CART行業(yè)深度研究報(bào)告：曙光紛至朝陽(yáng)若現(xiàn)

CR-T療法簡(jiǎn)介：調(diào)動(dòng)自身免疫系統(tǒng)，作用機(jī)制獨(dú)特C-T療法，全稱為ChimercntigenreorTs，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，是指經(jīng)過基因工程改造過的可以表達(dá)特定T細(xì)胞受體用于免疫治療的一類T細(xì)胞CR-T中的嵌合抗體給予了改造后的T細(xì)胞識(shí)別特定蛋白的能力，嵌合一詞的解釋是因?yàn)槠淇贵w既具有抗原識(shí)別功能也具有T胞激活功能。C-T細(xì)胞源既可以是CD4+也可以是C+，兩種細(xì)胞類型的比例為1:1，可提供協(xié)同抗腫瘤作用。C-T細(xì)胞可以來源于患者自身血液中的T細(xì)（自體也可以來源于另一個(gè)健康供體的T細(xì)（異體）。為安全起見，CR-T細(xì)胞被設(shè)計(jì)為僅對(duì)腫瘤上表達(dá)的抗原具有特異性，而健康細(xì)胞上不表達(dá)在注入患者體內(nèi)后CA-T細(xì)胞與癌細(xì)胞上的目標(biāo)抗原接觸時(shí)CR-T細(xì)胞被激活然后繼續(xù)增殖并具有細(xì)胞毒性。CR-T細(xì)胞通過多種機(jī)制破壞細(xì)胞，包括其本身通過分泌穿孔素和顆粒酶，致使細(xì)胞裂解；同時(shí)通過分泌可影響其他細(xì)胞的因子（如細(xì)胞因子、白介素和生長(zhǎng)），招募更多的免效應(yīng)器發(fā)揮作用。圖表：-T細(xì)胞治療示意圖資料來：oemn，C-T細(xì)胞可以從患者自己的血液中制造，稱為自體治療，也可以從健康供體的血液中制造，稱為同種異體治療。目前上市的穩(wěn)定安全的療法均為自體治療，同種異體治療是CA-T研究的一個(gè)熱門方向。生產(chǎn)CR-T細(xì)胞的第一步是從人體血液中分離T細(xì)胞。在稱為白細(xì)胞單采術(shù)（Luahrs）的過程中使用血細(xì)胞分離器分離白細(xì)胞。然后分離和收集外周血單核細(xì)胞(PMC)然后將白細(xì)胞單采的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到細(xì)胞處理中心。在細(xì)胞處理中心，特定的T細(xì)胞受到刺激，使其積極增殖并大量擴(kuò)增。為了推動(dòng)它們的擴(kuò)增，T細(xì)胞通常用抗C3、抗CD28抗體或是IL-2處理。擴(kuò)增的T細(xì)胞經(jīng)過純化，通過逆轉(zhuǎn)錄病毒載（通常是或慢病毒載體(eialctors)進(jìn)行基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。因?yàn)檩d體的U3區(qū)域的部分缺失，技術(shù)的安全性能夠得到保證。新型的基因編輯工具CISR/Cas9也能實(shí)現(xiàn)將CR基因整合到基因組中的特定位點(diǎn)經(jīng)過培養(yǎng)達(dá)到適合給藥的細(xì)胞數(shù)后放臵在含有二甲基亞（的細(xì)胞凍存液中，然后在液氮環(huán)境下運(yùn)輸?shù)街委煹攸c(diǎn)進(jìn)行給藥治療。圖表：-T藥物生產(chǎn)過程資料來：Bdanerdoey，患者在接受CAR-T治療前一般會(huì)在2-7天前接受淋巴細(xì)胞清除化（poepin目的通過清除免疫抑制因素創(chuàng)造一個(gè)有利于T細(xì)胞擴(kuò)增的免疫微環(huán)境防止免疫排斥消耗體內(nèi)白細(xì)胞數(shù)量產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，騰出更多資源促進(jìn)促進(jìn)工程化CR-T細(xì)胞的擴(kuò)增。在臨床應(yīng)用方面目前CAR-T療法大多數(shù)的臨床試驗(yàn)主要集中在血癌CD19仍然是最流行的抗原靶點(diǎn)其次是BCMA2016年后開始探索其他抗原如CD20目前上市的產(chǎn)品均是針對(duì)CD19和BCMA靶點(diǎn)。第一個(gè)獲批的治療方法靶向C9，該抗原廣泛存在于B細(xì)胞癌癥例如急性淋巴細(xì)胞白血?。↙）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DCL)更多針對(duì)其他血癌抗癌抗原的CR正在研究階段包括難治性霍奇金淋巴瘤中的C0急性髓性白血病(M)中的C3C23和FT3和多發(fā)性骨髓瘤中的CMA。除癌癥外尚在研究階段的C-TReg細(xì)胞可能具有對(duì)特定抗原的耐受性可用于治療器官移植或狼瘡等風(fēng)濕性疾病。CR-T局限性與安全性回顧相比于血液瘤，C-T在實(shí)體瘤中的應(yīng)用有限。在實(shí)體瘤中，因其異質(zhì)性，找到僅在癌細(xì)胞上高度表達(dá)的抗原具有相當(dāng)?shù)碾y度。C-T細(xì)胞也不能有效地運(yùn)輸?shù)綄?shí)體瘤塊的中心，而且腫瘤微環(huán)境會(huì)抑制T細(xì)胞活性。圖表：-T藥物實(shí)體瘤治療局限性資料來：oemn，盡管目前沒有針對(duì)實(shí)體瘤的CR-T產(chǎn)品上市，在臨床研究階段部分產(chǎn)品有了不錯(cuò)的進(jìn)展。科濟(jì)藥業(yè)的CT41為全球首個(gè)且唯一進(jìn)入到確證性Ⅱ期臨床試驗(yàn)的實(shí)體瘤C-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，在治療胃腸道瘤中取得優(yōu)秀的結(jié)果。今年5月9日，來自北大腫瘤醫(yī)院的沈琳教授團(tuán)隊(duì)在NatureMde上公布了CT41的I期期中分析結(jié)果整體R和DCR達(dá)到48.6和73.0在胃癌患者中R和R達(dá)到了57.1和75.0此前CT41已獲得FDA授予“孤兒藥資格認(rèn)定“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）資格認(rèn)定，MA授予的“RIM”認(rèn)定。CRT療法常見的副作用包括細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性因?yàn)榧夹g(shù)相對(duì)新，也缺乏長(zhǎng)期的安全數(shù)據(jù)。當(dāng)靶向的抗原在健康的組織上表達(dá)時(shí)，例如表達(dá)C的健康B細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生脫靶效應(yīng)。常見的細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokineraesdrm,CR），是一種免疫系統(tǒng)被過度激活的疾病，與CR-T相互作用后，巨噬細(xì)胞被激活，從而分泌趨化因子、細(xì)胞因子以及招募更多機(jī)體內(nèi)的免疫效應(yīng)器，進(jìn)一步激活CA-T，加劇機(jī)體的炎癥反映。幾乎所有接受CR-T治療都會(huì)出現(xiàn)這種癥狀。這種綜合征的臨床表現(xiàn)類似于敗血癥，伴有高熱、疲勞、肌痛、惡心、毛細(xì)血管滲漏、心動(dòng)過速和其他心功能不全、肝功能衰竭和腎功能損害。通常使用皮質(zhì)類固醇和抗IL-6單克隆抗體來控制嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合征。在一些少數(shù)治療情況下，還會(huì)出現(xiàn)失語(yǔ)等神經(jīng)毒性副作用，現(xiàn)稱為免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（Immneftrl-atederoydrme,ICNS）。圖表：細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生資料來：aueMdn，價(jià)格和生產(chǎn)周期限制技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用我們認(rèn)為目前局限CA-T在血液瘤方面大規(guī)模應(yīng)用的因素主要是價(jià)格其次是生產(chǎn)周期CR-T細(xì)胞療法的治療費(fèi)用依舊居高不下上市時(shí)間最長(zhǎng)的兩款藥物Kmrh和rta的治療費(fèi)用分別為37.5萬(wàn)美元和7.5萬(wàn)美元國(guó)內(nèi)上市的兩款A(yù)R-T藥物售價(jià)也高達(dá)百萬(wàn)元之多且目前未納入國(guó)家醫(yī)保，只有泰康平安等商業(yè)保險(xiǎn)有覆蓋但考慮到CR-T的生產(chǎn)成本費(fèi)用并不算高C-T需要在專門的良好生產(chǎn)規(guī)范(M)設(shè)施中進(jìn)行復(fù)雜的細(xì)胞制造，而且是高度定制化的療法，一人一批次，以及由于細(xì)胞因子釋放綜合征等風(fēng)險(xiǎn)，治療時(shí)需要高水平的醫(yī)院護(hù)理。目前處于研究中的解決方案是通過生產(chǎn)通用型CA-T產(chǎn)品降低成本異體的問題是會(huì)產(chǎn)生免疫排斥以及宿主移植（GHD解決方案是通過CRISRCa9等基因編輯工具敲除或者破壞HLA和TCR相關(guān)功能基因。圖表：“通用型”-T問題及解決方案資料來：Fnesnmnoogy生產(chǎn)周期方面，歷經(jīng)從病人取樣、運(yùn)輸、生產(chǎn)及擴(kuò)增、質(zhì)量檢測(cè)及放行，時(shí)間一般長(zhǎng)達(dá)3周以上對(duì)于一些晚期嚴(yán)重疾病患者而言，延遲治療通常也會(huì)造成一定的問題。目前的階段方案均處于臨床階段比如諾華的TChare平臺(tái)和亙喜生物的FTCAR平臺(tái)通過簡(jiǎn)化激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟并把主要增殖階段轉(zhuǎn)移到人體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)僅需兩天左右的制備期。圖表：亙喜生物FsTCR平臺(tái)資料來：亙生物網(wǎng)，CR結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)靈活，不同組合可實(shí)現(xiàn)特定功能需求CR由四個(gè)模塊組成：抗原識(shí)別區(qū)、細(xì)胞外鉸鏈區(qū)、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)T細(xì)胞信號(hào)結(jié)構(gòu)域。這些元素中的每一個(gè)都具有不同的功能，并且可以通過組成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的許多變化來實(shí)現(xiàn)CR的最佳子設(shè)計(jì)。圖表：R結(jié)構(gòu)模塊及常見設(shè)計(jì)資料來：aueeewsCnalonogy，抗原識(shí)別區(qū)（indingDomain）抗原識(shí)別域在于細(xì)胞外部，識(shí)別目標(biāo)抗原，負(fù)責(zé)將CAR-T細(xì)胞靶向任何表達(dá)匹配分子的細(xì)胞。CR一般由抗體的可變區(qū)（包括H和L）組成，通過nr組成單鏈可變片段（Fv）。FV序列來自鼠或人單克隆抗體，也有缺失了L段、尺寸更小的納米抗體（Nanoos）。研究過程中，常使用噬菌體展示技術(shù)構(gòu)建FV庫(kù)FV的設(shè)計(jì)直接決定了CR對(duì)抗原的特異性和親和力但是過高的親和力會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的活化死亡（CI）以及產(chǎn)生一定的毒性。除了FV外，細(xì)胞因子、其他配體也可以作為胞外識(shí)別區(qū)，例如采用ARIL配體作為胞外識(shí)別區(qū)靶向BCMA治療多發(fā)性骨髓瘤。鉸鏈區(qū)和跨膜結(jié)構(gòu)域（Hingeandtransebranedomain）鉸鏈區(qū)和跨膜結(jié)構(gòu)域連接胞外抗原識(shí)別區(qū)和胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域。鉸鏈的存在提供了足夠的靈活性減少了空間限制，而跨膜結(jié)構(gòu)域?qū)AR整體固定在細(xì)胞膜上。這兩者的特性也會(huì)一定程度上影響子的產(chǎn)生和CID。胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域（Intrcelluarignallingdmain）胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域通常包含激活結(jié)構(gòu)域以及共刺激結(jié)構(gòu)域絕大多數(shù)CR通過3ζ類免疫受體酪氨酸激酶通路激活CA-T細(xì)胞，通過C28和4-1BB等共刺激信號(hào)優(yōu)化T細(xì)胞的功性性刺激結(jié)構(gòu)域的選擇會(huì)對(duì)T細(xì)胞的特性產(chǎn)生影響比如C8通路能更快地產(chǎn)生T細(xì)胞活性以及帶來更快的衰竭，而選擇4-1BB通路的T細(xì)胞增殖速度較慢，因此耐受性會(huì)有一定程度增加，毒性也會(huì)降低。CR代際之間的區(qū)別主要體現(xiàn)在胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)域的設(shè)計(jì)：第一代CR僅包含一個(gè)3ζ激活結(jié)構(gòu)域。第二代在第一代的基礎(chǔ)上引入了一個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域。目前批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品均屬于第二代。第三代則是引入了多個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域。第三代相比于第二代CAR表現(xiàn)出更好的效應(yīng)功能持久性。第四代CR（又稱TRUCK或armrdC）在第二代的基礎(chǔ)上，連接了能增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的因子，例如細(xì)胞因子、趨化因子、相關(guān)酶類等。圖表：不同代際的-T結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)資料來：EBOmoeuardne，MIHYESCRTA銷售額持續(xù)上漲9靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)升溫，MA靶點(diǎn)嶄露頭角可以看到在國(guó)外，C9的CR-T產(chǎn)品開始有了一些競(jìng)爭(zhēng)，MRIH和ECRTA作為第一和第二款全球上市的CAR-T藥物，分別實(shí)現(xiàn)了2021年5.87億美元和6.95億美元的營(yíng)收，增長(zhǎng)率達(dá)到了23.8%和23.6，實(shí)現(xiàn)了較為穩(wěn)定的增長(zhǎng)。Tartus和rani在2021年銷售額分別為1.76億美元和0.7億美元，表現(xiàn)溫和。國(guó)內(nèi)首款和第二款的產(chǎn)品也都是C19靶點(diǎn)。相比之下，CMA的C-T產(chǎn)品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)會(huì)好一些。MS公司的ema在去年3月上市的情況下，完成了2021年1.64億美元的銷售額。圖表：目前上市的-T藥物信息及銷售情況商品名靶點(diǎn)所屬公司首次獲批時(shí)間適應(yīng)癥1年銷售額AVYKTIBA傳奇生物22.2多發(fā)性骨髓瘤暫無(wú)ABEABAelgne22.3多發(fā)性骨髓瘤164億美元BEYAZI19Juoteraetics22.2B細(xì)胞淋巴瘤087億美元TEATS19KitePaa22.7B細(xì)胞淋巴瘤176億美元YESATA19KitePaa21.0B細(xì)胞淋巴瘤695億美元KYIAH19ovatis21.8B細(xì)胞淋巴瘤587億美元倍諾達(dá)藥明巨諾22.9B細(xì)胞淋巴瘤0萬(wàn)元奕凱達(dá)19復(fù)星凱特22.6B細(xì)胞淋巴瘤暫無(wú)資料來：各司221年年，圖表1：KMRIAH和YSCARTA逐年銷售額資料來：oa、Gad公司報(bào)，國(guó)內(nèi)“雙軌制”監(jiān)管R-，法規(guī)逐步完善，0多家企業(yè)參與競(jìng)爭(zhēng)由于活細(xì)胞療法的獨(dú)特性，我國(guó)對(duì)CR-T細(xì)胞療法的政策進(jìn)行了多次修訂。自2009年起，經(jīng)衛(wèi)生許可，所有自體細(xì)胞療法包括CA-T被允許在部分醫(yī)院開展，也意味著CA-T療法在那時(shí)起是作為一種醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行監(jiān)。不過那個(gè)時(shí)候沒有一家醫(yī)院得到過衛(wèi)生部的正式認(rèn)。在2015衛(wèi)生禁止了細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用，只允許細(xì)胞療法以臨床研究的形式開展，且必須向藥監(jiān)局提交IND請(qǐng)才能開展項(xiàng)目。2017年12月的時(shí)候，藥監(jiān)局接受了首個(gè)來自傳奇生物的C-TIND申請(qǐng)。2021年2藥監(jiān)局明確CR-T療法為一種免疫細(xì)胞治療類目對(duì)于CR-T細(xì)胞治療的技術(shù)大類體細(xì)胞治療，我國(guó)采用“雙軌制”監(jiān)管，分別適用于其技術(shù)和產(chǎn)品兩個(gè)方面。技術(shù)方面：作為醫(yī)療技術(shù)的C-T療由衛(wèi)健委監(jiān)目前只限于在醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研產(chǎn)品方藥監(jiān)局監(jiān)管CA-T產(chǎn)品，將其納入藥品上市審批流程。并且我國(guó)仍舊在監(jiān)管方面進(jìn)行著探索，相關(guān)政策依舊以“征求意見稿”、“試行”等形式發(fā)布，處于一個(gè)逐步走向全面和完善的過程中。截止2022年5月，國(guó)內(nèi)已有20多家企業(yè)參與到CR-T產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)中來，其中大部分是針對(duì)9靶點(diǎn)的。圖表1：國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床階段的-T產(chǎn)品成分詞企業(yè)名稱當(dāng)前進(jìn)度進(jìn)展時(shí)間靶點(diǎn)Tisaeleclecel諾華制藥I期臨床-151919靶向ART恒潤(rùn)達(dá)生恒潤(rùn)達(dá)生生物I期臨床-1919T02科濟(jì)藥業(yè)I期臨床-1319I19先聲藥業(yè)I期臨床-3019T19合源生物I期臨床-1419T10馴鹿醫(yī)療I期臨床-151,2207GI期臨床-0519pA-精準(zhǔn)生物I期臨床-2619B19銀河生物I期臨床-1419BZ09上海細(xì)胞治療I期臨床-231919靶向ART華道生物華道生物I期臨床-02196沉默的19靶向AT優(yōu)卡迪優(yōu)卡迪生物I期臨床-0919AT-永泰生物永泰瑞科生物I期臨床-311909F亙喜生物I期臨床-15191/22靶向AT恒潤(rùn)達(dá)生恒潤(rùn)達(dá)生生物I期臨床-211,22IT1斯丹賽生物批準(zhǔn)臨床-2219PA019博生吉安科批準(zhǔn)臨床-0619Snl_B9森朗生物批準(zhǔn)臨床-191905吉倍生物批準(zhǔn)臨床-0219Bexucatgeeauolecel復(fù)星凱特批準(zhǔn)臨床-0119TA01北恒生物批準(zhǔn)臨床-171,22西達(dá)基奧侖賽傳奇生物I期臨床-13BAT03科濟(jì)藥業(yè)I期臨床-06BA伊基侖賽信達(dá)生物I期臨床-14BABA靶向AT恒潤(rùn)達(dá)生恒潤(rùn)達(dá)生生物I期臨床-13BAP01普瑞金生物I期臨床-24BA4精準(zhǔn)生物I期臨床-29BA,C70JWA19藥明巨諾批準(zhǔn)臨床-26BAA08西比曼生物批準(zhǔn)臨床-13BAT01科濟(jì)藥業(yè)I期臨床-09LN1.2T01科濟(jì)藥業(yè)I期臨床-193資料來：nht數(shù)庫(kù)，中國(guó)非霍奇金淋巴瘤患者年增98萬(wàn)，CRT仍存在較大增長(zhǎng)空間惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤以及急慢性白血病。根據(jù)《中國(guó)淋巴瘤治療指南(01年版)2020年全球新發(fā)非霍奇金淋巴瘤54.4萬(wàn)例死亡病例達(dá)到6.0萬(wàn)例中國(guó)2020年新發(fā)非霍奇金淋巴瘤9.28萬(wàn)例，死亡病例達(dá)到5.44萬(wàn)例。大部分非霍奇金淋巴瘤患者采用利單抗等抗體以及化療藥物做治療，但通常會(huì)導(dǎo)致耐藥性進(jìn)而病情惡化，化療也會(huì)造成全身毒性。而C-T療法可以較好地解決目前療法中存在的難題。根據(jù)WHO在ACS上發(fā)表的文章，與C9有關(guān)的幾大非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B淋瘤（DLBCL濾泡性淋巴（FL套細(xì)胞淋巴（MCL等約達(dá)到0我國(guó)C19C-T療法潛在治療對(duì)象為每年3.7萬(wàn)人左右假設(shè)因?yàn)閮r(jià)格治療意愿當(dāng)?shù)蒯t(yī)院護(hù)理水平等各個(gè)因素最終能達(dá)到0能接受CA-T治療，也就是市場(chǎng)空間大概為700人。根據(jù)復(fù)星凱特和藥明巨諾銷售看，目前不到百人接受CA-T治療，仍存在較大的市場(chǎng)增長(zhǎng)空間。下面以國(guó)內(nèi)上市的兩款CAR-T藥物以及美國(guó)上市的國(guó)產(chǎn)藥物為例講解CAR-T產(chǎn)品特征以及臨床有效性。復(fù)星凱特——阿基侖賽注射液阿基侖賽注射（商品名奕凱達(dá)英文商品名rta通用名簡(jiǎn)稱-Cel是復(fù)星凱特引進(jìn)美國(guó)e公司全球第二個(gè)獲批的C-T產(chǎn)品rta，獲授權(quán)在中國(guó)進(jìn)行本地化生產(chǎn)，于2021年6月23日首個(gè)獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的靶向C9的產(chǎn)品根據(jù)廣東省藥品交易中心掛網(wǎng)價(jià)格為120萬(wàn)元/支阿基侖賽用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者。阿基侖賽是通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)包含胞外鼠源抗19單抗胞內(nèi)C3ζ信號(hào)結(jié)構(gòu)域及C8共刺激結(jié)構(gòu)域的靶向CD19二代CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。圖表1：阿基侖賽結(jié)構(gòu)示意圖資料來：maaw2019年oe教授等人發(fā)表在Lant的文章公布了ZUM-1長(zhǎng)期臨床研究的結(jié)果在中位隨訪長(zhǎng)達(dá)27.1個(gè)月的時(shí)間里101名復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者實(shí)現(xiàn)了RR達(dá)到83R達(dá)到58中位FS達(dá)到5.9個(gè)月。在中國(guó)的橋接試驗(yàn)中，RR也達(dá)到了79.2，顯示出相似的臨床有效性和安全性。圖表1：ZUMA-1臨床研究結(jié)果資料來：heanetonogy，在上市近5年后，2022年4月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了srta用于一線化免法難線免疫療法后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的大B細(xì)胞淋巴瘤成年患者。在FDA報(bào)告中顯示，此次批準(zhǔn)基于的ZUM-7研究是一項(xiàng)大型隨機(jī)、全球多中心的III期研究，共有359個(gè)患者納入分析，在F、、OS及FS等指標(biāo)上，單詞注射的C-T藥物顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)療法（tanardofCare）。自此，臨床優(yōu)先級(jí)提高到一類推薦，可以算得上是CA-T療法發(fā)展過程中的一次里程碑。圖表1：ZUMA-7試驗(yàn)結(jié)果展示資料來moau，藥明巨諾——瑞基奧侖賽注射液瑞基奧侖賽注射液（商品名倍諾達(dá)，通用名簡(jiǎn)稱rma-l，研發(fā)代號(hào)CR029）是上海藥明巨諾生物科技有限公司在美國(guó)no公司rai（tgnemrul，研發(fā)代號(hào)JCAR17）工藝平臺(tái)基礎(chǔ)上自主研發(fā)的一款靶向CD19的自體C-T治療產(chǎn)品，于2021年9月3日獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，根據(jù)廣東省藥品交易中心，掛網(wǎng)價(jià)格為129萬(wàn)元/支。瑞基奧侖賽由自體C+ndCD8+T細(xì)胞組成，慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)CR包含鼠源抗CD19單抗C3ζ信號(hào)結(jié)構(gòu)域及4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域的靶向C9二代C-T細(xì)胞產(chǎn)品。圖表1：瑞基奧侖賽結(jié)構(gòu)示意圖資料來：edgpoao，瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治大B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者。根據(jù)藥明巨諾2021年年度報(bào)告在接近4個(gè)月的時(shí)間里開具54張?zhí)幏酵瓿闪?0位患者的回輸，產(chǎn)生3080萬(wàn)元的收益毛利達(dá)到905萬(wàn)元毛利率為2.4如果考慮到其他研發(fā)銷售和管理等費(fèi)用，整體的收益并不高。藥明巨諾在2021年年報(bào)中稱2022年下半年毛利率將開始持續(xù)上升。瑞基奧侖賽注射液上市基于RINCE研究，有59例復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤患者參與研究。在17.9個(gè)月的中位隨訪時(shí)間中，中位無(wú)進(jìn)展生存期（F）達(dá)到7.0個(gè)月，最佳客觀緩解率為7.6，最佳完全緩解率為1.7，12個(gè)月總生存率()為6.8。圖表1：RLIANCE研究結(jié)果資料來：Bd，傳奇生物——西達(dá)基奧侖賽西達(dá)基奧侖賽，英文商品名CRYTI，通用名簡(jiǎn)稱Cita-l，研發(fā)代號(hào)JN-4528。2022年2月8日獲得FDA批準(zhǔn)上市5月26日獲得歐盟批準(zhǔn)上市西達(dá)基奧侖賽是全球范圍內(nèi)繼bma后第二款上市的靶向BCMA的CA-T藥物用于復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤也是首款在美國(guó)上市的國(guó)產(chǎn)CA-T藥物。西達(dá)基奧侖賽由慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)，CR包含兩種來源的單域抗體（bs）、胞內(nèi)C3ζ信號(hào)結(jié)構(gòu)域及4-1B共刺激結(jié)構(gòu)域，屬于二代CR-T細(xì)胞產(chǎn)品。圖表1：CRYKTI結(jié)構(gòu)示意圖資料來：nfew，圖表1：西達(dá)基奧侖賽注冊(cè)里程碑資料來：enboeh官，目前西達(dá)基奧侖賽的定價(jià)在46.50萬(wàn)美元略高于ema的41.95萬(wàn)美元從臨床試驗(yàn)結(jié)果來看確實(shí)有支撐其更高定價(jià)的底氣2021年12月強(qiáng)生與傳奇生物在AH更新了Ib/II期臨床研究CARTITU-1的數(shù)據(jù)，在中位隨訪18個(gè)月過程中，97名受試者整體R達(dá)到97.9，其中80.4的患者實(shí)現(xiàn)了完全緩R（注222年2月28日FDA更新的sCR數(shù)據(jù)為78.418個(gè)月FS和OS分別為66.0%和80.9。中位CRS發(fā)生時(shí)間是7天，大部分程度較輕。圖表1：CRTITU-1研究的R數(shù)據(jù)資料來：S，雖然這兩款CMA的C-T產(chǎn)品沒有做過頭對(duì)頭對(duì)照試驗(yàn)，但是根據(jù)兩者在FDA上市監(jiān)管書里所展示的RCR等有效性數(shù)據(jù)來看CARVTI的優(yōu)勢(shì)明顯而且ema的mFS是8.8個(gè)月CRYTI目前的mFS和mOS至今未達(dá)到，預(yù)計(jì)會(huì)均超過20個(gè)月。圖表2：CRYKTIFDA上市監(jiān)管書有效性數(shù)據(jù)資料來：D，圖表2：AbcmaFDA上市監(jiān)管書有效性數(shù)據(jù)資料來：D，根據(jù)CARVTI上市監(jiān)管書多發(fā)性骨髓瘤是美國(guó)第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤占所有癌癥的8%和所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的7。美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(ER)登記處的數(shù)據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年約有2,270例新病例和13,000例死亡。它占美國(guó)所有與癌癥相關(guān)的死亡人數(shù)的2大部分患者接受標(biāo)準(zhǔn)類別的聯(lián)合治療后最終會(huì)復(fù)發(fā)而且有部分患者無(wú)反應(yīng)C38單抗蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑等作用有限，最終進(jìn)展成難治性疾病。根據(jù)達(dá)雷妥尤單抗在單藥治療難治性復(fù)發(fā)骨髓瘤的試驗(yàn)中，R為29.2，僅2.8患者實(shí)現(xiàn)R。CA-T藥物相比之下顯示出更優(yōu)的臨床效果，預(yù)測(cè)在多發(fā)性骨髓瘤的市場(chǎng)將進(jìn)一步提升，用