主動(dòng)脈疾病的遺傳傾向及基因變異課件

主動(dòng)脈疾病的遺傳傾向及基因變異北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟外科陳彧整理ppt主動(dòng)脈疾病的遺傳傾向及基因變異北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟外科整理p1女性，42歲，胸痛2天整理ppt女性，42歲，胸痛2天整理ppt2CT顯像整理pptCT顯像整理ppt3診斷：StanfordA型主動(dòng)脈夾層主動(dòng)脈根部擴(kuò)張

主動(dòng)脈瓣返流手術(shù)治療：Bentall+主動(dòng)脈弓替換+降主動(dòng)脈支架型人工血管植入

整理ppt診斷：StanfordA型主動(dòng)脈夾層主動(dòng)脈根部擴(kuò)張4術(shù)后半年，腹痛3天整理ppt術(shù)后半年，腹痛3天整理ppt5診斷：胸降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈夾層形成手術(shù)治療：胸降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈人工血管替換術(shù)

整理ppt診斷：胸降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈夾層形成整理ppt6病因？MARFAN

Syndrome？？整理ppt病因？整理ppt7整理ppt整理ppt8姜世杰及其妹姜世芳為明確陽(yáng)性病例，其父親姜德印為可疑陽(yáng)性，外甥（先天性肝膽管擴(kuò)張）亦需明確，其父妹姜貴英可疑AR；其母系家族似乎無(wú)相關(guān)表現(xiàn)。整理ppt姜世杰及其妹姜世芳為明確陽(yáng)性病例，其父親姜德印為可疑陽(yáng)性，外9與主動(dòng)脈疾病相關(guān)的幾類遺傳疾病Marfan綜合征Loeys-Dannlos綜合征血管型皮膚彈性過(guò)度綜合征（VEDS）Turner綜合征家族性主動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤（FTADD）整理ppt與主動(dòng)脈疾病相關(guān)的幾類遺傳疾病Marfan綜合征整理ppt10Marfan綜合征Marfan有關(guān)是一類與FBN1、MFS2基因突變有關(guān)的遺傳綜合征，常染色體顯性遺傳，發(fā)病率約1/5000臨床診斷基于多種器官的受累，家族史及FBN1的基因突變檢測(cè)。主要累及心血管、視覺(jué)及骨骼系統(tǒng)。心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為胸主動(dòng)脈瘤或夾層、二尖瓣脫垂、主動(dòng)脈瓣反流；骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)為長(zhǎng)骨的過(guò)度生長(zhǎng)、蜘蛛腳樣指（趾）、脊柱后側(cè)凸、長(zhǎng)頭及胸部畸形等；系統(tǒng)表現(xiàn)為晶狀體異位，這也是區(qū)別Loeys-Dietz綜合征的重要一點(diǎn)。其他的表現(xiàn)還有硬脊膜擴(kuò)張、關(guān)節(jié)松弛及再發(fā)性切口疝等。整理pptMarfan綜合征Marfan有關(guān)是一類與FBN1、MFS211微纖維蛋白1（FBN1）FBNl是一段長(zhǎng)度大于230kb的DNA序列，定位于人15號(hào)染色體，包含65個(gè)外顯子，編碼結(jié)構(gòu)蛋白微纖維蛋1FBN1是細(xì)胞外基質(zhì)微纖維的必要組成部分，和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白一起形成微纖維網(wǎng)絡(luò)，在構(gòu)成組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及提供彈性拉力方面發(fā)揮作用。FBNl基因的錯(cuò)義突變、移碼突變、早期終止密碼子出現(xiàn)都會(huì)使微纖維蛋白分子斷裂、裝配受阻、易于被蛋白水解酶水解，導(dǎo)致微纖維缺失，從而引起主動(dòng)脈疾病。整理ppt微纖維蛋白1（FBN1）FBNl是一段長(zhǎng)度大于230kb的12TGFBR2Marfan2型：沒(méi)有顯著的眼部病變TGFBR2基因,基因突變區(qū)域位于3p24.2-p25,單個(gè)核苷酸替:c.1524G-A(P.Q508Q)c.923T-C(p.L308P)c.1346C-T(P.s449F）c.1609C-T(P.R537C)這些錯(cuò)義突變影響到了TGFBR2中絲氨酸／蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的一些保守氨基酸，使得TGFBR2功能缺失，降低了TGFβ信號(hào)強(qiáng)度。整理pptTGFBR2Marfan2型：沒(méi)有顯著的眼部病變。整理ppt13Marfan綜合征的臨床策略對(duì)于Marfan綜合征患者，行超聲確定升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈根部大小，六個(gè)月后復(fù)查，確定主動(dòng)脈直徑擴(kuò)張速度主動(dòng)脈直徑大小較為穩(wěn)定時(shí)，一年一次影像學(xué)檢查主動(dòng)脈直徑大于4.5cm時(shí)，或增擴(kuò)較快，影像學(xué)檢查更為頻繁Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55整理pptMarfan綜合征的臨床策略對(duì)于Marfan綜合征患者，行14控制病情低風(fēng)險(xiǎn)患者：ACEI高風(fēng)險(xiǎn)患者：β受體阻滯劑手術(shù)指證1.主動(dòng)脈根部或主動(dòng)脈直徑>5cm2.有主動(dòng)脈夾層家族史及嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣反流，主動(dòng)脈直徑擴(kuò)張速度>0.5cm/Y，主動(dòng)脈外膜直徑<5cm，也可考慮手術(shù)。Marfan綜合征的臨床策略Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55整理ppt控制病情Marfan綜合征的臨床策略Guidelines15Loeys-Danlos綜合征（LDs）常染色體顯性遺傳，由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體TGFRB1/2基因突變導(dǎo)致表現(xiàn)：主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，漏斗胸，脊柱側(cè)凸（骨骼系統(tǒng)），腭裂，顱縫早閉，器官過(guò)距（面部），皮膚透明，易于挫傷（皮膚）患者常伴先天性心臟病、二葉主動(dòng)脈瓣、房間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，而二尖瓣脫垂較少，可引起冠狀動(dòng)脈微血管發(fā)育不良，導(dǎo)致心肌缺血整理pptLoeys-Danlos綜合征（LDs）常染色體顯性遺傳，16轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFRB1/2TGFBR2基因突變：c.1006T→A(P.Y336N)c.1063G→C(P.A355P)c.1069G→T(P.G357W)c.1582C→T(P.R528C)c.583G→A(P.R528H)5種位于絲氨酸／蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)義突變；TGFBR1基因突變：c．953T→G(P.M318R）c．1199A→G(P.D400G)c．1460G→C(P.R487P)3種同樣位于絲氨酸／蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)義突變和一種位于富含甘氨酸／絲氨酸區(qū)域的錯(cuò)義突變。整理ppt轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFRB1/2TGFBR1基因突變：17Loeys-Danlos綜合征治療策略一經(jīng)診斷LDS，行動(dòng)脈影像學(xué)檢查，確定主動(dòng)脈直徑，6月后復(fù)查，確定是否有增大。LDS患者每年均應(yīng)行MRI檢查，從腦部血管到骨盆主動(dòng)脈直徑>4.2cm時(shí)，具有手術(shù)指征不推薦腔內(nèi)治療Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55整理pptLoeys-Danlos綜合征治療策略一經(jīng)診斷LDS，行動(dòng)18血管型Ehlers-Danlos綜合征（VEDS）皮膚彈性過(guò)度綜合征，分六型，其中Ⅳ型血管性與主動(dòng)脈瘤有關(guān)。常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/50000，由編碼Ⅲ型膠原組裝蛋白的COL3A1基因突變導(dǎo)致表現(xiàn)：常染色體主要表現(xiàn)為薄而近乎透明的皮膚，動(dòng)脈、胃腸道、子宮脆弱易于破裂，廣泛的挫傷?，F(xiàn)在未明確治療方案。整理ppt血管型Ehlers-Danlos綜合征（VEDS）皮膚彈性過(guò)19Turner綜合征X染色體缺失導(dǎo)致（45，X）典型臨床表現(xiàn):身材矮小，胸部寬闊，低發(fā)際，低耳位，蹼頸。Turner綜合征有增高心血管系統(tǒng)發(fā)病率，尤其是主動(dòng)脈夾層。平均發(fā)病年齡31歲，一半以上無(wú)法存活Turner綜合征患者應(yīng)行心臟以及動(dòng)脈影像學(xué)檢查,確定是否存在二葉主動(dòng)脈瓣，主動(dòng)脈縮窄，以及胸升主動(dòng)脈擴(kuò)張。如果不存在，5-10年，復(fù)查一次;如果存在每年復(fù)查。整理pptTurner綜合征X染色體缺失導(dǎo)致（45，X）整理ppt20家族性主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層

Famillialthoracicaorticaneurysmanddissection(FTADD)常以染色體顯性遺傳，無(wú)伴隨器官的明顯臨床特征。家族性主動(dòng)脈夾層與TGFBR突變有關(guān)，基因相關(guān)位點(diǎn)分別是位于11q23-q24的家族主動(dòng)脈瘤1基因(FAA1)、位于5q13-q14的TAAD1、位于3p24-p25的TAAD2和位于16p伴有動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的主動(dòng)脈夾層TAAD2處于TGFBR2基因區(qū)域內(nèi)，有2個(gè)錯(cuò)義突變是：c．1378C→T(P．R460C)c．1379G→A(P．R460H)TGFRB1基因內(nèi)，一個(gè)錯(cuò)義突變：c．1460G—A(P．R487Q)TGFBR2基因突變的FTADD，當(dāng)主動(dòng)脈直徑>4.2cm時(shí)，考慮手術(shù)治療整理ppt家族性主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層

Famillialthorac21其他與主動(dòng)脈疾病有關(guān)的基因MMP（基質(zhì)金屬蛋白酶基因）與TIMP（組織抑制因子基因）MTHFR（亞甲基四氫葉酸還原酶基因）ACTA2(α肌動(dòng)蛋白基因)和MYH11（β肌球蛋白基因）BGN基因（編碼雙糖鏈蛋白多糖基因）PKD基因（多囊蛋白）整理ppt其他與主動(dòng)脈疾病有關(guān)的基因MMP（基質(zhì)金屬蛋白酶基因）與TI22同輩親兄妹中三例確診，父系兩例可疑，子女存在PDA一例，先天性肝膽管擴(kuò)張一例；其母系家族似乎無(wú)相關(guān)表現(xiàn)。無(wú)其他特征性系統(tǒng)表現(xiàn)，F(xiàn)TAAD可能性大。整理ppt同輩親兄妹中三例確診，父系兩例可疑，子女存在PDA一例，先天23對(duì)于明確診斷的主動(dòng)脈瘤或者夾層進(jìn)一步追問(wèn)家系陽(yáng)性成員病史有必要時(shí)對(duì)可疑家庭成員進(jìn)行確診盡可能明確遺傳規(guī)律通過(guò)提取基因組DNA，進(jìn)行相關(guān)高?；虻暮Y查依據(jù)指南，對(duì)高危人群進(jìn)行隨訪追蹤，發(fā)現(xiàn)提前干預(yù)時(shí)機(jī)主動(dòng)脈疾病的遺傳傾向及基因變異陳彧2014-10-18深圳Thanksforattention.整理ppt對(duì)于明確診斷的主動(dòng)脈瘤或者夾層主動(dòng)脈疾病的遺傳傾向及基因變24主動(dòng)脈疾病的遺傳傾向及基因變異北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟外科陳彧整理ppt主動(dòng)脈疾病的遺傳傾向及基因變異北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟外科整理p25女性，42歲，胸痛2天整理ppt女性，42歲，胸痛2天整理ppt26CT顯像整理pptCT顯像整理ppt27診斷：StanfordA型主動(dòng)脈夾層主動(dòng)脈根部擴(kuò)張

主動(dòng)脈瓣返流手術(shù)治療：Bentall+主動(dòng)脈弓替換+降主動(dòng)脈支架型人工血管植入

整理ppt診斷：StanfordA型主動(dòng)脈夾層主動(dòng)脈根部擴(kuò)張28術(shù)后半年，腹痛3天整理ppt術(shù)后半年，腹痛3天整理ppt29診斷：胸降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈夾層形成手術(shù)治療：胸降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈人工血管替換術(shù)

整理ppt診斷：胸降主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈夾層形成整理ppt30病因？MARFAN

Syndrome？？整理ppt病因？整理ppt31整理ppt整理ppt32姜世杰及其妹姜世芳為明確陽(yáng)性病例，其父親姜德印為可疑陽(yáng)性，外甥（先天性肝膽管擴(kuò)張）亦需明確，其父妹姜貴英可疑AR；其母系家族似乎無(wú)相關(guān)表現(xiàn)。整理ppt姜世杰及其妹姜世芳為明確陽(yáng)性病例，其父親姜德印為可疑陽(yáng)性，外33與主動(dòng)脈疾病相關(guān)的幾類遺傳疾病Marfan綜合征Loeys-Dannlos綜合征血管型皮膚彈性過(guò)度綜合征（VEDS）Turner綜合征家族性主動(dòng)脈夾層和動(dòng)脈瘤（FTADD）整理ppt與主動(dòng)脈疾病相關(guān)的幾類遺傳疾病Marfan綜合征整理ppt34Marfan綜合征Marfan有關(guān)是一類與FBN1、MFS2基因突變有關(guān)的遺傳綜合征，常染色體顯性遺傳，發(fā)病率約1/5000臨床診斷基于多種器官的受累，家族史及FBN1的基因突變檢測(cè)。主要累及心血管、視覺(jué)及骨骼系統(tǒng)。心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為胸主動(dòng)脈瘤或夾層、二尖瓣脫垂、主動(dòng)脈瓣反流；骨骼系統(tǒng)表現(xiàn)為長(zhǎng)骨的過(guò)度生長(zhǎng)、蜘蛛腳樣指（趾）、脊柱后側(cè)凸、長(zhǎng)頭及胸部畸形等；系統(tǒng)表現(xiàn)為晶狀體異位，這也是區(qū)別Loeys-Dietz綜合征的重要一點(diǎn)。其他的表現(xiàn)還有硬脊膜擴(kuò)張、關(guān)節(jié)松弛及再發(fā)性切口疝等。整理pptMarfan綜合征Marfan有關(guān)是一類與FBN1、MFS235微纖維蛋白1（FBN1）FBNl是一段長(zhǎng)度大于230kb的DNA序列，定位于人15號(hào)染色體，包含65個(gè)外顯子，編碼結(jié)構(gòu)蛋白微纖維蛋1FBN1是細(xì)胞外基質(zhì)微纖維的必要組成部分，和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白一起形成微纖維網(wǎng)絡(luò)，在構(gòu)成組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及提供彈性拉力方面發(fā)揮作用。FBNl基因的錯(cuò)義突變、移碼突變、早期終止密碼子出現(xiàn)都會(huì)使微纖維蛋白分子斷裂、裝配受阻、易于被蛋白水解酶水解，導(dǎo)致微纖維缺失，從而引起主動(dòng)脈疾病。整理ppt微纖維蛋白1（FBN1）FBNl是一段長(zhǎng)度大于230kb的36TGFBR2Marfan2型：沒(méi)有顯著的眼部病變TGFBR2基因,基因突變區(qū)域位于3p24.2-p25,單個(gè)核苷酸替:c.1524G-A(P.Q508Q)c.923T-C(p.L308P)c.1346C-T(P.s449F）c.1609C-T(P.R537C)這些錯(cuò)義突變影響到了TGFBR2中絲氨酸／蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的一些保守氨基酸，使得TGFBR2功能缺失，降低了TGFβ信號(hào)強(qiáng)度。整理pptTGFBR2Marfan2型：沒(méi)有顯著的眼部病變。整理ppt37Marfan綜合征的臨床策略對(duì)于Marfan綜合征患者，行超聲確定升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈根部大小，六個(gè)月后復(fù)查，確定主動(dòng)脈直徑擴(kuò)張速度主動(dòng)脈直徑大小較為穩(wěn)定時(shí)，一年一次影像學(xué)檢查主動(dòng)脈直徑大于4.5cm時(shí)，或增擴(kuò)較快，影像學(xué)檢查更為頻繁Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55整理pptMarfan綜合征的臨床策略對(duì)于Marfan綜合征患者，行38控制病情低風(fēng)險(xiǎn)患者：ACEI高風(fēng)險(xiǎn)患者：β受體阻滯劑手術(shù)指證1.主動(dòng)脈根部或主動(dòng)脈直徑>5cm2.有主動(dòng)脈夾層家族史及嚴(yán)重的主動(dòng)脈瓣反流，主動(dòng)脈直徑擴(kuò)張速度>0.5cm/Y，主動(dòng)脈外膜直徑<5cm，也可考慮手術(shù)。Marfan綜合征的臨床策略Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55整理ppt控制病情Marfan綜合征的臨床策略Guidelines39Loeys-Danlos綜合征（LDs）常染色體顯性遺傳，由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體TGFRB1/2基因突變導(dǎo)致表現(xiàn)：主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，漏斗胸，脊柱側(cè)凸（骨骼系統(tǒng)），腭裂，顱縫早閉，器官過(guò)距（面部），皮膚透明，易于挫傷（皮膚）患者常伴先天性心臟病、二葉主動(dòng)脈瓣、房間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，而二尖瓣脫垂較少，可引起冠狀動(dòng)脈微血管發(fā)育不良，導(dǎo)致心肌缺血整理pptLoeys-Danlos綜合征（LDs）常染色體顯性遺傳，40轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFRB1/2TGFBR2基因突變：c.1006T→A(P.Y336N)c.1063G→C(P.A355P)c.1069G→T(P.G357W)c.1582C→T(P.R528C)c.583G→A(P.R528H)5種位于絲氨酸／蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)義突變；TGFBR1基因突變：c．953T→G(P.M318R）c．1199A→G(P.D400G)c．1460G→C(P.R487P)3種同樣位于絲氨酸／蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的錯(cuò)義突變和一種位于富含甘氨酸／絲氨酸區(qū)域的錯(cuò)義突變。整理ppt轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFRB1/2TGFBR1基因突變：41Loeys-Danlos綜合征治療策略一經(jīng)診斷LDS，行動(dòng)脈影像學(xué)檢查，確定主動(dòng)脈直徑，6月后復(fù)查，確定是否有增大。LDS患者每年均應(yīng)行MRI檢查，從腦部血管到骨盆主動(dòng)脈直徑>4.2cm時(shí)，具有手術(shù)指征不推薦腔內(nèi)治療Guidelinesfordiagnosisandmanagementofpatientswiththoracicaortadisease.JAMA2010,Vol55整理pptLoeys-Danlos綜合征治療策略一經(jīng)診斷LDS，行動(dòng)42血管型Ehlers-Danlos綜合征（VEDS）皮膚彈性過(guò)度綜合征，分六型，其中Ⅳ型血管性與主動(dòng)脈瘤有關(guān)。常染色體顯性遺傳，發(fā)病率為1/50000，由編碼Ⅲ型膠原組裝蛋白的COL3A1基因突變導(dǎo)致表現(xiàn)：常染色體主要表現(xiàn)為薄而近乎透明的皮膚，動(dòng)脈、胃腸道、子宮脆弱易于破裂，廣泛的挫傷?，F(xiàn)在未明確治療方案。整理ppt血管型Ehlers-Danlos綜合征（VEDS）皮膚彈性過(guò)43Turner綜合征X染色體缺失導(dǎo)致（45，X）典型臨床表現(xiàn):身材矮小，胸部寬闊，低發(fā)際，低耳位，蹼頸。Turner綜合征有增高心血管系統(tǒng)發(fā)病率，尤其是主動(dòng)脈夾層。平均發(fā)病年齡31歲，一半以上無(wú)法存活Turner綜合征患者應(yīng)行心臟以及動(dòng)脈影像學(xué)檢查,確定是否存在二葉主動(dòng)脈瓣，主動(dòng)脈縮窄，以及胸升主動(dòng)脈擴(kuò)張。如果不存在，5-10年，復(fù)查一次;如果存在每年復(fù)查。整理pptTurner綜合征X染色體缺失導(dǎo)致（45，X）整理ppt44家族性主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層

Famillialthoracicaorticaneurysmanddissection