▼1.44ml/min/1.73m2,P<0.001A:阿托伐他??；▲：代表阿托伐他汀的變化；▲:代表對照組的變化阿托伐他汀降低CHD合并CKD患者CV風(fēng)險時，

腎臟安全性也得到充分證實(shí)1.AmJKidneyDis.2009Nov,54(5):810-9;2.JClinPathol.2004Jul,57(7):728-34;3.ClinJAmSocNephrol.2007Nov,2(6):1131-9;4.AmJKidneyDis.2009May;53(5):741-50;5.JInternMed.2010Jun,267(6):567-752014年最新薈萃分析：

未顯示阿托伐他汀相關(guān)腎臟不良事件風(fēng)險增加研究觀察阿托伐他汀治療對比安慰劑，或高劑量對比低劑量對腎臟相關(guān)不良事件(SAEs)發(fā)生風(fēng)險的影響。主要終點(diǎn)為120天內(nèi)的腎臟相關(guān)不良事件在24項阿托伐他汀與安慰劑的對照研究中，

腎臟相關(guān)不良事件發(fā)生風(fēng)險無顯著差異(0.04%vs0.10%,p=0.162)AmJCardiol.2014Apr3Highvs.LowDosestatinsTrial2443914449TreatmentEventsNControlEventsNIDEALTNTPROVEITTIMI/AtoZ0499525006224364214295Statinsvs.PlaceboPooledplacebotrails41034598945OR(95%CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)FavorstreatmentFavorsControls同是他汀，對腎臟的影響是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF阿托伐他汀氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀

吡咯環(huán)二羥基庚酸芳香基團(tuán)再好的假設(shè)也要證實(shí)！Supposingisgood,butfindingoutisbetter！

——馬克●吐溫PLANET研究：

比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異PLANETⅡ高膽固醇血癥+中度蛋白尿無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452階段1階段2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評估自基線到26周和52周的GFR改變高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究基金來自于阿斯利康公司2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧校⑼蟹ニ”蛔C實(shí)腎臟安全性良好PLANETI：糖尿病+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII：無糖尿病+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003尿蛋白/肌酐的改變(%)2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6-30-20-10010在伴有中度蛋白尿的ASCVD高?；颊咧?，阿托伐他汀被證實(shí)腎臟安全性良好eGFR改變(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：糖尿病+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII：無糖尿病+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1.2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6DrugDiscoveryToday2006;11(9):458-464阿托伐他?。?IC50=8nM)瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺基團(tuán)他汀對腎臟影響的異質(zhì)性機(jī)制？

分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一他汀用于腎功能不全患者劑量說明各他汀產(chǎn)品說明書中對腎功能不全患者的使用說明阿托伐他汀1腎功能不全患者無需調(diào)整劑量辛伐他汀2輕、中度腎功能不全患者不需調(diào)整劑量嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30ml/min）應(yīng)慎用本品，此類患者的起始劑量應(yīng)為5mg，并密切監(jiān)測瑞舒伐他汀3輕、中度腎功能損害的患者不需調(diào)整劑量重度腎功能損害（肌酐清除率<30ml/min）的患者禁用本品所有劑量立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年4月11日版.舒降之?產(chǎn)品說明書.2010年07月05日版.可定?產(chǎn)品說明書.2011年01月05日版.基于阿托伐他汀充分的循證證據(jù)和良好的腎臟安全性，指南推薦阿托伐他汀為CKD合并高膽固醇血癥患者

ASCVD一/二級預(yù)防的一線用藥2014年英國NICE指南：推薦阿托伐他汀20mg作為CKD合并高膽固醇血癥患者ASCVD一級預(yù)防和二級預(yù)防的一線用藥如果CKD患者非HDL-C降幅未達(dá)40%且eGFR≥30mL/min/1.73m2，增加阿托伐他汀劑量CKD患者eGFR＜30mL/min/1.73m2使用高劑量他汀治療需醫(yī)生同意降幅未達(dá)40%eGFR≥30降幅未達(dá)40%eGFR<30BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356(Published18July2014)總結(jié)ASCVD與CKD關(guān)系密切：CKD是ASCVD的高危因素1，ASCVD是CKD的首位死因2降低ASCVD風(fēng)險，應(yīng)積極啟動他汀治療3不同他汀對腎臟影響可能存在異質(zhì)性。阿托伐他汀在廣泛人群中被證實(shí)具有良好的腎臟安全性4,5基于充分的循證證據(jù)和良好的腎臟安全性，指南推薦阿托伐他汀用于CKD合并高膽固醇血癥患者ASCVD一級和二級預(yù)防的一線用藥61.JAtherosclerThromb.

2012;19(4):299-315.2.JGenInternMed.

2011Apr;26(4):379-85.3.EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.4./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=7.5./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=66.BMJ2014;349:g4356doi:10.1136/bmj.g4356(Published18July2014)立普妥?簡明處方立普妥?產(chǎn)品說明書.2014年7月11日版.商品名：立普妥通用名：阿托伐他汀鈣片性狀：白色橢圓形薄膜衣片。規(guī)格：10mg，20mg，40mg，主要成分：阿托伐他汀鈣適應(yīng)癥：[高膽固醇血癥：原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥（雜合子型）或混合性高脂血癥（相當(dāng)于Fredrickson分類的Ⅱa和Ⅱb型）患者，如果飲食治療和其他非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合