抗變態(tài)反應(yīng)藥物的臨床應(yīng)用

臨床藥理學(xué)臨床藥理學(xué)第5版主編李俊第二十八章抗變態(tài)反應(yīng)藥物的臨床應(yīng)用3第1節(jié)概述變態(tài)反應(yīng)的類型變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制第2節(jié)抗變態(tài)反應(yīng)藥物的臨床應(yīng)用抗組胺藥白三烯受體拮抗劑肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑糖皮質(zhì)激素鈣劑目錄4變態(tài)反應(yīng)（allergy）是指人體與抗原物質(zhì)接觸后發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，常導(dǎo)致生理功能紊亂或組織損傷。多數(shù)變態(tài)反應(yīng)具有發(fā)作性、反復(fù)性、可逆性、特應(yīng)性和間歇性等共同特征。在各種變態(tài)反應(yīng)性疾患中，以過敏性皮膚病、支氣管哮喘、食物藥物過敏較為多見。第1節(jié)概述5類型反應(yīng)成分靶部位常見臨床疾病Ⅰ（速發(fā)型）IgEIgG4呼吸道、皮膚、腸道、胃支氣管哮喘、過敏性鼻炎、藥物過敏癥、食物過敏癥Ⅱ（細(xì)胞毒型）IgMIgG紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板溶血性貧血、輸血反應(yīng)、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜、肺、腎綜合征Ⅲ（免疫復(fù)合物型）IgG細(xì)胞核、腎、關(guān)節(jié)血管SLE、慢性腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脈管炎Ⅳ（遲發(fā)型）T細(xì)胞皮膚、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺接觸性皮炎、結(jié)核病、甲狀腺炎、移植排斥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎變態(tài)反應(yīng)的分類及常見臨床疾病

6變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制

Ⅰ型變態(tài)反應(yīng),即速發(fā)型過敏反應(yīng)，是指已致敏的機(jī)體當(dāng)再次接觸該抗原后立即（數(shù)分鐘以內(nèi)）發(fā)生局部或全身反應(yīng)。速發(fā)型過敏反應(yīng)是因?yàn)镮gE分子的FC端易與嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞膜上的FC受體結(jié)合，使細(xì)胞致敏。7變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)，也稱細(xì)胞毒型（cytotoxictype），是抗體（IgG，IgM）直接作用于相應(yīng)細(xì)胞或組織上的抗原，在補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞和K細(xì)胞參與下，造成損傷的反應(yīng)。1.依賴抗體的補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用2.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用3.抗體介導(dǎo)的細(xì)胞功能異常8Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)是抗原進(jìn)入機(jī)體與體內(nèi)的相應(yīng)抗體（IgG，IgM）結(jié)合，形成免疫復(fù)合物在血管壁或組織中沉著，激活補(bǔ)體、血小板和炎癥免疫細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，并造成組織損傷。Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，也稱遲發(fā)型（delayedtype）變態(tài)反應(yīng)，是機(jī)體接受抗原刺激24～48h后，由致敏T淋巴細(xì)胞與抗原特異的反應(yīng)而引起的組織損傷。變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制9一、抗組胺藥組胺系內(nèi)源性物質(zhì)，在肥大細(xì)胞中和嗜堿性粒細(xì)胞中合成、貯存，在多種刺激下釋放，與受體結(jié)合后激活受體產(chǎn)生多種效應(yīng)。內(nèi)源性組胺與過敏反應(yīng)及潰瘍病有密切關(guān)系，是Ⅰ型過敏反應(yīng)的重要介質(zhì)之一。組胺受體可分為H1、H2和H3三種受體亞型。第2節(jié)抗變態(tài)反應(yīng)藥物的臨床應(yīng)用

10（一一））第第一一代代抗抗組組胺胺的的藥藥物物乙醇醇胺胺類類(苯海海拉拉明明)丙胺胺類類(氯苯苯那那敏敏)乙二二胺胺類類羥嗪嗪(異丙丙嗪嗪)吩噻噻嗪嗪類類第一一代代抗抗組組胺胺的的藥藥物物：：11【藥理理作作用用與與機(jī)機(jī)制制】經(jīng)典典的的H1受體體阻阻斷斷藥藥與與組組胺胺競競爭爭靶靶細(xì)細(xì)胞胞上上的的H1受體體而而發(fā)發(fā)揮揮抗抗組組胺胺作作用用，，其其主主要要藥藥理理作作用用：：①抑抑制制血血管管滲滲出出和和減減少少組組織織水水腫腫；；②抑抑制制平平滑滑肌肌收收縮縮，，從從而而拮拮抗抗組組胺胺引引起起的的支支氣氣管管、、胃胃腸腸道道等等平平滑滑肌肌收收縮縮，，以以及及毛毛細(xì)細(xì)血血管管擴(kuò)擴(kuò)張張和和通通透透性性增增加加。。此此外外還還有有抗抗膽膽堿堿、、止止痛痛、、麻麻醉醉作作用用。。它它們們的的抗抗組組胺胺作作用用基基本本相相似似，，唯唯作作用用強(qiáng)強(qiáng)度度與與長長短短有有別別。。（一一））第第一一代代抗抗組組胺胺的的藥藥物物12【體內(nèi)內(nèi)過過程程】本類類藥藥物物口口服服吸吸收收良良好好，，2～3h達(dá)血血藥藥峰峰濃濃度度，，作作用用一一般般持持續(xù)續(xù)4～6h，少少數(shù)數(shù)較較持持久久。。在在體體內(nèi)內(nèi)廣廣泛泛分分布布。。大大部部分分在在肝肝內(nèi)內(nèi)代代謝謝，，以以原原形形經(jīng)經(jīng)腎腎排排泄泄極極少少；；兒兒童童對(duì)對(duì)本本類類藥藥物物的的消消除除速速度度較較成成人人快快；；嚴(yán)嚴(yán)重重肝肝病病患患者者可可減減慢慢消消除除。。本本類類藥藥物物還還可可誘誘導(dǎo)導(dǎo)肝肝藥藥酶酶，，由由此此促促進(jìn)進(jìn)自自身身代代謝謝。。（一）第一代代抗組胺的藥藥物13【臨床應(yīng)用及評(píng)評(píng)價(jià)】本類藥物對(duì)以以組胺釋放為為主的皮膚黏黏膜的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)疾疾病，如蕁麻麻疹、過敏性性濕疹、過敏敏性藥疹、眼眼結(jié)膜炎和血血管神經(jīng)性水水腫等療效較較好；在呼吸吸道過敏中治治療過敏性鼻鼻炎及花粉性性鼻炎的效果果要比支氣管管哮喘為佳。。對(duì)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)性性疾病也有一一定的療效。。（一）第一代代抗組胺的藥藥物14【臨床常用藥】特非那定阿司咪唑西替利嗪氯雷他定左卡巴斯?。ǘ┑诙菇M胺的藥藥物15【不良反應(yīng)與防防治】該類藥物不良良反應(yīng)較輕，，且往往在用用藥過程中消消失。服用經(jīng)經(jīng)典H1受體阻斷藥常常見的不良反反應(yīng)有嗜睡、、頭暈、乏力力等中樞抑制制現(xiàn)象，故用用藥期間應(yīng)避避免駕駛車、、船及高空作作業(yè)等。其次次是口干、厭厭食、上腹部部不適等消化化道反應(yīng)。第第二代抗組胺胺藥，在一部部分患者中還還有一定困倦倦感，少數(shù)患患者還有輕微微口干感。對(duì)對(duì)心肌的毒性性作用，是近近年來引人關(guān)關(guān)注的問題。。（二）第二代代抗組胺的藥藥物16（三）第三代代抗組胺藥【藥理作用與機(jī)機(jī)制】本品不通過血血-腦脊液屏障。?？梢种泼舾懈须嗍笠蚩乖T發(fā)的支氣氣管痙攣，顯顯著減少人體體結(jié)合膜上皮皮細(xì)胞間黏附附分子（ICAM-1）的基礎(chǔ)表達(dá)達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)皮皮/上皮黏附分子子的表達(dá)，從從而導(dǎo)致白細(xì)細(xì)胞向炎癥組組織的趨化，，同時(shí)減少成成纖維細(xì)胞系系釋放白介素素-6。17（三）第三代代抗組胺藥【不良反應(yīng)與防防治】不良反應(yīng)尤其其是心臟的毒毒性作用發(fā)生生率低。人體體致心律失常常試驗(yàn)表明，，其阻滯鉀通通道所需濃度度是特非那定定的500倍，這是非索索非那定心臟臟毒性很低的的主要原因。。18二、白三烯受受體拮抗劑除組胺外，近近年來的研究究表明白三烯烯在過敏反應(yīng)應(yīng)的發(fā)生中起起著非常重要要的作用。兩種介質(zhì)的不不同之處在于于：組胺是預(yù)先合合成并貯存于于肥大細(xì)胞的的顆粒中；白三烯是在肥肥大細(xì)胞激活活后新合成。。19【體內(nèi)過程】口服吸收良好好，血藥濃度度達(dá)峰時(shí)間約約為3h，但服藥2h可產(chǎn)生明顯的的首劑效應(yīng)。。血漿蛋白結(jié)結(jié)合率為99%。本品主要在在肝臟代謝，，消除半衰期期約為10h。主要經(jīng)糞便便排泄，經(jīng)尿尿排泄僅為口口服劑量的10%。扎魯司特（zafirlukast）20【藥理作用與機(jī)機(jī)制】扎魯司特選擇擇性拮抗白三三烯D4和E4受體?？捎行ьA(yù)防白三烯烯所引起的血血管通透性增增加、氣道水水腫和支氣管管平滑肌的收收縮，抑制嗜嗜酸粒細(xì)胞、、淋巴細(xì)胞和和組織細(xì)胞的的浸潤，減少少因肺泡巨噬噬細(xì)胞刺激所所產(chǎn)生的過氧氧化物，但不不影響前列腺腺素、血栓素素、膽堿和組組胺受體。治治療后可達(dá)到到減輕氣管收收縮、氣道炎炎癥的作用，，從而緩解哮哮喘癥狀，減減少哮喘發(fā)作作，改善肺功功能。扎魯司特（zafirlukast）21三、肥大細(xì)胞胞膜穩(wěn)定劑肥大細(xì)胞脫顆顆粒是過敏反反應(yīng)的最重要要環(huán)節(jié)。當(dāng)過過敏原再次進(jìn)進(jìn)入致敏者體體內(nèi)，可與兩兩個(gè)或以上的的IgE分子結(jié)合，發(fā)發(fā)生橋聯(lián)反應(yīng)應(yīng)，觸發(fā)肥大大細(xì)胞膜上一一系列生化反反應(yīng)。此時(shí)鈣鈣離子向肥大大細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)動(dòng)，觸發(fā)一系系列酶促反應(yīng)應(yīng)。22【體內(nèi)過程】口服吸收約1％，一般采用用粉末吸入劑劑或溶液氣霧霧劑吸入療法法。干粉噴霧霧給藥，50％～80％沉著口腔和和咽部，僅8％經(jīng)肺以及胃胃腸道進(jìn)入血血液中。肺中中吸收迅速，，吸入15～20min后可達(dá)血藥峰峰濃度，t1/2為1～1.5h。由于在胃腸腸道吸收極少少，口服或灌灌腸可在胃腸腸道內(nèi)維持較較高濃度發(fā)揮揮良好的局部部抗過敏作用用。色甘酸鈉（sodiumcromoglicate）23【臨床應(yīng)用及及評(píng)價(jià)】色甘酸鈉的的粉霧吸入入主要用于于預(yù)防過敏敏性支氣管管哮喘的發(fā)發(fā)作，療效效顯著，可可明顯改善善主觀癥狀狀。色甘酸鈉（（sodiumcromoglicate）24【藥理作用與與機(jī)制】本品為雙色色酮類，能能穩(wěn)定肥大大細(xì)胞的細(xì)細(xì)胞膜，阻阻止肥大細(xì)細(xì)胞脫顆粒粒，從而抑抑制組胺、、5-羥色胺慢反反應(yīng)物質(zhì)以以及白三烯烯等炎癥介介質(zhì)的釋放放，進(jìn)而阻阻抑這些炎炎癥介質(zhì)對(duì)對(duì)組織的不不良作用。。其作用具具有組織專專一性，只只對(duì)肺組織織中的肥大大細(xì)胞有阻阻釋作用，，對(duì)皮膚的的肥大細(xì)胞胞無作用。。色甘酸鈉（（sodiumcromoglicate）25【藥理作用與與機(jī)制】色甘酸鈉抗抗變態(tài)反應(yīng)應(yīng)作用機(jī)制制可能與下下列作用有有關(guān)：①抑制細(xì)胞胞內(nèi)環(huán)磷腺腺苷磷酸二二酯酶，致致使細(xì)胞內(nèi)內(nèi)環(huán)磷腺苷苷（cAMP）的濃度增增加，阻止止鈣離子轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入肥肥大細(xì)胞內(nèi)內(nèi)，從而穩(wěn)定肥大大細(xì)胞膜，，阻止過敏敏介質(zhì)的釋釋放；②直接抑制制引起支氣氣管痙攣的的某些反射射；色甘酸鈉（（sodiumcromoglicate）26【藥理作用與與機(jī)制】色甘酸鈉抗抗變態(tài)反應(yīng)應(yīng)作用機(jī)制制可能與下下列作用有有關(guān)：③抑制嗜酸酸性粒細(xì)胞胞等炎癥細(xì)細(xì)胞的激活活，降低支支氣管的高高反應(yīng)性，從而而保護(hù)由不不同刺激誘誘發(fā)的氣道道痙攣性收收縮?！静涣挤磻?yīng)與與防治】色甘酸鈉是是較安全的的藥物，副副作用少而輕，主要要是咽喉部部不適或水水腫，胸部部緊迫感及及惡心。色甘酸鈉（（sodiumcromoglicate）27【體內(nèi)過程】本品口服后后經(jīng)胃腸道道可迅速完完全吸收，，3～4h達(dá)血藥濃度度峰值，消消除半衰期期為1h?！九R床應(yīng)用及及評(píng)價(jià)】酮替芬可抑抑制抗原、、組胺、阿阿司匹林和和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)發(fā)的氣管通通道痙攣，，防治支氣氣管哮喘。。因此，適適用于多種種類型的支支氣管哮喘喘，尤其對(duì)對(duì)過敏性哮哮喘療效顯顯著。酮替芬（ketotifen）28【藥理作用與與機(jī)制】新的抗變態(tài)態(tài)反應(yīng)藥物物。其特點(diǎn)點(diǎn)是兼具有有很強(qiáng)的組組胺H1受體阻斷作作用和抑制制過敏反應(yīng)應(yīng)介質(zhì)釋放放的作用。?？菇M胺作作用較氯苯苯那敏強(qiáng)約約10倍，且具長長效。本品品不僅可作作用于呼吸吸道的肥大大細(xì)胞，對(duì)對(duì)于皮膚肥肥大細(xì)胞也也有作用。。另一方面面，不僅抑抑制支氣管管周圍黏膜膜下肥大細(xì)細(xì)胞釋放組組胺、慢反反應(yīng)物質(zhì)，，而且也抑抑制血液中中嗜酸性粒粒細(xì)胞釋放放組胺、慢慢反應(yīng)物質(zhì)質(zhì)等產(chǎn)生很很強(qiáng)的抗過過敏作用，，較色甘酸酸鈉強(qiáng)。酮替芬（ketotifen）29【不良反應(yīng)與與防治】不良反應(yīng)有有嗜睡、頭頭暈、口干干等，往往往在數(shù)日后后自行減輕輕或消失。。個(gè)別患者者服藥后出出現(xiàn)皮疹、、局部皮膚膚水腫等過過敏癥狀。?！舅幬锵嗷プ髯饔谩颗c抗組胺藥藥物有一定定的協(xié)同作作用；與激激素合用可可減少激素素的用量；；可增加阿阿托品等藥藥物的不良良反應(yīng)；與與其他中樞樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)抑制藥合合用，可增增強(qiáng)中樞抑抑制作用。。酮替芬芬（ketotifen）30四、糖糖皮質(zhì)質(zhì)激素素糖皮質(zhì)質(zhì)激素素（glucocorticosteroids）是臨床床常用用的抗抗變態(tài)態(tài)反應(yīng)應(yīng)藥。。幾乎乎對(duì)于于任何類類型的的變態(tài)態(tài)反應(yīng)應(yīng)性疾疾患，，糖皮皮質(zhì)激激素治治療均有有效。。31四、糖糖皮質(zhì)質(zhì)激素素【藥理作作用與與機(jī)制制】1.抗炎作用用皮質(zhì)激素素抗炎作作用的基基本機(jī)制制在于糖糖皮質(zhì)激激素（GCS）與靶細(xì)細(xì)胞漿內(nèi)內(nèi)的糖皮皮質(zhì)激素素受體（（G-R）相結(jié)合合后影響響了參與與炎癥的的一些基基因轉(zhuǎn)錄錄而產(chǎn)生生抗炎效效應(yīng)。32【藥理作用用與機(jī)制制】2.免疫抑制制作用治療量的的糖皮質(zhì)質(zhì)激素能能抑制巨巨噬細(xì)胞胞對(duì)抗原原的吞噬噬，處理理與遞呈呈作用，，抑制激激活巨噬噬細(xì)胞產(chǎn)產(chǎn)生IL-1，還可抑抑制T細(xì)胞產(chǎn)生生IL-2，抑制IFN對(duì)巨噬細(xì)細(xì)胞的作作用。還還可抑制制補(bǔ)體蛋蛋白的合合成與分分泌。小小劑量糖糖皮質(zhì)激激素主要要抑制細(xì)細(xì)胞免疫疫；大劑劑量則能能抑制由由B細(xì)胞轉(zhuǎn)化化成漿細(xì)細(xì)胞的過過程，使使抗體生生成減少少，降低低血清IgG與IgA的水平，，干擾體體液免疫疫。四、糖皮皮質(zhì)激素素33【藥理作用用與機(jī)制制】3.抑制花生生四烯酸酸代謝通過抑制制環(huán)氧酶酶和脂氧氧酶，減減少白三三烯與前前列腺素素的合成成，從而而具有抗抗炎、抗抗過敏作作用。四、糖皮皮質(zhì)激素素34【臨床應(yīng)用用及評(píng)價(jià)價(jià)】糖皮質(zhì)激激素廣泛泛用于治治療各種種變態(tài)反反應(yīng)性疾疾病，如如過敏性性皮炎、、血清病病、頑固固性蕁麻麻疹、過過敏性休休克、嚴(yán)嚴(yán)重輸血血反應(yīng)、、血小板板減少性性紫癜、、接觸性性皮炎、、血管神神經(jīng)性水水腫、重重癥支氣氣管哮喘喘等。四、、糖糖皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素35【不良良反反應(yīng)應(yīng)與與防防治治】由于于用用量量小小，，副副作作用用輕輕微微。。少少數(shù)數(shù)患患者者于于長長期期吸吸藥藥后后可可出出現(xiàn)現(xiàn)口口腔腔或或咽咽喉喉部部念念珠珠菌菌感感染染。。用用藥藥后后口口腔腔清清水水含含漱漱，，可可防防止止此此類類不不良良反反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生生。。四、、糖糖皮皮質(zhì)質(zhì)激激素素36五、、鈣鈣劑劑主要要有有葡葡萄萄糖糖酸酸鈣鈣、、氯氯化化鈣鈣、、乳乳酸酸鈣鈣、、門門冬冬氨氨酸酸鈣鈣等等。?！舅幚砝碜髯饔糜门c與機(jī)機(jī)制制】鈣劑劑能能增增加加毛毛細(xì)細(xì)血血管管的的致致密密度度，，降降低低通通透透性性，，從從而而減減少少滲滲出出，，并并對(duì)對(duì)抗抗體體的的形形成成具具有有重重要要作作用用，，減減輕輕或或緩緩解解過過敏敏癥癥狀狀。。此此外外，，門門冬冬氨氨酸酸系系一一種種離離子子傳傳遞遞體體，，具具有有選選擇擇性性定定向向傳傳遞遞作作用用。。37【臨床床應(yīng)應(yīng)用用及及評(píng)評(píng)價(jià)價(jià)】通常常采采用用