出生缺陷三級預防課件

出生缺陷的三級預防

鄂州市婦幼保健院出生缺陷的三級預防

鄂州市婦幼保健院1定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結構或功能異常，可以發(fā)生在(消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和肢體等)各器官系統(tǒng).出生缺陷是小嬰兒出生一年內(nèi)致死的首要原因。出生缺陷是社會家庭的沉重負擔。出生缺陷定義定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結構或功能異常，可以發(fā)生2常見出生缺陷的分類形態(tài)異常變形缺陷—異常外力作用正常組織，如羊水少子宮畸形裂解缺陷—正常發(fā)育胎兒受到破壞性因素，如羊膜帶。發(fā)育不良—細胞不能形成正常組織畸形缺陷—組織發(fā)育不良引起的一系列缺陷功能障礙——代謝病染色體病、基因｛基因單多常見出生缺陷的分類形態(tài)異常單3A.

一個無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后的幾天內(nèi)死亡B.

同一個無腦畸形嬰兒的后面觀，頸部和胸部脊柱裂

神經(jīng)管畸形無腦兒脊柱裂A.一個無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后4唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂5多指多趾多指多趾6先天性心臟病先天性心臟病7肢體畸形A.單側肢體缺如（無肢畸形）B.機體未形成手臂和手。這種發(fā)育異常發(fā)生在妊娠的第4－8周肢體畸形A.單側肢體缺如（無肢畸形）8唐氏綜合征唐氏綜合征9全球狀況

—來自美國2006年全球出生缺陷報告每年大約有790萬的出生缺陷兒出生（全部或部分來源于遺傳）每年數(shù)十萬的因為母親暴露環(huán)境因素導致的出生缺陷；如：酒精、風疹病毒、梅毒、碘缺乏等。全球狀況

—來自美國2006年全球出生缺陷報告每年大約有10全球前5位的常見嚴重出生缺陷

（全部或部分來源于遺傳）先天性心臟?。?04萬）神經(jīng)管缺陷（32.4萬）血紅蛋白?。ǖ刎?、鐮狀細胞貧血30.8萬）Down綜合征（21.7萬）G-6PD（17.7萬）這五種缺陷占所有出生缺陷（全部或部分來源于遺傳）的25%7000多種出生缺陷（全部或部分來源于遺傳）被確認全球前5位的常見嚴重出生缺陷

（全部或部分來源于遺傳）先天性11全球死于出生缺陷的5歲以下的兒童每年大約為330萬每年大約有320萬存活兒童有殘疾全球死于出生缺陷的5歲以下的兒童每年大約為330萬12我國先天缺陷的概況我國先天缺陷的概況13數(shù)據(jù)來源全國數(shù)據(jù)來自31個省132個監(jiān)測市縣460-470所縣級或以上的具有產(chǎn)科職業(yè)資格的醫(yī)院《出生缺陷登記卡》《圍產(chǎn)兒數(shù)季報表》省級數(shù)據(jù)來自各省省級醫(yī)院監(jiān)測數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來源全國數(shù)據(jù)來自31個省132個監(jiān)測市縣14我國出生缺陷的監(jiān)測期限

凡在監(jiān)測醫(yī)院分娩的孕滿28周至生后7天的圍產(chǎn)兒孕早期孕中期孕晚期新生兒期孕28周生后7天監(jiān)測對象我國出生缺陷的監(jiān)測期限凡在監(jiān)測醫(yī)院分娩的孕滿215<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-2002年全國先天缺陷總發(fā)生率（1/萬）<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-16全國先天缺陷順位1996年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2002年

1.總唇裂(13.6/萬）

2.多指趾(12.6/萬）

3.先天性心臟病(10.6/萬）

4.神經(jīng)管缺陷(10.6/萬）

5.先天性腦積水(7.5/萬）

6.肢體短縮(6.5/萬）<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>全國先天缺陷順位1996年2002年<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室172005年1先天性心臟?。?4.0/萬）2多指/趾（14.7/萬）3總唇裂（13.7/萬）4神經(jīng)管畸形（8.8/萬）5腦積水（7.5/萬）2007年1先天性心臟?。?5.1/萬）2多指/趾（16.3/萬）3總唇裂（13.2/萬）4神經(jīng)管畸形（7.2/萬）5腦積水（6.8/萬）2005年2007年18產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-20032004-2007神經(jīng)管缺陷↓17.7↓35.6城市地區(qū)↓26.8↓25.0農(nóng)村地區(qū)↓19.3↓39.4產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-219產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-20032004-2007神經(jīng)管缺陷↓17.7↓35.6無腦畸形↓29.9↓58.2腦膨出↓22.2↓20.9脊柱裂↓7.1↓22.1產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-220多指（趾）發(fā)生率多指（趾）發(fā)生率21先心病發(fā)生率先心病發(fā)生率22肢體短縮發(fā)生率肢體短縮發(fā)生率23唇裂發(fā)生率唇裂發(fā)生率24中國出生缺陷明顯高于發(fā)達國家中國出生缺陷明顯高于發(fā)達國家25美國和中國出生缺陷數(shù)<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>美國和中國出生缺陷數(shù)<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷260-18天12周40周2.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成。

3.

胎兒發(fā)育：所有的器官和系統(tǒng)都已成形，開始產(chǎn)生功能，并且隨著細胞分裂而長大

1

2

31.

胚細胞樣轉變:卵裂、植入(相當于著床)和原腸胚形成

胎兒的宮內(nèi)發(fā)育分為3個階段

0-1812402.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成。327出生缺陷在胎兒發(fā)育的各階段

都有可能發(fā)生胚胎畸形（各系統(tǒng)均可產(chǎn)生畸形）神經(jīng)管畸形肢體缺如腎發(fā)育不全先天性心臟病或泌尿道畸形唇裂＋腭裂胎兒畸形神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)在胎兒期繼續(xù)發(fā)育出生缺陷在胎兒發(fā)育的各階段

都有可能發(fā)生28先天缺陷的三級預防

一級：病因預防二級：產(chǎn)前診斷、圍產(chǎn)期可終止妊娠三級：先天缺陷矯治先天缺陷的三級預防一級：病因預防29引起出生缺陷的原因

遺傳因素母體的營養(yǎng)狀況藥物致畸生物理化因素引起出生缺陷的原因遺傳因素30遺傳因素

染色體結構異?；蛲蛔兓蛑亟M遺傳因素染色體結構異常31母體營養(yǎng)與畸形先天缺陷與營養(yǎng)胎兒大腦重量輕，腦內(nèi)蛋白質含量低，色氨酸不足致先天白內(nèi)障先天白內(nèi)障，腦重量降低、先心、骶尾異常、多發(fā)畸形膽固醇過多過少致胎兒畸形，缺乏長鏈不飽和脂肪酸卵磷脂使腦發(fā)育遲緩肢體發(fā)育異常，骨化異常唇裂、短舌、小頜、多趾、小肺、膈疝、腎積水等染色體異常、脊柱裂、無腦兒、肺畸形侏儒呆小癥、甲狀腺腫、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩先天心臟病、骨骼畸形眼、泌尿生殖道畸形、心肺畸形、流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)佝僂病、牙釉質發(fā)育不良流產(chǎn)、無腦兒、臍疝、足畸形、唇裂腦積水、眼畸形無腦兒、脊柱裂、腦膜膨出、先心、唇顎裂、眼畸形神經(jīng)系統(tǒng)畸形蛋白質不足糖過多脂類鈣磷長期不足鎂缺乏鋅缺乏碘缺乏銅缺乏維生素A缺乏維生素D缺乏維生素E缺乏維生素B12不足葉酸不足維生素B2不足母體營養(yǎng)與畸形先天缺陷與營養(yǎng)胎兒大腦重量輕，腦內(nèi)蛋白質含量低32明確致畸的藥物

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)

乙醇(Alcohol)

氨基喋呤Aminopterin)

雄激素(Androgen)

卡馬西平(Carbamazepine)

氯化聯(lián)苯(Chlorbiphenyl)

雙香豆素(Coumarin)

環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)

丹那唑(Danazol)

乙烯雌酚(Diethylstilbesterol)(Etretinate)明確致畸的藥物血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)33

異維甲酸(Isotretinoin)

鋰(Lithium)

甲巰米唑(Methimazol)

氨甲蝶呤（Methotrexale）青霉胺(Penicillamine)

苯妥英鈉(SodiumPhenytoin)

放射活性碘(Radioactiveiodine)

四環(huán)素(Tetracycline)

三甲雙酮(Trimethadione)

丙戊酸(Valpoicacid)異維甲酸(Isotretinoin)34生物理化因素化學致畸因素接觸有害（毒）化學物質酒精、尼古丁、毒品致畸藥物物理致畸因素：射線、噪聲、高熱生物致畸因素：風疹病毒、巨細胞病毒、微生物（弓形體）、水痘等生物理化因素35一級預防干預措施

遺傳咨詢營養(yǎng)干預孕前（婚前保?。?/p>

孕前醫(yī)學檢查孕前保健指導孕前醫(yī)學咨詢健康教育一級預防干預措施遺傳咨詢36遺傳咨詢?nèi)蝿照_解答咨詢者問題認真進行臨床及實驗室檢查，明確診斷分析病因確認是否遺傳病遺傳分析估計遺傳風險提出處理意見遺傳咨詢?nèi)蝿照_解答咨詢者問題37遺傳咨詢程序病史及臨床檢查如有家族發(fā)病繪制家系圖實驗室檢查，如：染色體檢查、生化檢查（代謝病、內(nèi)分泌?。?、內(nèi)分泌檢查、免疫學檢查、智商測定、影像學檢查、其他特殊檢查（如：腦電圖、肌電圖）

遺傳咨詢程序病史及臨床檢查38遺傳咨詢對象確診遺傳病或者先天畸形的患者及家屬連續(xù)發(fā)生原因不明疾病的家族成員可疑染色體病或代謝病的兒童生育過染色體異常的夫婦反復原因不明流產(chǎn)、死胎夫婦之一染色體異常者女性原發(fā)閉經(jīng)不孕夫婦性器官發(fā)育異常者遺傳咨詢對象確診遺傳病或者先天畸形的患者及家屬39婚前及孕前保健目的：讓準備妊娠夫婦做好生理、心理、生活行為及營養(yǎng)等的充分準備；為孕育健康子代創(chuàng)造最安全環(huán)境，是產(chǎn)科中預防醫(yī)學的典范?；榍凹霸星氨＝∧康模鹤寽蕚淙焉锓驄D做好生理、心理、生活行為及40孕前醫(yī)學檢查詳細詢問病史全面體格檢查必要化驗檢查做好生理、心理、營養(yǎng)、生活行為等全面評估，分出健康、亞健康、疾病三大人群。孕前醫(yī)學檢查詳細詢問病史41孕前保健指導

針對三類人群作不同指導，包括免疫、勞動保護、營養(yǎng)、運動、工作、休息、心理指導及針對性指導。孕前保健指導針對三類人群作不同指導，包括免疫、勞動保護、營42孕前醫(yī)學咨詢對有病的人群根據(jù)疾病作特異性咨詢，對妊娠與疾病相互影響、治療手段對胎兒影響提出指導及建議，需由相關科室專家咨詢。孕前醫(yī)學咨詢對有病的人群根據(jù)疾病作特異性咨詢，對妊娠與疾病相43營養(yǎng)干預

合理營養(yǎng)指導孕前及孕期補充多種維生素（雙方）糾正營養(yǎng)不良——不足及過度、飲食及生活習慣運動指導營養(yǎng)干預合理營養(yǎng)指導44先天缺陷的一級預防的現(xiàn)狀先天缺陷的一級預防的現(xiàn)狀45神經(jīng)管畸形及其分類

神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中神經(jīng)管發(fā)育障礙引起的畸形的總稱。神經(jīng)管閉合不全被稱為脊柱裂。神經(jīng)管內(nèi)部的組織可能會通過未閉合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊

髓，那就是脊膜脊髓

膨出；如果突出的部

分還包含了腦組織，

那就是腦膨出神經(jīng)管畸形及其分類神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程46世界各地ＮＴＤ的發(fā)病率全世界每年估計有40萬個神經(jīng)管畸形兒出生，平均每天出生1100個，其中大部分發(fā)生在發(fā)展中國家在歐洲，神經(jīng)管畸形（NTD）的平均發(fā)病率約為10‰在某些國家，例如：土耳其，NTD的發(fā)病率可能達到30‰世界各地ＮＴＤ的發(fā)病率全世界每年估計有40萬個神經(jīng)管畸形兒出47

中國的神經(jīng)管畸形發(fā)生率在世界上最高，專家估計，我國每年有8萬至10萬神經(jīng)管畸形兒出生，差不多每6分鐘左右我國就有1個神經(jīng)管畸形兒出生對于那些以前產(chǎn)下過患NTD嬰兒的父母來說，其新生兒NTD的復發(fā)率為2－3％中國的神經(jīng)管畸形發(fā)生率在世界上最高，專家估計，我國每年有848神經(jīng)管畸形的后果神經(jīng)管畸形是一種嚴重的出生缺陷疾病。無腦畸形兒一般可見于流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)，即使能夠出生，也因中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全而很快夭折。神經(jīng)管畸形的后果神經(jīng)管畸形是一種嚴重的出生缺陷疾病。49

脊柱裂患兒一部分可以存活，雖然經(jīng)過護理、手術、康復、訓練，但多留有下肢癱瘓、部分肢體感覺喪失、大小便失禁、皮膚潰爛不愈和泌尿系統(tǒng)感染等后遺癥，生活難以自理，生活質量不高。即使是輕度的脊柱裂，也常因疲乏、腰酸、背痛、發(fā)育障礙等，影響正常生活。

脊柱裂患兒一部分可以存活，雖然經(jīng)過護理、手術、康復、訓練，50

據(jù)統(tǒng)計，中國每年因神經(jīng)管畸形死亡造成的經(jīng)濟負擔超過２億元，先天愚型的治療費用則超過２０億元。如果所有的先天性心臟病患兒都得到診治，每年的治療費將高達１２０億元。不僅給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔，而且也日益成為影響人口素質的重要問題。據(jù)統(tǒng)計，中國每年因神經(jīng)管畸形死亡造成的經(jīng)濟負擔超過２億元，51神經(jīng)管畸形發(fā)生的主要原因國內(nèi)外研究表明

遺傳傾向和營養(yǎng)的共同作用在神經(jīng)管畸形的發(fā)生中起著致病作用，婦女體內(nèi)葉酸缺乏是誘發(fā)神經(jīng)管畸形的主要原因。神經(jīng)管畸形發(fā)生的主要原因國內(nèi)外研究表明遺傳傾向和營養(yǎng)的共同52

我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？總的來講，我國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏的現(xiàn)象是比較普遍的。婦女懷孕后，母體子宮、胎盤的增長和胎兒的生長發(fā)育對葉酸的需要量還會增加，越接近懷孕后期越容易缺乏葉酸，使得懷孕婦女體內(nèi)葉酸缺乏更加普遍。我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？53

胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成

預防神經(jīng)管畸形，時間是關鍵胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成預防神經(jīng)管畸形，54為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點

葉酸平均實際攝入量低0.18mg/day

理想的葉酸攝入量0.66mg/day

膳食中葉酸的生物利用度低30-80%

天然膳食中的葉酸在增加機體葉酸水平的作用不大(飲食中大量攝入葉酸并未增加紅細胞中葉酸水平)。為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點葉酸平均實際攝入量低55由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也需要攝入大量的食物才能達到推薦的每日攝入量（RDI）——800ug（5）。圖表顯示了一些食物，需要攝取多少公斤的量才能達到RDI的量。天然葉酸的生物利用度低于

葉酸補充劑由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也56圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防Prof.Andrew.E.Czeizel,MD,

C.Sc.,D.Sc.WHO設在布達佩斯的遺傳病控制中心主任圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防P57既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預性研究的數(shù)據(jù)及結果既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預性研究的數(shù)據(jù)及結果5895%分娩NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史

因此引出的問題：通過圍孕期補充含葉酸的多種維生素，是否能降低NTD的初次發(fā)生？葉酸用藥最大劑量

(>1mg,e.g.,4mg)不適于大樣本人群或缺乏醫(yī)療監(jiān)控的情形下應用。因此引出的問題：生理劑量(<1mg)的補充是否有效？圍孕期多種維生素的補充，可能出現(xiàn)的其它作用？匈牙利隨機雙盲對照臨床試驗(RCT)的研究目的95%分娩NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史匈牙利隨機雙盲對59試驗用藥成分表

多種維生素

安慰劑

維生素A4000IUB11.6mgB21.8mg煙酰胺19.0mgB62.6mg泛酸鈣10.0mg生物素0.2mgB124.0mcgC100.0mg7.5mgD500.0IUE15.0mg葉酸0.8mg礦物質鈣125.0mg磷125.0mg鎂100.0mg鐵60.0mg微量元素銅1.0mg1.0mg錳1.0mg1.0mg鋅7.5mg7.5mg試驗用藥60RCT研究結果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.0002471維生素組Per1000No.Per1000No.RR(with95%confidenceinterval)=0.06(0.00,0.63)FishertestP2=0.012.786.62.516*2391對照組（安慰劑）NTD的預測數(shù)觀察到的NTD提供子代信息的對象人數(shù)*無腦畸形2,腰或胸脊柱裂2,無腦畸形合并脊柱裂2RCT研究結果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.61副反應便秘1.8%vs0.8%腹瀉1.4%vs0.4%四例出現(xiàn)嚴重的過敏性皮疹

(14,500女性)副反應便秘1.8%vs0.8%62其他效應月經(jīng)周期較前規(guī)律性生活無明顯差異受孕率提高7%受孕成功時間縮短體重無增長其他效應月經(jīng)周期較前規(guī)律63其他效應在受孕后補充多種維生素早孕反應減少

重度3.0% vs 6.6%

輕度33.3% vs50.3%不增加孕婦體重顯著降低

NTD以外的其他先天畸形其他效應在受孕后補充多種維生素早孕反應減少64CAs類型CAs組別多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,391)RR(with95%CI)No.RateNo.Rate單一CAs

NTD

頜面部裂

心血管畸形

泌尿道畸形肢體缺如

肥厚性幽門狹窄

其他

0

4

10

2

1

2

22

0.0

1.62

4.05

0.81

0.40

0.81

8.90

6

5

20

9

5

8

32

2.51

2.09

8.36

3.76

2.09

3.34

13.38

0.07(0.04,0.13)

0.77(0.22,2.69)

0.42(0.19,0.98)

0.21(0.05,0.95)

0.19(0.03,1.18)

0.24(0.05,1.14)

0.68(0.37,1.10)多種CAs104.05125.020.81(0.36,1,26)Total5120.649740.570.53(0.35,0.70)圍孕期補充多種維生素和對照組

（非多維組）的對照研究結果CAs類型多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,65驗證圍孕期補充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體缺如和幽門狹窄。對降低NTD發(fā)生作出準確的評估。獲取頜面部裂畸形的相關數(shù)據(jù)。大規(guī)模人群臨床干預對照研究的目的驗證圍孕期補充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體66

圍孕期微量營養(yǎng)素的補充

在普及上存在的障礙

大部分妊娠為非計劃性

在有計劃妊娠中只有少部分補充了多種維生素和礦物質

理論問題(單一葉酸給藥或多種維生素給藥，劑量問題)圍孕期微量營養(yǎng)素的補充

在普及上存在的障礙大部分妊娠為非67單純?nèi)~酸和復合維生素

在降低NTD初發(fā)的學術爭議

美國：向計劃妊娠的育齡婦女推薦使用葉酸：0.4mg/perday單純?nèi)~酸和復合維生素

在降低NTD初發(fā)的學術爭議68【爭議點】缺乏科學依據(jù)目前只有含葉酸的復合維生素具有相關的科學依據(jù)。復合維生素比單純?nèi)~酸在減少NTD發(fā)生方面更有效(90%vs50%-70%)【爭議點】694、復合維生素也可以減少其他出生缺陷的發(fā)生。5、VitaminB12缺乏也是一個導致NTD的因素6、降低血中同型半胱氨酸濃度需要VB12、VB6和葉酸的協(xié)同作用7、VitaminC有保護THF被氧化的作用4、復合維生素也可以減少其他出生缺陷的發(fā)生。70預防神經(jīng)管畸形的有效性預防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨酸血癥，糾正葉酸缺乏癥狀療效0.4mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨葉酸補充預防出生缺陷)8－12周尚可0.8mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨葉酸補充預防出生缺陷)4周較好0.8mg葉酸＋復合維生素92％47％4周最佳選擇含葉酸的多種維生素可顯著降低新生兒神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷（1998年歐洲婦產(chǎn)科，1999年新英格蘭雜志）孕期預防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷的葉酸推薦劑量的研究（2000年兒科雜志）HomocysteineLoweringTrialCollaboration.Dose-dependenteffectsoffolicacidonbloodconcentrationsofhomocysteine:ameta-analysisoftherandomizedtrials.AmJClinNutr2005;82(4):806-12孕產(chǎn)婦專用最佳配方

-----含800微克葉酸的復合維生素片預防神經(jīng)管畸形的有效性預防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨71紅細胞葉酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危險（/1000新生兒）JAMA,December6,1995–Vol274.,No.21紅細胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險的關系紅細胞葉酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危險（/172目的主要紅細胞葉酸水平(906nmol/L)次要

血漿葉酸

同型半胱氨酸

維生素B12

維生素B2

維生素B6

鐵蛋白(Dalyetal.1995)紅細胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險的關系主要指標目的主要次要(Dalyetal.1995)紅細胞葉酸水73數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示800μg/d

葉酸安慰劑------------------------------------------------------------------------906nmol/L

紅細胞葉酸水平(nmol/L)數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示800μg/d

葉酸-74800μg/d

葉酸安慰劑400μg/d

葉酸安慰劑

數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示紅細胞葉酸水平(nmol/L)800μg/d

葉酸數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示75補充多種維生素是降低先天畸形發(fā)生風險的最有效方案：800μg/d葉酸是降低同型半胱氨酸水平的閾值劑量

紅細胞葉酸水平將在4周內(nèi)>906nmol/L

維生素B2,B6

和B12

也參與同型半胱氨酸的代謝其它維生素、礦物質以及微量元素也有助于優(yōu)化妊娠后果800微克葉酸－－有效降低NTDs所需葉酸的最佳劑量補充多種維生素是降低先天畸形發(fā)生風險的最有效方案：800微克76美國:0.14mg葉酸/100g面粉匈牙利、加拿大、智利：0.20mg葉酸，1mcgB12、

1.80mgB6/200g面包食品強化美國:0.14mg葉酸/100g面粉食品強化77三個預防性目標1.NTD及其它主要CAs.2.血管性疾病(冠脈,大腦內(nèi)血管,外周動脈).3.某些癌癥(結腸直腸,宮頸,兒童期腫瘤).三個預防性目標78飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素(礦物質)的補充食品強化總體預防飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素(79先天缺陷的二級預防產(chǎn)前篩查【目的】用有效的方法發(fā)現(xiàn)可能先天異常胎兒風險及采取必要產(chǎn)前診斷措施確診。先天缺陷的二級預防產(chǎn)前篩查80【方法的要求】簡便：包括免疫生化分析、超聲檢查有效、高敏感及高特異性對母胎無害非侵入性、無疼痛【方法的要求】81【方法】病史、年齡、生育史、家族史生化檢查超聲檢查遺傳病咨詢【方法】82【血清學方法】1、妊娠相關蛋白（PAPP-A）

10-13.6周孕早期最有效生化指標

風險值＜0.42或0.5mom：DS/13/18三體高危兒＞2.5Mom：異常妊娠、胎兒畸形有關，73.5%妊高征增高在妊娠中期甚至晚期畸形胎兒可↑或↓【血清學方法】832、AFP+β-HCG最有價值二聯(lián)：AFP、游離β-HCG三聯(lián)：AFP、游離β-HCG、uE3

風險值

1：250或1：270，產(chǎn)前診斷標準

AFP＜0.7Mom，β-HCG＞2.5Mom2、AFP+β-HCG84風險值與DS的關系風險值與DS的關系85染色體異常最佳聯(lián)合篩查方案孕早期孕中期

染色體異常最佳聯(lián)合篩查方案PAPP-A(6-14w)游離β-HCG（7-14w）超聲波（8-14w）異常＜0.5或0.42MoM＞2.5MoMNT≥3mmAFP/β-HCG/uE3(16-22w)超聲波（16-20w）異常＜1:270多指標染色體異常最佳聯(lián)合篩查方案孕早期染色體異常最佳聯(lián)合篩查方案P86【遺傳病篩查】主要用于單基因病：占先天性疾病很大比例，活產(chǎn)兒1.4%防止遺傳性病最有效方法：檢出無癥狀攜帶者（外表健康，處于將疾病傳給后代高危狀態(tài)）篩查目的：發(fā)現(xiàn)雜合子個體采取預防措施【遺傳病篩查】87

早孕期染色體異常篩查頸部透明厚度（nuchaltranslusencythickness，NT）鼻骨

其他：靜脈導管返流、三尖瓣返流確定孕齡獲取其他資料：多胎妊娠；子宮附件結構初步答題解剖學評估必要時陰道B超首次完整形態(tài)學檢查【B超篩查】早孕期【B超篩查】88NT篩查胎兒異常檢出率異常類型NT＞95th%（%）21三體18三體13三體Turner`s綜合征心臟畸形隔疝形態(tài)異常綜合征7275588750-6030-40變化NT篩查胎兒異常檢出率異常類型NT＞95th%（%）21三體89妊娠11-14周B超可檢出的畸形神經(jīng)系統(tǒng)無腦、腦膨出前腦無裂（伴發(fā)臉裂）枕骨裂露腦腦室擴張泌尿系統(tǒng)腎臟增大腎發(fā)育不良巨膀胱心血管系統(tǒng)先天性心臟?。ò镹T值增加）其它臉裂足畸形妊娠11-14周B超可檢出的畸形神經(jīng)系統(tǒng)無腦、腦膨出泌尿系統(tǒng)90

孕中期18-22周是篩查嚴重畸形最佳時間超聲波幾乎可見所有器官行解剖學篩查，主要是結構畸形，器官完整性主要畸形檢查應在22周前完成多指標篩查孕中期91孕14-29周常用B超指標NF：14-20周，NF≥6mm可檢出40-75%DS長骨短：肱骨短、股骨短，IUGR面部：唇腭裂、耳發(fā)育異常手部：多指（趾）、食指重疊、第五指發(fā)育不良腦：小腦橫徑短、脈絡膜叢囊腫心臟：局灶性回聲、結構畸形其它：雙側腎盂擴張、單臍動脈、腸回聲增強、淋巴囊腺管瘤孕14-29周常用B超指標92妊娠中期遺傳學超聲評分法超聲指標評分主要畸形*頸部皮折增厚短股骨短肱骨腎盂擴張腸回聲增強脈絡膜叢囊腫心臟灶性強回聲22111111*結構畸形≥2分建議產(chǎn)前診斷妊娠中期遺傳學超聲評分法超聲指標評分主要畸形*2*結構畸形93

孕晚期腎積水多囊腎腦積水其它孕晚期94產(chǎn)前診斷【指征】羊水過多/過少胎兒發(fā)育異常/可疑畸形孕早期接觸可能導致先天缺陷物質遺傳病家族史/分娩過嚴重缺陷兒≥2次不明原因流產(chǎn)、死胎、新生兒死亡孕婦年齡≥35歲（分娩時）血清學篩查異常夫婦一方染色體異常遺傳性疾病基因攜帶者胎兒畸形或可疑產(chǎn)前診斷【指征】95【方法】絨毛活檢羊膜腔穿刺臍帶穿刺胎兒鏡植入前診斷【方法】96三級預防胎兒治療——胎兒鏡下，介入治療、藥物治療、胎兒手術（孕期、產(chǎn)時）新生兒治療——外科、內(nèi)科治療三級預防胎兒治療——胎兒鏡下，介入治療、藥物治療、胎兒手術97目前常見的胎兒手術，如：體腔液穿刺；激光治療先天性隔疝、肺囊腺樣畸形、隔離肺、支氣管囊腫、骶尾部畸胎瘤、泌尿系梗阻、腹壁裂、雙胎輸血綜合征等。目前常見的胎兒手術，如：體腔液穿刺；激光治療先981)對預防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨使用葉酸。(約90%)2)可減少心血管先天性畸形的發(fā)病率,尤其是室間隔缺損、泌尿道阻塞性先天性畸形

和腎盂輸尿管連接處的狹窄或梗阻

3)可減少先天性肢體缺如，先天性幽門狹窄，直腸/肛管狹窄/梗阻的發(fā)生

4)對預防頜面部裂畸形的發(fā)生無效(劑量依賴性效應?)圍孕期多種維生素補充(含0.8mg葉酸)結論1)對預防NTD的發(fā)生，效果顯著優(yōu)于單獨使用葉酸。995)主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。6)先天性畸形初級預防明顯優(yōu)于所謂的二級預防。7)消極對待“補充葉酸/多種維生素（如食物強化供給或未受孕期補充）用于一級預防先天性畸形”的做法，應視為對公共衛(wèi)生的失職。5)主要的先天性畸形的發(fā)生率降低約1/3。100國內(nèi)外專家介紹:“圍孕期女性增補含生理劑量葉酸的復合維生素片預防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷”這一研究成果是目前世界上唯一的用安全、有效、簡單、經(jīng)濟的方法預防人類非常嚴重、發(fā)生率較高的出生缺陷疾病的有效措施，不僅可以全面改善圍孕期女性的營養(yǎng)狀況，而且可以保障新生兒的出生安全、健康.”

結論國內(nèi)外專家介紹:結論101謝謝謝謝102出生缺陷的三級預防

鄂州市婦幼保健院出生缺陷的三級預防

鄂州市婦幼保健院103定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結構或功能異常，可以發(fā)生在(消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和肢體等)各器官系統(tǒng).出生缺陷是小嬰兒出生一年內(nèi)致死的首要原因。出生缺陷是社會家庭的沉重負擔。出生缺陷定義定義:出生缺陷主要是指胚胎或胎兒先天結構或功能異常，可以發(fā)生104常見出生缺陷的分類形態(tài)異常變形缺陷—異常外力作用正常組織，如羊水少子宮畸形裂解缺陷—正常發(fā)育胎兒受到破壞性因素，如羊膜帶。發(fā)育不良—細胞不能形成正常組織畸形缺陷—組織發(fā)育不良引起的一系列缺陷功能障礙——代謝病染色體病、基因｛基因單多常見出生缺陷的分類形態(tài)異常單105A.

一個無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后的幾天內(nèi)死亡B.

同一個無腦畸形嬰兒的后面觀，頸部和胸部脊柱裂

神經(jīng)管畸形無腦兒脊柱裂A.一個無腦畸形嬰兒的前面觀；這些無腦畸形嬰兒通常在出生后106唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂唇裂腭裂107多指多趾多指多趾108先天性心臟病先天性心臟病109肢體畸形A.單側肢體缺如（無肢畸形）B.機體未形成手臂和手。這種發(fā)育異常發(fā)生在妊娠的第4－8周肢體畸形A.單側肢體缺如（無肢畸形）110唐氏綜合征唐氏綜合征111全球狀況

—來自美國2006年全球出生缺陷報告每年大約有790萬的出生缺陷兒出生（全部或部分來源于遺傳）每年數(shù)十萬的因為母親暴露環(huán)境因素導致的出生缺陷；如：酒精、風疹病毒、梅毒、碘缺乏等。全球狀況

—來自美國2006年全球出生缺陷報告每年大約有112全球前5位的常見嚴重出生缺陷

（全部或部分來源于遺傳）先天性心臟?。?04萬）神經(jīng)管缺陷（32.4萬）血紅蛋白病（地貧、鐮狀細胞貧血30.8萬）Down綜合征（21.7萬）G-6PD（17.7萬）這五種缺陷占所有出生缺陷（全部或部分來源于遺傳）的25%7000多種出生缺陷（全部或部分來源于遺傳）被確認全球前5位的常見嚴重出生缺陷

（全部或部分來源于遺傳）先天性113全球死于出生缺陷的5歲以下的兒童每年大約為330萬每年大約有320萬存活兒童有殘疾全球死于出生缺陷的5歲以下的兒童每年大約為330萬114我國先天缺陷的概況我國先天缺陷的概況115數(shù)據(jù)來源全國數(shù)據(jù)來自31個省132個監(jiān)測市縣460-470所縣級或以上的具有產(chǎn)科職業(yè)資格的醫(yī)院《出生缺陷登記卡》《圍產(chǎn)兒數(shù)季報表》省級數(shù)據(jù)來自各省省級醫(yī)院監(jiān)測數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來源全國數(shù)據(jù)來自31個省132個監(jiān)測市縣116我國出生缺陷的監(jiān)測期限

凡在監(jiān)測醫(yī)院分娩的孕滿28周至生后7天的圍產(chǎn)兒孕早期孕中期孕晚期新生兒期孕28周生后7天監(jiān)測對象我國出生缺陷的監(jiān)測期限凡在監(jiān)測醫(yī)院分娩的孕滿2117<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-2002年全國先天缺陷總發(fā)生率（1/萬）<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>1988-118全國先天缺陷順位1996年1.總唇裂(14.5/萬）2.神經(jīng)管缺陷(13.6/萬）3.多指趾(9.2/萬）4.先天性腦積水(6.5/萬）5.先天性心臟病(6.2/萬）6.肢體短縮(5.2/萬）2002年

1.總唇裂(13.6/萬）

2.多指趾(12.6/萬）

3.先天性心臟病(10.6/萬）

4.神經(jīng)管缺陷(10.6/萬）

5.先天性腦積水(7.5/萬）

6.肢體短縮(6.5/萬）<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>全國先天缺陷順位1996年2002年<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室1192005年1先天性心臟?。?4.0/萬）2多指/趾（14.7/萬）3總唇裂（13.7/萬）4神經(jīng)管畸形（8.8/萬）5腦積水（7.5/萬）2007年1先天性心臟?。?5.1/萬）2多指/趾（16.3/萬）3總唇裂（13.2/萬）4神經(jīng)管畸形（7.2/萬）5腦積水（6.8/萬）2005年2007年120產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-20032004-2007神經(jīng)管缺陷↓17.7↓35.6城市地區(qū)↓26.8↓25.0農(nóng)村地區(qū)↓19.3↓39.4產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-2121產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-20032004-2007神經(jīng)管缺陷↓17.7↓35.6無腦畸形↓29.9↓58.2腦膨出↓22.2↓20.9脊柱裂↓7.1↓22.1產(chǎn)前診斷技術管理辦法實施前后發(fā)生率變化幅度（%）1996-2122多指（趾）發(fā)生率多指（趾）發(fā)生率123先心病發(fā)生率先心病發(fā)生率124肢體短縮發(fā)生率肢體短縮發(fā)生率125唇裂發(fā)生率唇裂發(fā)生率126中國出生缺陷明顯高于發(fā)達國家中國出生缺陷明顯高于發(fā)達國家127美國和中國出生缺陷數(shù)<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷檢測中心>美國和中國出生缺陷數(shù)<全國婦幼衛(wèi)生檢測辦公室中國出生缺陷1280-18天12周40周2.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成。

3.

胎兒發(fā)育：所有的器官和系統(tǒng)都已成形，開始產(chǎn)生功能，并且隨著細胞分裂而長大

1

2

31.

胚細胞樣轉變:卵裂、植入(相當于著床)和原腸胚形成

胎兒的宮內(nèi)發(fā)育分為3個階段

0-1812402.胚胎發(fā)生:基本器官和四肢將形成。3129出生缺陷在胎兒發(fā)育的各階段

都有可能發(fā)生胚胎畸形（各系統(tǒng)均可產(chǎn)生畸形）神經(jīng)管畸形肢體缺如腎發(fā)育不全先天性心臟病或泌尿道畸形唇裂＋腭裂胎兒畸形神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)在胎兒期繼續(xù)發(fā)育出生缺陷在胎兒發(fā)育的各階段

都有可能發(fā)生130先天缺陷的三級預防

一級：病因預防二級：產(chǎn)前診斷、圍產(chǎn)期可終止妊娠三級：先天缺陷矯治先天缺陷的三級預防一級：病因預防131引起出生缺陷的原因

遺傳因素母體的營養(yǎng)狀況藥物致畸生物理化因素引起出生缺陷的原因遺傳因素132遺傳因素

染色體結構異?；蛲蛔兓蛑亟M遺傳因素染色體結構異常133母體營養(yǎng)與畸形先天缺陷與營養(yǎng)胎兒大腦重量輕，腦內(nèi)蛋白質含量低，色氨酸不足致先天白內(nèi)障先天白內(nèi)障，腦重量降低、先心、骶尾異常、多發(fā)畸形膽固醇過多過少致胎兒畸形，缺乏長鏈不飽和脂肪酸卵磷脂使腦發(fā)育遲緩肢體發(fā)育異常，骨化異常唇裂、短舌、小頜、多趾、小肺、膈疝、腎積水等染色體異常、脊柱裂、無腦兒、肺畸形侏儒呆小癥、甲狀腺腫、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩先天心臟病、骨骼畸形眼、泌尿生殖道畸形、心肺畸形、流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)佝僂病、牙釉質發(fā)育不良流產(chǎn)、無腦兒、臍疝、足畸形、唇裂腦積水、眼畸形無腦兒、脊柱裂、腦膜膨出、先心、唇顎裂、眼畸形神經(jīng)系統(tǒng)畸形蛋白質不足糖過多脂類鈣磷長期不足鎂缺乏鋅缺乏碘缺乏銅缺乏維生素A缺乏維生素D缺乏維生素E缺乏維生素B12不足葉酸不足維生素B2不足母體營養(yǎng)與畸形先天缺陷與營養(yǎng)胎兒大腦重量輕，腦內(nèi)蛋白質含量低134明確致畸的藥物

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)

乙醇(Alcohol)

氨基喋呤Aminopterin)

雄激素(Androgen)

卡馬西平(Carbamazepine)

氯化聯(lián)苯(Chlorbiphenyl)

雙香豆素(Coumarin)

環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)

丹那唑(Danazol)

乙烯雌酚(Diethylstilbesterol)(Etretinate)明確致畸的藥物血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)135

異維甲酸(Isotretinoin)

鋰(Lithium)

甲巰米唑(Methimazol)

氨甲蝶呤（Methotrexale）青霉胺(Penicillamine)

苯妥英鈉(SodiumPhenytoin)

放射活性碘(Radioactiveiodine)

四環(huán)素(Tetracycline)

三甲雙酮(Trimethadione)

丙戊酸(Valpoicacid)異維甲酸(Isotretinoin)136生物理化因素化學致畸因素接觸有害（毒）化學物質酒精、尼古丁、毒品致畸藥物物理致畸因素：射線、噪聲、高熱生物致畸因素：風疹病毒、巨細胞病毒、微生物（弓形體）、水痘等生物理化因素137一級預防干預措施

遺傳咨詢營養(yǎng)干預孕前（婚前保?。?/p>

孕前醫(yī)學檢查孕前保健指導孕前醫(yī)學咨詢健康教育一級預防干預措施遺傳咨詢138遺傳咨詢?nèi)蝿照_解答咨詢者問題認真進行臨床及實驗室檢查，明確診斷分析病因確認是否遺傳病遺傳分析估計遺傳風險提出處理意見遺傳咨詢?nèi)蝿照_解答咨詢者問題139遺傳咨詢程序病史及臨床檢查如有家族發(fā)病繪制家系圖實驗室檢查，如：染色體檢查、生化檢查（代謝病、內(nèi)分泌病）、內(nèi)分泌檢查、免疫學檢查、智商測定、影像學檢查、其他特殊檢查（如：腦電圖、肌電圖）

遺傳咨詢程序病史及臨床檢查140遺傳咨詢對象確診遺傳病或者先天畸形的患者及家屬連續(xù)發(fā)生原因不明疾病的家族成員可疑染色體病或代謝病的兒童生育過染色體異常的夫婦反復原因不明流產(chǎn)、死胎夫婦之一染色體異常者女性原發(fā)閉經(jīng)不孕夫婦性器官發(fā)育異常者遺傳咨詢對象確診遺傳病或者先天畸形的患者及家屬141婚前及孕前保健目的：讓準備妊娠夫婦做好生理、心理、生活行為及營養(yǎng)等的充分準備；為孕育健康子代創(chuàng)造最安全環(huán)境，是產(chǎn)科中預防醫(yī)學的典范。婚前及孕前保健目的：讓準備妊娠夫婦做好生理、心理、生活行為及142孕前醫(yī)學檢查詳細詢問病史全面體格檢查必要化驗檢查做好生理、心理、營養(yǎng)、生活行為等全面評估，分出健康、亞健康、疾病三大人群。孕前醫(yī)學檢查詳細詢問病史143孕前保健指導

針對三類人群作不同指導，包括免疫、勞動保護、營養(yǎng)、運動、工作、休息、心理指導及針對性指導。孕前保健指導針對三類人群作不同指導，包括免疫、勞動保護、營144孕前醫(yī)學咨詢對有病的人群根據(jù)疾病作特異性咨詢，對妊娠與疾病相互影響、治療手段對胎兒影響提出指導及建議，需由相關科室專家咨詢。孕前醫(yī)學咨詢對有病的人群根據(jù)疾病作特異性咨詢，對妊娠與疾病相145營養(yǎng)干預

合理營養(yǎng)指導孕前及孕期補充多種維生素（雙方）糾正營養(yǎng)不良——不足及過度、飲食及生活習慣運動指導營養(yǎng)干預合理營養(yǎng)指導146先天缺陷的一級預防的現(xiàn)狀先天缺陷的一級預防的現(xiàn)狀147神經(jīng)管畸形及其分類

神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程中神經(jīng)管發(fā)育障礙引起的畸形的總稱。神經(jīng)管閉合不全被稱為脊柱裂。神經(jīng)管內(nèi)部的組織可能會通過未閉合和部位向外突出。如果突出的部分只包含了脊髓膜，那就是脊膜膨出；如果突出的部分也包括脊

髓，那就是脊膜脊髓

膨出；如果突出的部

分還包含了腦組織，

那就是腦膨出神經(jīng)管畸形及其分類神經(jīng)管畸形(NTD)是脊柱和大腦發(fā)育過程148世界各地ＮＴＤ的發(fā)病率全世界每年估計有40萬個神經(jīng)管畸形兒出生，平均每天出生1100個，其中大部分發(fā)生在發(fā)展中國家在歐洲，神經(jīng)管畸形（NTD）的平均發(fā)病率約為10‰在某些國家，例如：土耳其，NTD的發(fā)病率可能達到30‰世界各地ＮＴＤ的發(fā)病率全世界每年估計有40萬個神經(jīng)管畸形兒出149

中國的神經(jīng)管畸形發(fā)生率在世界上最高，專家估計，我國每年有8萬至10萬神經(jīng)管畸形兒出生，差不多每6分鐘左右我國就有1個神經(jīng)管畸形兒出生對于那些以前產(chǎn)下過患NTD嬰兒的父母來說，其新生兒NTD的復發(fā)率為2－3％中國的神經(jīng)管畸形發(fā)生率在世界上最高，專家估計，我國每年有8150神經(jīng)管畸形的后果神經(jīng)管畸形是一種嚴重的出生缺陷疾病。無腦畸形兒一般可見于流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)，即使能夠出生，也因中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全而很快夭折。神經(jīng)管畸形的后果神經(jīng)管畸形是一種嚴重的出生缺陷疾病。151

脊柱裂患兒一部分可以存活，雖然經(jīng)過護理、手術、康復、訓練，但多留有下肢癱瘓、部分肢體感覺喪失、大小便失禁、皮膚潰爛不愈和泌尿系統(tǒng)感染等后遺癥，生活難以自理，生活質量不高。即使是輕度的脊柱裂，也常因疲乏、腰酸、背痛、發(fā)育障礙等，影響正常生活。

脊柱裂患兒一部分可以存活，雖然經(jīng)過護理、手術、康復、訓練，152

據(jù)統(tǒng)計，中國每年因神經(jīng)管畸形死亡造成的經(jīng)濟負擔超過２億元，先天愚型的治療費用則超過２０億元。如果所有的先天性心臟病患兒都得到診治，每年的治療費將高達１２０億元。不僅給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔，而且也日益成為影響人口素質的重要問題。據(jù)統(tǒng)計，中國每年因神經(jīng)管畸形死亡造成的經(jīng)濟負擔超過２億元，153神經(jīng)管畸形發(fā)生的主要原因國內(nèi)外研究表明

遺傳傾向和營養(yǎng)的共同作用在神經(jīng)管畸形的發(fā)生中起著致病作用，婦女體內(nèi)葉酸缺乏是誘發(fā)神經(jīng)管畸形的主要原因。神經(jīng)管畸形發(fā)生的主要原因國內(nèi)外研究表明遺傳傾向和營養(yǎng)的共同154

我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？總的來講，我國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺乏的現(xiàn)象是比較普遍的。婦女懷孕后，母體子宮、胎盤的增長和胎兒的生長發(fā)育對葉酸的需要量還會增加，越接近懷孕后期越容易缺乏葉酸，使得懷孕婦女體內(nèi)葉酸缺乏更加普遍。我國育齡婦女的葉酸營養(yǎng)狀況如何？155

胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成

預防神經(jīng)管畸形，時間是關鍵胎兒神經(jīng)管發(fā)生和閉合在受孕后28天內(nèi)完成預防神經(jīng)管畸形，156為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點

葉酸平均實際攝入量低0.18mg/day

理想的葉酸攝入量0.66mg/day

膳食中葉酸的生物利用度低30-80%

天然膳食中的葉酸在增加機體葉酸水平的作用不大(飲食中大量攝入葉酸并未增加紅細胞中葉酸水平)。為增加葉酸攝入量采用膳食療法的難點葉酸平均實際攝入量低157由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也需要攝入大量的食物才能達到推薦的每日攝入量（RDI）——800ug（5）。圖表顯示了一些食物，需要攝取多少公斤的量才能達到RDI的量。天然葉酸的生物利用度低于

葉酸補充劑由于膳食葉酸的生物利用度較低，因此即使攝取富含葉酸的食物，也158圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防Prof.Andrew.E.Czeizel,MD,

C.Sc.,D.Sc.WHO設在布達佩斯的遺傳病控制中心主任圍孕期補充含生理劑量葉酸的復合維生素片對出生缺陷的一級預防P159既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預性研究的數(shù)據(jù)及結果既往降低再發(fā)神經(jīng)管畸形發(fā)生的

干預性研究的數(shù)據(jù)及結果16095%分娩NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史

因此引出的問題：通過圍孕期補充含葉酸的多種維生素，是否能降低NTD的初次發(fā)生？葉酸用藥最大劑量

(>1mg,e.g.,4mg)不適于大樣本人群或缺乏醫(yī)療監(jiān)控的情形下應用。因此引出的問題：生理劑量(<1mg)的補充是否有效？圍孕期多種維生素的補充，可能出現(xiàn)的其它作用？匈牙利隨機雙盲對照臨床試驗(RCT)的研究目的95%分娩NTD子代的婦女無以往NTD妊娠史匈牙利隨機雙盲對161試驗用藥成分表

多種維生素

安慰劑

維生素A4000IUB11.6mgB21.8mg煙酰胺19.0mgB62.6mg泛酸鈣10.0mg生物素0.2mgB124.0mcgC100.0mg7.5mgD500.0IUE15.0mg葉酸0.8mg礦物質鈣125.0mg磷125.0mg鎂100.0mg鐵60.0mg微量元素銅1.0mg1.0mg錳1.0mg1.0mg鋅7.5mg7.5mg試驗用藥162RCT研究結果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.0002471維生素組Per1000No.Per1000No.RR(with95%confidenceinterval)=0.06(0.00,0.63)FishertestP2=0.012.786.62.516*2391對照組（安慰劑）NTD的預測數(shù)觀察到的NTD提供子代信息的對象人數(shù)*無腦畸形2,腰或胸脊柱裂2,無腦畸形合并脊柱裂2RCT研究結果:

減少神經(jīng)管畸形的初發(fā)2.786.90.163副反應便秘1.8%vs0.8%腹瀉1.4%vs0.4%四例出現(xiàn)嚴重的過敏性皮疹

(14,500女性)副反應便秘1.8%vs0.8%164其他效應月經(jīng)周期較前規(guī)律性生活無明顯差異受孕率提高7%受孕成功時間縮短體重無增長其他效應月經(jīng)周期較前規(guī)律165其他效應在受孕后補充多種維生素早孕反應減少

重度3.0% vs 6.6%

輕度33.3% vs50.3%不增加孕婦體重顯著降低

NTD以外的其他先天畸形其他效應在受孕后補充多種維生素早孕反應減少166CAs類型CAs組別多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,391)RR(with95%CI)No.RateNo.Rate單一CAs

NTD

頜面部裂

心血管畸形

泌尿道畸形肢體缺如

肥厚性幽門狹窄

其他

0

4

10

2

1

2

22

0.0

1.62

4.05

0.81

0.40

0.81

8.90

6

5

20

9

5

8

32

2.51

2.09

8.36

3.76

2.09

3.34

13.38

0.07(0.04,0.13)

0.77(0.22,2.69)

0.42(0.19,0.98)

0.21(0.05,0.95)

0.19(0.03,1.18)

0.24(0.05,1.14)

0.68(0.37,1.10)多種CAs104.05125.020.81(0.36,1,26)Total5120.649740.570.53(0.35,0.70)圍孕期補充多種維生素和對照組

（非多維組）的對照研究結果CAs類型多種維生素組(N=2,471)非多維組

(N=2,167驗證圍孕期補充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體缺如和幽門狹窄。對降低NTD發(fā)生作出準確的評估。獲取頜面部裂畸形的相關數(shù)據(jù)。大規(guī)模人群臨床干預對照研究的目的驗證圍孕期補充多種維生素是否可以減少泌尿道和心血管畸形，肢體168

圍孕期微量營養(yǎng)素的補充

在普及上存在的障礙

大部分妊娠為非計劃性

在有計劃妊娠中只有少部分補充了多種維生素和礦物質

理論問題(單一葉酸給藥或多種維生素給藥，劑量問題)圍孕期微量營養(yǎng)素的補充

在普及上存在的障礙大部分妊娠為非169單純?nèi)~酸和復合維生素

在降低NTD初發(fā)的學術爭議

美國：向計劃妊娠的育齡婦女推薦使用葉酸：0.4mg/perday單純?nèi)~酸和復合維生素

在降低NTD初發(fā)的學術爭議170【爭議點】缺乏科學依據(jù)目前只有含葉酸的復合維生素具有相關的科學依據(jù)。復合維生素比單純?nèi)~酸在減少NTD發(fā)生方面更有效(90%vs50%-70%)【爭議點】1714、復合維生素也可以減少其他出生缺陷的發(fā)生。5、VitaminB12缺乏也是一個導致NTD的因素6、降低血中同型半胱氨酸濃度需要VB12、VB6和葉酸的協(xié)同作用7、VitaminC有保護THF被氧化的作用4、復合維生素也可以減少其他出生缺陷的發(fā)生。172預防神經(jīng)管畸形的有效性預防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨酸血癥，糾正葉酸缺乏癥狀療效0.4mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨葉酸補充預防出生缺陷)8－12周尚可0.8mg葉酸50％－70％???(沒有來自單獨葉酸補充預防出生缺陷)4周較好0.8mg葉酸＋復合維生素92％47％4周最佳選擇含葉酸的多種維生素可顯著降低新生兒神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷（1998年歐洲婦產(chǎn)科，1999年新英格蘭雜志）孕期預防神經(jīng)管畸形和其他出生缺陷的葉酸推薦劑量的研究（2000年兒科雜志）HomocysteineLoweringTrialCollaboration.Dose-dependenteffectsoffolicacidonbloodconcentrationsofhomocysteine:ameta-analysisoftherandomizedtrials.AmJClinNutr2005;82(4):806-12孕產(chǎn)婦專用最佳配方

-----含800微克葉酸的復合維生素片預防神經(jīng)管畸形的有效性預防其他先天畸形的有效性降低同型半胱氨173紅細胞葉酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危險（/1000新生兒）JAMA,December6,1995–Vol274.,No.21紅細胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險的關系紅細胞葉酸水平,nmol/L(ng/mL)NTD危險（/1174目的主要紅細胞葉酸水平(906nmol/L)次要

血漿葉酸

同型半胱氨酸

維生素B12

維生素B2

維生素B6

鐵蛋白(Dalyetal.1995)紅細胞葉酸水平與神經(jīng)管缺陷（NTD）危險的關系主要指標目的主要次要(Dalyetal.1995)紅細胞葉酸水175數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示800μg/d

葉酸安慰劑------------------------------------------------------------------------906nmol/L

紅細胞葉酸水平(nmol/L)數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示800μg/d

葉酸-176800μg/d

葉酸安慰劑400μg/d

葉酸安慰劑

數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示紅細胞葉酸水平(nmol/L)800μg/d

葉酸數(shù)據(jù)以幾何均數(shù)(95%可信區(qū)間)表示177補充多種維生素是降低先天畸形發(fā)生風險的最有效方案：800μg/d葉酸是降低同型半胱氨酸水平的閾值劑量

紅細胞葉酸水平將在4周內(nèi)>906nmol/L

維生素B2,B6

和B12

也參與同型半胱氨酸的代謝其它維生素、礦物質以及微量元素也有助于優(yōu)化妊娠后果800微克葉酸－－有效降低NTDs所需葉酸的最佳劑量補充多種維生素是降低先天畸形發(fā)生風險的最有效方案：800微克178美國:0.14mg葉酸/100g面粉匈牙利、加拿大、智利：0.20mg葉酸，1mcgB12、

1.80mgB6/200g面包食品強化美國:0.14mg葉酸/100g面粉食品強化179三個預防性目標1.NTD及其它主要CAs.2.血管性疾病(冠脈,大腦內(nèi)血管,外周動脈).3.某些癌癥(結腸直腸,宮頸,兒童期腫瘤).三個預防性目標180飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素(礦物質)的補充食品強化總體預防飲食：攝入富含葉酸和其他維生素的食物圍孕期葉酸和多種維生素(181先天缺陷的二級預防產(chǎn)前篩查【目的】用有效的方法發(fā)現(xiàn)可能先天異常胎兒風險及采取必要產(chǎn)前診斷措施確診。先天缺陷的二級預防產(chǎn)前篩查182【方法的要求】簡便：包括免疫生化分析、超聲檢查有效、高敏感及高特異性對母胎無害非侵入性、無疼痛【方法