臨床藥理學(xué)課件

臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)1第1章緒論第1章緒論2引言臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究?jī)?nèi)容和主要職能簡(jiǎn)述了臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容對(duì)臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法及其應(yīng)用作了評(píng)述簡(jiǎn)要闡述人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根本原則引言臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究?jī)?nèi)容和主要職能3

臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)

概念：是藥理學(xué)科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué))、藥物效應(yīng)動(dòng)方學(xué)(簡(jiǎn)稱藥效學(xué))、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用的規(guī)律等。

臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)4促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展目標(biāo)促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合目標(biāo)5主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；通過醫(yī)療與會(huì)診，合理使用藥物，改善病人的治療。主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)6藥物機(jī)體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)，藥效動(dòng)力學(xué)）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）作用、作用機(jī)理吸收、分布、代謝、排泄藥物機(jī)體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用、作用機(jī)理吸收、7磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）通常用房室模型進(jìn)行模擬。必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）通常用房室模型進(jìn)行模擬。延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；1971年美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；一般安慰劑可用于以下場(chǎng)合：對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)要闡述人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根本原則并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議靶點(diǎn)結(jié)合

藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）靶點(diǎn)藥物機(jī)體生理、效應(yīng)8第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介9國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介概述20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概念1947年美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士1954年JohnHopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室1972年瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介概述101967年意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)會(huì)1971年美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)國際藥理聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會(huì)議機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會(huì)議111980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議12我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)建立藥物臨床研究基地我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)131、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1984年衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)1、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立14臨床藥理學(xué)課件152、建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)

1982年在北京成立了“中國藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會(huì)二級(jí)分會(huì)，即中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)。出版著作：

《臨床藥理學(xué)》(上、下冊(cè)，徐叔云等主編)《臨床藥理學(xué)》(李家泰主編)《臨床藥理學(xué)》(徐叔云主編)

1985年經(jīng)國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊。自1979年以來，先后舉行了7次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)。2、建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)1982年在163、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強(qiáng)、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機(jī)構(gòu)，組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊(duì)伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評(píng)專家?guī)臁?、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國17第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容

第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容18延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；1W后體溫下降，癥狀緩解藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)②發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。確保試驗(yàn)資料的科學(xué)性和可靠性可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。尊重受試者的人格和知情同意的權(quán)利全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容準(zhǔn)確的總結(jié)Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段5、開展臨床藥理服務(wù)藥效學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究毒理學(xué)研究臨床試驗(yàn)藥物相互作用研究延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；藥效學(xué)研究191、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究

定義：研究藥物對(duì)人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡(jiǎn)言之，即研究藥物對(duì)人體的影響。1、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究定20藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身21

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線.time

lowhightoxicterminationdurat22最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時(shí)間03691215182124最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時(shí)23量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價(jià)效能量反應(yīng)量效曲線ECmin242、藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與

生物利用度(bioavailability)研究

藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡(jiǎn)言之，即研究機(jī)體對(duì)藥物的處理。通常用房室模型進(jìn)行模擬。

2、藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與

253C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室3C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室26生物利用度用藥代動(dòng)力學(xué)原理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對(duì)藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類：絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比生物利用度用藥代動(dòng)力學(xué)原理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的27TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavgTimeBloodDrugConcentrationAr28簡(jiǎn)述了臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；②特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案Drugconcentrationatbloodplasma主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對(duì)病情變化、藥物療效都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)1、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比1．作用較弱、慢性疾病陰性對(duì)照藥1W后體溫下降，癥狀緩解③補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。必須符合中國GCP的要求我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行3、毒理學(xué)(toxicology)研究?jī)?yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。DrugB+DrugA堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究藥物質(zhì)量檢驗(yàn)證明相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比Noidentifiableresponse然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。用藥時(shí)間較長(zhǎng)，病例中途脫落的可能性增加缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷1．排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療 中的干擾近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究(actionmechanism)堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）3、毒理學(xué)(toxicology)研究

定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。簡(jiǎn)述了臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容3、毒理學(xué)(toxi294、臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)

評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷我國1999年5月1日實(shí)施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗(yàn)分為四期4、臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)評(píng)價(jià)新藥的療效30臨床藥理學(xué)課件31Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體32Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一33臨床藥理學(xué)課件345、藥物相互作用(druginteraction)研究

定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。5、藥物相互作用(druginteraction)研究定35強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長(zhǎng)效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時(shí)間延長(zhǎng)、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強(qiáng)速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強(qiáng)臨床上常見藥物相互作用強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長(zhǎng)效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺36影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA影響藥物吸收的相互作用pH較快或較慢吸收機(jī)制結(jié)果DrugB37聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101038第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能

第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能39概述：新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)概述：401、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會(huì)議(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，

1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范1、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：41我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)42新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)《藥品注冊(cè)管理審評(píng)辦法》將新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)《藥品注冊(cè)管理審評(píng)43治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介《臨床藥理學(xué)》(上、下冊(cè)，徐叔云等主編)藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)通常用房室模型進(jìn)行模擬。結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。1W后體溫下降，癥狀緩解1W后體溫下降，癥狀緩解3、建立藥物臨床研究基地監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性DrugB+DrugA要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。Applytoallphases治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Applytoallph44臨床藥理學(xué)課件452、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)2、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、46市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床研究方案進(jìn)行對(duì)比研究是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床473、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià)3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物48藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利49

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件

年代

藥

品

中

毒

事

件

1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變

(日本)其他

甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用

39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。

近六十年發(fā)生的藥物毒性50我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物514、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。4、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)52必須采取積極措施：①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系②在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法③必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)必須采取積極措施：①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博53安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)，已有臨床藥理專業(yè)的學(xué)士、碩士、博士畢業(yè)。對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)545、開展臨床藥理服務(wù)

承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)

開展治療藥物監(jiān)測(cè)協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計(jì)劃臨床藥理會(huì)診，指導(dǎo)臨床合理用藥5、開展臨床藥理服務(wù)承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)55第4節(jié)新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)第4節(jié)新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)56概念：新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。概念：57臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段①只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效②發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)③是藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段①只有通過臨床藥理研究階58我國的新藥臨床試驗(yàn)分四期：Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，提出新藥安全有效的給藥方案。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該藥的有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)。我國的新藥臨床試驗(yàn)分四期：Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行新藥研59Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對(duì)此階段的各項(xiàng)要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行60Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察(postmarketingsuneillance)

其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察(postmarketing61Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴(kuò)大臨床試驗(yàn)②特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案③補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴(kuò)大臨床試驗(yàn)62

志愿書簽署合格的研究人員道德委員會(huì)批準(zhǔn)臨床問題

統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)有效解決按計(jì)劃草案執(zhí)行

藥物質(zhì)量檢驗(yàn)證明不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)

準(zhǔn)確的總結(jié)

可靠的統(tǒng)計(jì)分析

研究草案開發(fā)計(jì)劃上市銷售申請(qǐng)?jiān)囼?yàn)監(jiān)督Ⅰ-

Ⅲ期試驗(yàn)記錄準(zhǔn)確研究報(bào)告書研究草案開發(fā)計(jì)劃上市63

新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(yàn)（人體）臨床前試驗(yàn)（動(dòng)物）合成檢驗(yàn)與篩選研究階段

產(chǎn)品介紹注冊(cè)年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期新藥（化合物）的開發(fā)過程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(yàn)合成64第5節(jié)臨床試驗(yàn)方法學(xué)第5節(jié)臨床試驗(yàn)方法學(xué)65③必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)Signsoftoxicity注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；Noidentifiableresponse質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(goodclinicalpractice，GCP)1W后體溫下降，癥狀緩解藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)第6節(jié)臨床試驗(yàn)的道德要求具體方法：先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。5、開展臨床藥理服務(wù)磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）參加試驗(yàn)工作人 員應(yīng)接受過臨床藥理學(xué)培訓(xùn)臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三種因素：①疾病本身的變異性；②同時(shí)患有其他疾病或應(yīng)用其他藥物；③病人和研究者的偏因，即主觀性。

因此，臨床藥理學(xué)試驗(yàn)中也必須遵循Fisher提出的“重復(fù)、隨機(jī)、對(duì)照”三項(xiàng)基本原則。③必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)臨床試驗(yàn)中影響試驗(yàn)結(jié)果三661、對(duì)照設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值。對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。1、對(duì)照設(shè)置對(duì)照是為受試新藥提供可以比較的參比值。67對(duì)照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況服用感冒藥A結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？對(duì)照的必要性

---沒有比較就沒有鑒別疾病的自愈傾向100名68隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)

將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：方法簡(jiǎn)單易行；實(shí)驗(yàn)條件如能嚴(yán)格控制，基本可排除與藥物作用無關(guān)的因素的干擾；可用于多種藥物療效的比較；病例來源較為方便。缺點(diǎn)：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗(yàn)規(guī)模大、耗時(shí)久、花費(fèi)大，隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組69交叉對(duì)照試驗(yàn)

同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行組間交叉對(duì)照試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：易于實(shí)施；可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡缺點(diǎn)：受試藥的藥效應(yīng)是顯效迅速者；延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；患者必須對(duì)所接受的藥物不致出現(xiàn)不同的反應(yīng)(如過敏等)；用藥時(shí)間較長(zhǎng)，病例中途脫落的可能性增加交叉對(duì)照試驗(yàn)同一患者進(jìn)行自身對(duì)照試驗(yàn)，也可在不同患者中進(jìn)行70序貫對(duì)照試驗(yàn)

將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；可以盡快判別出無療效或療效差的藥物并中止試驗(yàn)缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；兩藥療效差別較大者較適用序貫對(duì)照試驗(yàn)將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組，每得到一對(duì)712、隨機(jī)目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀意志或客觀條件的影響。注意：隨機(jī)并非隨意，但有時(shí)絕對(duì)隨機(jī)并非能滿足設(shè)計(jì)需要2、隨機(jī)目的：將患者均勻地分配到各組而不受試驗(yàn)者主觀72感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解

隨機(jī)服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設(shè)計(jì)：結(jié)論：感冒的例子200名感冒患者服用藥物A1W后體溫下降，癥狀緩解73單純隨機(jī)抽樣

最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。隨機(jī)數(shù)字表法也是常用的單純隨機(jī)化方法。其使用方法是預(yù)先規(guī)定各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)的數(shù)碼順序分配到各組。單純隨機(jī)抽樣最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。74均衡隨機(jī)

又稱分層隨機(jī)其原則是先將易控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響大的因素人為地使各組達(dá)到均衡一致。而對(duì)那些難控且對(duì)實(shí)驗(yàn)影響小的因素隨機(jī)處理。均衡隨機(jī)又稱分層隨機(jī)75均衡順序隨機(jī)

主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨機(jī)處理，增加了可比性，減少了主觀性。具體方法：先將可能影響試驗(yàn)的一些主要因素(如病情、病程、年齡、性別等)進(jìn)行均衡處理，其他次要因素(如體重、體質(zhì)、職業(yè)等)僅作記錄，不作為分組依據(jù)。然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。均衡順序隨機(jī)主要特點(diǎn)：可使主要因素得到均衡處理，次要因素隨763、盲法試驗(yàn)分類：雙盲和單盲⑴雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼?yàn)結(jié)果的影響⑵單盲法，僅對(duì)病人保密而不對(duì)醫(yī)生保密臨床試驗(yàn)中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。3、盲法試驗(yàn)分類：雙盲和單盲774、安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照物。主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對(duì)病情變化、藥物療效都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。4、安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與78臨床藥理學(xué)課件79主要作用1．排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療 中的干擾

2．排除治療過程中疾病自身變化因素

3．作為陰性對(duì)照用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，使 新藥在盲法條件下得到確切評(píng)價(jià)

4.在有陽性對(duì)照時(shí)，安慰劑對(duì)照以監(jiān)控 測(cè)試方法的靈敏度主要作用1．排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療 80并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑一般安慰劑可用于以下場(chǎng)合：

1．作用較弱、慢性疾病陰性對(duì)照藥

2．輕度精神憂郁癥，配合暗示

3．有安慰劑效應(yīng)的慢性疼痛，間歇治療期用藥

4．已證實(shí)不需用藥如堅(jiān)持要求用藥可以給予安慰劑并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑一般安慰劑可用于以下場(chǎng)合：81安慰劑使用注意事項(xiàng)：1．不得用于危、重、急性病人

2，以安慰劑為對(duì)照組時(shí)，受試者應(yīng)得到 可靠的監(jiān)護(hù)

3．必須由經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生和臨床藥 理工作者指導(dǎo)試驗(yàn)。參加試驗(yàn)工作人 員應(yīng)接受過臨床藥理學(xué)培訓(xùn)安慰劑使用注意事項(xiàng)：1．不得用于危、重、急性病人82第6節(jié)臨床試驗(yàn)的道德要求確保試驗(yàn)資料的科學(xué)性和可靠性必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分保障

第6節(jié)臨床試驗(yàn)的道德要求83①《紐倫堡法典》：國際上關(guān)于人體試驗(yàn)第一份正式文件②《赫爾辛基宣言》：1964年芬蘭赫爾辛基第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過，指導(dǎo)人體試驗(yàn)的權(quán)威性、綱領(lǐng)性的國際醫(yī)德規(guī)范①《紐倫堡法典》：國際上關(guān)于人體試驗(yàn)第一份正式文件84人體試驗(yàn)必須的道德規(guī)范：堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究維護(hù)受試者的權(quán)益尊重受試者的人格和知情同意的權(quán)利人體試驗(yàn)必須的道德規(guī)范：85正確診斷理想療效合理方案正確診斷理想療效合理方案86結(jié)束結(jié)束87第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介881、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1984年衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)1、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立89臨床藥理學(xué)課件90影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA影響藥物吸收的相互作用pH較快或較慢吸收機(jī)制結(jié)果DrugB91安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)，已有臨床藥理專業(yè)的學(xué)士、碩士、博士畢業(yè)。對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)924、安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與試驗(yàn)藥外觀、氣味相同的制劑，作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照物。主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對(duì)病情變化、藥物療效都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。4、安慰劑定義：它是指沒有藥理活性的物質(zhì)如乳糖、淀粉等制成與93并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑一般安慰劑可用于以下場(chǎng)合：

1．作用較弱、慢性疾病陰性對(duì)照藥

2．輕度精神憂郁癥，配合暗示

3．有安慰劑效應(yīng)的慢性疼痛，間歇治療期用藥

4．已證實(shí)不需用藥如堅(jiān)持要求用藥可以給予安慰劑并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑一般安慰劑可用于以下場(chǎng)合：94結(jié)束結(jié)束95臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)96第1章緒論第1章緒論97引言臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究?jī)?nèi)容和主要職能簡(jiǎn)述了臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容對(duì)臨床藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)的主要方法及其應(yīng)用作了評(píng)述簡(jiǎn)要闡述人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根本原則引言臨床藥理學(xué)的概念、發(fā)展概況、主要研究?jī)?nèi)容和主要職能98

臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)

概念：是藥理學(xué)科的分支，是研究藥物在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科。它以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，闡述藥物代謝動(dòng)力學(xué)(簡(jiǎn)稱藥代動(dòng)力學(xué)或藥動(dòng)學(xué))、藥物效應(yīng)動(dòng)方學(xué)(簡(jiǎn)稱藥效學(xué))、毒副反應(yīng)的性質(zhì)和機(jī)制及藥物相互作用的規(guī)律等。

臨床藥理學(xué)(clinicalpharmacology)99促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合基礎(chǔ)與臨床結(jié)合指導(dǎo)臨床合理用藥推動(dòng)醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)發(fā)展目標(biāo)促進(jìn)醫(yī)藥結(jié)合目標(biāo)100主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；通過醫(yī)療與會(huì)診，合理使用藥物，改善病人的治療。主要任務(wù)對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)101藥物機(jī)體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)，藥效動(dòng)力學(xué)）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）作用、作用機(jī)理吸收、分布、代謝、排泄藥物機(jī)體藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)作用、作用機(jī)理吸收、102磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）通常用房室模型進(jìn)行模擬。必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）通常用房室模型進(jìn)行模擬。延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；1971年美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；一般安慰劑可用于以下場(chǎng)合：對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)簡(jiǎn)要闡述人體試驗(yàn)必須遵循的最高宗旨和根本原則并非所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)必需用安慰劑延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議靶點(diǎn)結(jié)合

藥物機(jī)體生理、生化功能或形態(tài)的變化效應(yīng)藥理作用(action)

作用機(jī)制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）靶點(diǎn)藥物機(jī)體生理、效應(yīng)103第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介第1節(jié)臨床藥理學(xué)發(fā)展概況國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介104國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介概述20世紀(jì)30年代提出臨床藥理學(xué)概念1947年美國首次授予臨床藥理學(xué)代表人物HarryCold教授為院士1954年JohnHopkins大學(xué)建立第一個(gè)臨床藥理室1972年瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學(xué)院附屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立的臨床藥理室接納各國學(xué)者進(jìn)修國外臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介概述1051967年意大利于在歐洲第一個(gè)成立了全國臨床藥理學(xué)會(huì)1971年美國也正式成立了臨床藥理學(xué)會(huì)國際藥理聯(lián)合會(huì)(IUPHAR)為了促進(jìn)臨床藥理學(xué)的發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會(huì)議機(jī)構(gòu)建設(shè)及國際會(huì)議1061980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議1980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議107我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)建立藥物臨床研究基地我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介建立臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1081、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立臨床藥理研究所1984年衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓(xùn)中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)1、建立了臨床藥理研究機(jī)構(gòu)1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學(xué)院成立109臨床藥理學(xué)課件1102、建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)

1982年在北京成立了“中國藥學(xué)會(huì)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)”，現(xiàn)已成為中國藥理學(xué)會(huì)二級(jí)分會(huì)，即中國藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)。出版著作：

《臨床藥理學(xué)》(上、下冊(cè)，徐叔云等主編)《臨床藥理學(xué)》(李家泰主編)《臨床藥理學(xué)》(徐叔云主編)

1985年經(jīng)國家科委批準(zhǔn)《中國臨床藥理學(xué)雜志》創(chuàng)刊。自1979年以來，先后舉行了7次全國性的臨床藥理學(xué)術(shù)研討會(huì)。2、建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)1982年在1113、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強(qiáng)、人員素質(zhì)較高、技術(shù)設(shè)備較好的臨床研究機(jī)構(gòu)，組建了多個(gè)衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥物臨床研究基地的建立，匯集了藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、化學(xué)、數(shù)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)等鄰近學(xué)科的專業(yè)人員到臨床藥理的研究中來，形成了一支相當(dāng)活躍的臨床藥理專業(yè)隊(duì)伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補(bǔ)充原衛(wèi)生部藥政局建立的法規(guī)與技術(shù)指導(dǎo)原則，組建了藥品審評(píng)專家?guī)臁?、建立藥物臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國112第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容

第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容113延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；1W后體溫下降，癥狀緩解藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)②發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。確保試驗(yàn)資料的科學(xué)性和可靠性可保持試驗(yàn)條件的均一，雖有可能產(chǎn)生順序的影響，但通過交叉可使之得到平衡全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。尊重受試者的人格和知情同意的權(quán)利全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；第2節(jié)臨床藥理學(xué)研究的內(nèi)容準(zhǔn)確的總結(jié)Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段5、開展臨床藥理服務(wù)藥效學(xué)研究藥動(dòng)學(xué)與生物利用度研究毒理學(xué)研究臨床試驗(yàn)藥物相互作用研究延長(zhǎng)總的治療周期不至于縮小各藥物效應(yīng)之間差距；藥效學(xué)研究1141、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究

定義：研究藥物對(duì)人體(包括老、幼、正常人與病人)生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)，以及藥物的作用原理。簡(jiǎn)言之，即研究藥物對(duì)人體的影響。1、藥效學(xué)(pharmacodynamics)研究定115藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身上能得到最大的療效和最少的副作用；觀察劑量、療程和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系。藥效學(xué)研究目的：確定人體的治療劑量，以便在每個(gè)病人身116

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時(shí)量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時(shí)間的推移而發(fā)生變化的曲線.time

lowhightoxicterminationdurat117最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時(shí)間03691215182124最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時(shí)118量反應(yīng)量效曲線ECminEC50Emax效價(jià)效能量反應(yīng)量效曲線ECmin1192、藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與

生物利用度(bioavailability)研究

藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性簡(jiǎn)言之，即研究機(jī)體對(duì)藥物的處理。通常用房室模型進(jìn)行模擬。

2、藥動(dòng)學(xué)(pharmacokinetics)與

1203C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室3C-T曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室121生物利用度用藥代動(dòng)力學(xué)原理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度與程度，是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)。藥物生物利用度常受藥物的劑型與患者對(duì)藥物的吸收和肝臟首關(guān)效應(yīng)的影響。分類：絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比生物利用度用藥代動(dòng)力學(xué)原理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的122TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavgTimeBloodDrugConcentrationAr123簡(jiǎn)述了臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容（藥動(dòng)學(xué)，藥代動(dòng)力學(xué)）1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地的籌建臨床藥理研究或教學(xué)組織機(jī)構(gòu)質(zhì)量保證資料收集與核實(shí)監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；②特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案Drugconcentrationatbloodplasma主要是因?yàn)樵囼?yàn)中患者的心理因素對(duì)病情變化、藥物療效都會(huì)產(chǎn)生較大的影響。建立學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、出版專著、開展學(xué)術(shù)交流活動(dòng)近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)1、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比1．作用較弱、慢性疾病陰性對(duì)照藥1W后體溫下降，癥狀緩解③補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察最簡(jiǎn)便的隨機(jī)法是擲幣法或投骰子法。必須符合中國GCP的要求我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行3、毒理學(xué)(toxicology)研究?jī)?yōu)點(diǎn)：例數(shù)最少，耗時(shí)最短的情況下得到確切結(jié)論并中止試驗(yàn)；以后大約3年召開一次國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)會(huì)議Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。DrugB+DrugA堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究藥物質(zhì)量檢驗(yàn)證明相對(duì)生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后的曲線下面積之比Noidentifiableresponse然后依照病人就診(入院)順序依次按均衡的層次交替進(jìn)行分組。用藥時(shí)間較長(zhǎng)，病例中途脫落的可能性增加缺點(diǎn)：在實(shí)行雙盲試驗(yàn)時(shí)保密性差；評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷1．排除醫(yī)師、患者精神因素在藥物治療 中的干擾近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究(actionmechanism)堅(jiān)持符合醫(yī)學(xué)目的的科學(xué)研究磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）3、毒理學(xué)(toxicology)研究

定義：在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用、中毒反應(yīng)、過敏反應(yīng)和繼發(fā)性反應(yīng)等。在用藥過程中應(yīng)詳細(xì)記錄受試者的各項(xiàng)主、客觀癥狀，并進(jìn)行生化檢查，出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)，應(yīng)分析其發(fā)生原因，提出可能的防治措施。簡(jiǎn)述了臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的主要內(nèi)容3、毒理學(xué)(toxi1244、臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)

評(píng)價(jià)新藥的療效和毒性，均必須通過臨床試驗(yàn)做出最后判斷我國1999年5月1日實(shí)施《藥品審批辦法》將我國新藥的臨床試驗(yàn)分為四期4、臨床試驗(yàn)(clinicaltrial)評(píng)價(jià)新藥的療效125臨床藥理學(xué)課件126Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性做出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量；Ⅰ期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體127Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗(yàn)：新藥上市后監(jiān)測(cè)。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。Ⅲ期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則，進(jìn)一128臨床藥理學(xué)課件1295、藥物相互作用(druginteraction)研究

定義：指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí)，所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化。藥物相互作用可以是藥物作用的增強(qiáng)或減弱，作用時(shí)間延長(zhǎng)或縮短，從而導(dǎo)致有益的治療作用，或者是產(chǎn)生有害的不良反應(yīng)。注意：一般所謂的藥物相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生的不良反應(yīng)。5、藥物相互作用(druginteraction)研究定130強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長(zhǎng)效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時(shí)間延長(zhǎng)、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強(qiáng)速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強(qiáng)臨床上常見藥物相互作用強(qiáng)力結(jié)合藥被置換藥結(jié)果長(zhǎng)效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺131影響藥物吸收的相互作用pH胃排空、腸運(yùn)動(dòng)復(fù)合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機(jī)制結(jié)果DrugBDrugADrugB+DrugA影響藥物吸收的相互作用pH較快或較慢吸收機(jī)制結(jié)果DrugB132聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)合用藥種類數(shù)量和藥物不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合用藥數(shù)(種)不良反應(yīng)發(fā)生率(%)2-546-1010133第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能

第3節(jié)臨床藥理學(xué)的職能134概述：新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)藥物不良反應(yīng)監(jiān)察承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作開展臨床藥理服務(wù)概述：1351、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：20世紀(jì)80年代以來，西方發(fā)達(dá)國家先后制定“藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就如何統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會(huì)議(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，

1993年WHO公布藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范1、新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)歷史發(fā)展：136我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部批準(zhǔn)頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織專家進(jìn)行修定，同年5月1日發(fā)布實(shí)施。我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)137新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)《藥品注冊(cè)管理審評(píng)辦法》將新藥臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，由研制單位在已確定的藥物臨床研究基地中選擇臨床研究負(fù)責(zé)單位和承擔(dān)單位新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則必須符合中國GCP的要求注意：最基本的要求是安全、有效及各項(xiàng)數(shù)據(jù)的可靠性，并應(yīng)正確地應(yīng)用合適的統(tǒng)計(jì)方法。新藥的臨床研究與評(píng)價(jià)是臨床藥理學(xué)研究的重點(diǎn)《藥品注冊(cè)管理審評(píng)138治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比我國臨床藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)介《臨床藥理學(xué)》(上、下冊(cè)，徐叔云等主編)藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)絕對(duì)生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 的曲線下面積之比對(duì)新藥的有效性與安全性做出科學(xué)評(píng)價(jià)，通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整給藥方案，安全有效的使用藥物；要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)通常用房室模型進(jìn)行模擬。結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況？對(duì)照組必須做到與受試藥組同時(shí)、同地和同條件。1W后體溫下降，癥狀緩解1W后體溫下降，癥狀緩解3、建立藥物臨床研究基地監(jiān)察上市后藥物不良反應(yīng)，保障人民用藥安全；將受試對(duì)象隨機(jī)、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進(jìn)行比較。新藥的臨床研究必須要遵循赫爾辛基宣言原則藥動(dòng)學(xué)研究藥物在正常人與患者體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律性DrugB+DrugA要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。Applytoallphases治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Applytoallph139臨床藥理學(xué)課件1402、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費(fèi)用是否符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則藥物再評(píng)價(jià)的結(jié)果也是遴選國家基本藥物、非處方藥物等的重要依據(jù)2、市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)已上市的藥品在社會(huì)人群中的不良反應(yīng)、141市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床研究方案進(jìn)行對(duì)比研究是進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查研究，對(duì)再評(píng)價(jià)品種的安全有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)市場(chǎng)藥物的再評(píng)價(jià)工作分類：根據(jù)上市藥物已存在的問題，設(shè)計(jì)臨床1423、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確的認(rèn)識(shí)。由于新藥臨床前各種因素的制約，對(duì)其ADRs譜的認(rèn)識(shí)非常局限，必須通過藥物的上市后監(jiān)察，完成對(duì)一個(gè)新藥的全面評(píng)價(jià)3、藥物不良反應(yīng)監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對(duì)藥物143藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿報(bào)告藥物不良反應(yīng)制度。全球形成藥物不良反應(yīng)監(jiān)察的國際網(wǎng)絡(luò)，該中心不僅收集各成員國的ADRs報(bào)告，還定期通報(bào)藥物安全信息。藥物不良反應(yīng)監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀(jì)60年代西方國家發(fā)生沙利144

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件

年代

藥

品

中

毒

事

件

1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴(yán)重?cái)?shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變

(日本)其他

甘汞(應(yīng)用百年)，氨基比林(應(yīng)用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制阿司匹林(應(yīng)用

39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應(yīng)用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。

近六十年發(fā)生的藥物毒性145我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)察，取得了豐富的經(jīng)驗(yàn)1997年10月正式加入該組織，承擔(dān)起藥物安全性監(jiān)察的國際義務(wù)我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心，試點(diǎn)進(jìn)行藥物1464、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)伍還不壯大，尚未形成一整套臨床藥理學(xué)專業(yè)人才的培養(yǎng)體系，與目前我國社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)的需要差距甚遠(yuǎn)。4、承擔(dān)臨床藥理教學(xué)與培訓(xùn)工作我國的臨床藥理學(xué)發(fā)展不平衡，隊(duì)147必須采取積極措施：①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博士的培養(yǎng)體系②在醫(yī)學(xué)生臨床教學(xué)階段，接受正規(guī)的臨床藥理學(xué)系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學(xué)的理論與研究方法③必須要加強(qiáng)現(xiàn)有醫(yī)生的臨床藥理學(xué)培訓(xùn)必須采取積極措施：①建立完善臨床藥理學(xué)專業(yè)人才學(xué)士、碩士、博148安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)，已有臨床藥理專業(yè)的學(xué)士、碩士、博士畢業(yè)。對(duì)臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學(xué)研究人員進(jìn)行臨床藥理學(xué)培訓(xùn)，促進(jìn)了我國臨床藥理學(xué)水平的提高安徽醫(yī)科大學(xué)經(jīng)過多年的努力，在全國率先開設(shè)了臨床藥理本科專業(yè)1495、開展臨床藥理服務(wù)

承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)

開展治療藥物監(jiān)測(cè)協(xié)助臨床研究人員制訂藥物治療的研究計(jì)劃臨床藥理會(huì)診，指導(dǎo)臨床合理用藥5、開展臨床藥理服務(wù)承擔(dān)新藥的臨床藥理研究任務(wù)150第4節(jié)新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)第4節(jié)新藥的臨床藥理評(píng)價(jià)151概念：新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。已生產(chǎn)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)證或制成新的復(fù)方制劑，亦按新藥管理。概念：152臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段①只有通過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效②發(fā)現(xiàn)新藥或老藥新用途和某些罕見不良反應(yīng)③是藥政管理部門批準(zhǔn)新藥的最終依據(jù)臨床藥理研究階段是新藥研究的關(guān)鍵階段①只有通過臨床藥理研究階153我國的新藥臨床試驗(yàn)分四期：Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行新藥研究的起始期，主要目的是研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，提出新藥安全有效的給藥方案。

Ⅱ期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)，由藥物臨床基地組織有條件的醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其目的是確定藥物的療效適應(yīng)證，了解藥物的毒副反應(yīng)，對(duì)該藥的有效性安全性作出初步評(píng)價(jià)。我國的新藥臨床試驗(yàn)分四期：Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在人體進(jìn)行新藥研154Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行新藥療效和安全性評(píng)價(jià)。要求在Ⅱ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上除增加臨床試驗(yàn)的病例數(shù)之外，還應(yīng)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)單位。多中心臨床試驗(yàn)單位應(yīng)在臨床藥理基地中選擇，一般不少于3個(gè)。每個(gè)中心的病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對(duì)此階段的各項(xiàng)要求與Ⅱ期基本相似，但一般不要求雙盲法。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的延續(xù)，目的是在較大范圍內(nèi)進(jìn)行155Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察(postmarketingsuneillance)

其目的在于進(jìn)一步考查新藥的安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用的最初階段，對(duì)新藥的療效、適應(yīng)證、不良反應(yīng)、治療方案可進(jìn)一步擴(kuò)大臨床試驗(yàn)，以期對(duì)新藥的臨床應(yīng)用價(jià)值做出進(jìn)一步評(píng)價(jià)，進(jìn)一步了解的療效、適應(yīng)證與不良反應(yīng)情況，指導(dǎo)臨床合理用藥。Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察(postmarketing156Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴(kuò)大臨床試驗(yàn)②特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案③補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴(kuò)大臨床試驗(yàn)157

志愿書簽署合格的研究人員