CKD 骨礦物質(zhì)-血管綜合征的防治課件

CKD-MBD血管鈣化的防治概述CKD-MBD血管鈣化評估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容截止2012年底，中國透析患者數(shù)量已達(dá)到30萬1，根據(jù)2008年的數(shù)據(jù)，新透析患者數(shù)量每年新增4.5萬以上2。在未來幾年有可能突破50萬3。1.LiuZH.NatRevNephrol.2013Sep;9(9):523-8.2.ZuoL,WangM;ClinNephrol.2010Nov;74Suppl1:S20-2.3.NanChen.“RenalDiseasesinChina”inSeoul,Korea，June20102012年8類大病醫(yī)保全面推開可能會進(jìn)一步加快透析患者數(shù)量增長兒童白血病兒童先天性心臟病終末期腎病（尿毒癥）乳腺癌宮頸癌重性精神病耐多藥肺結(jié)核艾滋病機(jī)會性感染我國透析患者數(shù)量持續(xù)大幅增長CKD病人CVD的死亡率高于一般人群Age（years）Annualmortality（%）1001010.10.010.001NCHSUSRDSAJKD2003；41（Suppl5）：s1125-3435-4445-5455-6465-7475-84＞85GPFemeleGPWhiteGPMaleGPBlackTransplantDialysisFemalDialysisBlackDialysisWhite

血管鈣化是心血管疾病的主要危險因素

與CKD患者心血管疾病高發(fā)病率和高死亡率密切相關(guān)心血管事件與危險因素COX比例風(fēng)險模型分析HEMO研究

n=68142000.7-2002.9TamarS.etal.JAMA.2010,303(16):1610–1616血管鈣化是心血管事件的重要誘因磷代謝異常鈣代謝異常貧血與營養(yǎng)不良EPO抵抗…

…

…血管鈣化內(nèi)皮功能異常氧化應(yīng)激…

…

…KosakuNitta.CardiolResPract.2011:96351CKD5期透析患者心血管風(fēng)險上升：心臟重構(gòu)缺血風(fēng)險增加左心室肥大.........血管鈣化與死亡率鈣化積分:0鈣化積分:1鈣化積分:2鈣化積分:3鈣化積分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)CKD-MBD的定義MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.鈣、磷及維生素D的異常，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）增加礦物質(zhì)代謝紊亂骨質(zhì)疏松和（或）高轉(zhuǎn)化性、低轉(zhuǎn)化性及混合性骨病腎性骨營養(yǎng)不良大動脈和中小動脈內(nèi)、中膜的鈣沉積血管鈣化由腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變。內(nèi)膜鈣化是動脈粥樣硬化的表現(xiàn)之一，鈣化位于粥樣斑塊內(nèi)，發(fā)生在斑塊形成的晚期。中層鈣化又稱為Monckeberg鈣化，鈣化發(fā)生在動脈中膜，最初累及內(nèi)彈力膜。此型鈣化主要發(fā)生在腎臟病及糖尿病患者中,與血管的硬化(stiffness)有關(guān)。皮膚小動脈中膜鈣化引起皮膚潰瘍及壞死,稱為尿毒性小動脈鈣化病也可稱為鈣化防御血管鈣化的分類血管鈣化的機(jī)制高磷血癥高鈣血癥ElevatedCaxP骨代謝異?；|(zhì)沉積尿毒癥毒素血管平滑肌細(xì)胞成骨樣細(xì)胞刺激因子Cbfa-1BMP-2鈣化抑制因子缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管鈣化骨喪失了對鈣磷緩沖的能力

GRF下降Giachel1iCM．JAmSocNephrol.2004，15：2959-2964．2012年Thompson等提出“骨-血管軸”的概念，認(rèn)為CKD病人的骨代謝與血管鈣化相互影響，相關(guān)細(xì)胞因子在促進(jìn)骨化的同時，能夠調(diào)節(jié)骨骼和血管的礦化?？侷型前膠原氨基端延長肽（TPINP）I型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）骨鈣素（N-MID）全段甲狀旁腺激素（iPTH）25羥基維生素D（25OHD）骨形成標(biāo)志物骨吸收標(biāo)志物鈣磷調(diào)節(jié)重要激素1.ThompsonB,

etal.NatureReviewsEndocrinology,2012,8:529-543.2.YifuFang,etal.KidneyInternational,2013,5:142-150.骨形成骨吸收PO4CBfa1BMP2ALPOsteocalcinOsteonectinLeptinCollagenIFibronectinLDLoxTNF-DexamethasoneKlotho-/-PTH7-84++++++++++++++VitD3Ca+Oncostatin-OsteoprotegerinMGPOsteopontinBMP7CollagenIVFetuinPTHrPPTH1-34--------pyrophosphate+血管鈣化影響因子概述CKD-MBD血管鈣化評估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容CKD–MBD血管鈣化評估方法病理學(xué)檢測影像學(xué)檢測X線、CT、超聲等影像技術(shù)檢查冠狀動脈、主動脈及頸動脈鈣化EBCT、MSCT（金標(biāo)準(zhǔn)）臨床常用MSCT進(jìn)行冠脈鈣化評分是最可靠的方法，但標(biāo)本獲取困難缺點：影像技術(shù)診斷的血管鈣化是已形成的難以逆轉(zhuǎn)的病變且EBCT、MSCT費用昂貴動靜脈內(nèi)瘺(AVF)CTMSCT（斷層造影）A

CKD–MBD血管鈣化評估方法環(huán)狀全層鈣化,

點灶狀、連續(xù)線狀鈣化塊、線狀鈣化并存,

點灶狀鈣化MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠狀動脈LAD=左前降支EBT=電子束CT左側(cè)=單層右側(cè)=多層電子束CTParhamiF,.JAtherosclerThromb.1996;3:90?94.CKD–MBD血管鈣化評估方法AorticPulseWaveVelocity(aPWV)wasassessedbyapplanationtonometrywiththeSphygmocorVxSoftware(AtCorMedical,Sydney,Au)高順應(yīng)性=LowPWVRaggietal.KidneyInternational2007CKD–MBD血管鈣化評估方法脈搏波速度PWV順應(yīng)性降低=HighPWVBlacheretal.Circulation1999:99:2434-24391.000.750.500.2535817569081808070786746105776435140756429PWV<9.4m/sec9.4<PWV<12.0m/secPWV>12.0m/secSurvivalMonthsNo.atriskPWV<9.4m/sec9.4<PWV<12.0m/secPWV>12.om/secPWV:pulsewavevelocityCKD–MBD血管鈣化評估方法尿毒癥患者動脈鈣化與生存率--脈搏波速度概述CKD-MBD血管鈣化評估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容CKD–MBD血管鈣化危險因素JAmSocNephrol2009，20:1453傳統(tǒng)因素年齡高血壓糖尿病高脂血癥貧血營養(yǎng)不良肥胖吸煙非傳統(tǒng)因素透析齡高磷血癥高鈣血癥/含鈣磷結(jié)合劑維生素D類似物甲狀旁腺素炎癥反應(yīng)尿毒癥毒素

－冠狀動脈鈣化與血透時間GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)CKD–MBD血管鈣化危險因素EddingtonH,etal.ClinJAmSocNephrol.2010Dec;5(12):2251-7.血磷升高1mg/dL全因死亡風(fēng)險26%50%HR=1.3；P=0.01HR=1.5；P=0.002前瞻性縱向研究，納入1203例非透析CKD患者，評估血磷水平與死亡風(fēng)險的關(guān)聯(lián)血磷每升高1單位，心血管死亡風(fēng)險上升50%－血磷升高對CKD患者危害嚴(yán)重CKD–MBD血管鈣化危險因素VSMC對磷攝取依賴細(xì)胞膜上鈉依賴的磷酸協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(pit-1)在血管鈣化的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。

JAmSocNephrol2009，20:1453－高磷的生物學(xué)效應(yīng)Pit1NaPi高血磷PiSmoothmusclegenes基質(zhì)小泡Cbfa-11型膠原AP堿性磷酸酶(osteocalcin,MGP,osteopontin,..)CKD–MBD血管鈣化危險因素

高鈣的常見原因:不適當(dāng)使用含鈣的磷結(jié)合劑(醋酸鈣、碳酸鈣)不適當(dāng)使用活性維生素D－高鈣血癥透析患者38%有高鈣血癥CKD–MBD血管鈣化危險因素－高鈣的生物學(xué)效應(yīng)JAmSocNephrol,2010,21(1):103-112.

高鈣導(dǎo)致VSMC凋亡/壞死釋放的基質(zhì)囊泡是血管鈣化的基礎(chǔ)動脈中膜鈣化基質(zhì)囊泡鈣結(jié)合蛋白/磷脂/膜聯(lián)蛋白（annexinsⅡ,Ⅳ，Ⅴ）Ⅱ，X型膠原annexinsⅤ鈣通道+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+高鈣作用VSMC凋亡或壞死CKD–MBD血管鈣化危險因素CorrectedSerumCalcium(mg/dL)<8.08.0to8.58.5to9.09.0to9.59.5to10.010.0to10.510.5to110.7231All-CauseDeathHazardRatio0.7231311.00.72310.71.5231KDOQI-

recommended

range

8.4–9.5mg/dLKalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.Time-dependentCase-MixandMICSmodel

－血清鈣和死亡率CKD–MBD血管鈣化危險因素－高PTH導(dǎo)致的軟組織、血管鈣化PTH鈣鎂磷軟組織、血管鈣化軟組織、血管沉積CKD–MBD血管鈣化危險因素11.520.9All-CauseDeathHazardRatioSerumiPTH(pg/mL)KDOQI-

recommended

range:

150–300pg/mL－血iPTH水平與死亡率

<100100-200200-300300-400400-500500-600600-700700Kalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.CKD–MBD血管鈣化危險因素概述CKD-MBD血管鈣化評估方法1234CKD-MBD血管鈣化影響因素CKD-MBD血管鈣化防治5CKD-MBD血管鈣化表現(xiàn)及機(jī)制主要內(nèi)容現(xiàn)階段對血管鈣化防治主要是基于可逆的危險因素CKD–MBD血管鈣化防治調(diào)節(jié)鈣磷代謝合理使用活性維生素D調(diào)節(jié)血清PTH其他(如控制血壓、調(diào)節(jié)脂代謝等)不同指南的鈣、磷、PTH在CKD-5期的目標(biāo)值A(chǔ)mJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.CKD–MBD血管鈣化防治KDIGO建議透析患者使用磷結(jié)合劑控制血磷KDIGOClinicalPracticeGuidelinefortheDiagnosis,Evaluation,Prevention,andTreatmentofChronicKidneyDisease–MineralandBoneDisorder(CKD–MBD)CKD3-5期和5D期患者建議使用磷結(jié)合劑來治療高磷血癥KidneyDisease:KidneyIntSuppl.2009(113):S1-130.CKD–MBD血管鈣化防治持續(xù)降低血磷明顯降低透析患者死亡風(fēng)險22,937例血液透析患者，至少隨訪2年41死亡相對危險度（RR）≤3/12個月6/12個月9/12個月12/12個月血磷水平維持在3.5-5.5mg/dl的時間死亡風(fēng)險下降38%DaneseMD,etal.ClinJAmSocNephrol.2008;3(5):1423-1429.血磷達(dá)標(biāo)12個月與≤3個月相比：CKD–MBD血管鈣化防治

通過飲食限磷仍不能控制在正常范圍內(nèi)，應(yīng)使用磷結(jié)合劑，在以下幾種情況下，應(yīng)使用不含鈣的磷結(jié)合劑：NationalKidneyFoundation..AmJKidneyDis.2002;39(Suppl1):S1-S266.CKD–MBD血管鈣化防治高鈣血癥的透析患者連續(xù)2次血清PTH<150pg/mL的透析患者明確存在嚴(yán)重血管鈣化疾病或者軟組織鈣化的患者不同類型的磷結(jié)合劑的比較1.Cannata-AndiaJB.NephrolDialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.2.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.3.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder優(yōu)點缺點含鋁的強效的神經(jīng)毒性，骨病含鈣的價格便宜，廣泛應(yīng)用高鈣風(fēng)險，作用不如鋁制劑強鹽酸思維拉姆Sevelamer減低了高鈣引起的血管鈣化，降低膽固醇和低密度脂蛋白作用中等，價格太高碳酸鑭強效的，減低了高鈣引起的血管鈣化價格太高，為稀有金屬，安全性有待進(jìn)一步評價CKD–MBD血管鈣化防治52周降磷治療冠脈鈣化積分05101520253035鈣劑司維拉姆MedianPercentageChange25%*6%WithintreatmentP<0.0001;betweentreatmentgroupsP=0.02.Patientswithabaselinescore>30.CKD–MBD血管鈣化防治血鈣

10.5mg/dL(2.63mmol/L)PercentageofPatientsStudyWeek-2036912162024283236404448520510152025司維拉姆

鈣劑降磷藥

CKD–MBD血管鈣化防治治療甲旁亢的靶點PTH分泌 鈣敏感受體激動劑（Cinacalcet）PTH合成VitaminD,Cinacalcet甲狀旁腺增生甲狀旁腺切除術(shù)（PTX）礦物質(zhì)代謝飲食、補鈣、磷結(jié)合劑NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002;39(Suppl1):S1-S266.CKD–MBD血管鈣化防治OHHOOHOHHOOHHOOHHOOHSelective

VDRA1stGeneration2ndGenerationCalcitriol（骨化三醇）Mimicsendogenous

VDRhormoneCalcijex?(IV)

Rocaltrol（羅鈣全）(Oral)

Generics(IV&Oral)SHPTinCKD(pre-analysis)

Osteoporosis,HypocalcemiaAlfacalcidol/Doxercalciferol（阿爾法骨化醇）Molecularmodifications

attheside-chainOneAlphaHectorol?

SHPTinCKD

Osteoporosis,HypocalcemiaParicalcitol（帕里骨化三醇）Molecularmodifications

attheside-chainand

A-ringZemplar?

SHPTinCKD

(Stage3,4,5)Calcimimetics（擬鈣劑）H

NF3CCH3●HClCinacalcet（西那卡塞）CaRactivatorSensipar?Mimpara?SHPTinCKD(Stage5only)----藥物CKD–MBD血管鈣化防治CaPO4PTHVitaminD3(PTHsynthesisinhibitor)增加了血管鈣化的危險由于VitaminD3不僅使PTH下降，還可增加鈣磷乘積增加了血管鈣化的危險，因此只有病人校正了的總鈣水平<2.37mmol/l及血磷<1.49mmol/l時才可使用CKD–MBD血管鈣化防治01236.05.85.65.45.25.04.64.8MeanP(mg/dL)(95%CI)PhosphorusMonthsAfterInitiationofIVVitaminDCalcitriol

(n=2,667)Paricalcitol

(n=1,697)Doxercalciferol

(n=2,010)TentoriF,etal.KidneyInt.2006;70:1858-1865.0123400350300250200150100MeaniPTH(pg/mL)(95%CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4MeanCa(mg/dL)(95%CI)iPTHCalciumVitaminD在抑制PTH的同時升高了鈣,磷MonthsMonthsMonthsCKD–MBD血管鈣化防治InterventionResultCaPO4PTHCalcimimetic（擬鈣劑）(PTHsecretioninhibitor)CKD–MBD血管鈣化防治鈣磷升高時可考慮改用鈣敏感受體激動劑StartcinacalcetReduceVitD+TheGoalIsControlofBothPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2CinacalcetSHPTTraditionalTherapyTrade-offPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2VitaminDSHPTCON