細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件

第十章細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期(celldivisionandcellcycle)第十章細(xì)胞分裂(celldivision):一個親代細(xì)胞一分為二、形成兩個子代細(xì)胞的過程。細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次細(xì)胞分裂結(jié)束開始生長到下一次分裂終了所經(jīng)歷的過程。

細(xì)胞周期(cellcycle):細(xì)胞分裂(celldivision):一個親代細(xì)胞一內(nèi)容：第一節(jié)細(xì)胞分裂第二節(jié)細(xì)胞周期及其進程第三節(jié)細(xì)胞周期調(diào)控第四節(jié)細(xì)胞周期與醫(yī)學(xué)的

關(guān)系內(nèi)容：第一節(jié)細(xì)胞分裂一、無絲分裂（amitosis)二、有絲分裂（mitosis)三、減數(shù)分裂（meiosis)第一節(jié)細(xì)胞分裂一、無絲分裂（amitosis)二、有絲分裂（mitosis一、無絲分裂(amitosis)

也稱直接分裂，直接進行細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的分裂方式。分裂過程中既無染色體、紡錘體的形成，也無核膜、核仁的解體。一、無絲分裂(amitosis)也稱直接分裂，直接進2.遺傳物質(zhì)不一定平均分配到兩個子細(xì)胞；特點：1.不形成紡錘絲和染色體；3.常見于低等動物，高等動物中也

存在。2.遺傳物質(zhì)不一定平均分配到兩個特點：1.不形成紡錘絲和染色二.有絲分裂(mitosis)最基本的分裂方式；形成染色體和紡錘體；染色質(zhì)等量分配；生成兩個子細(xì)胞。二.有絲分裂(mitosis)最基本的分裂方式；有絲分裂和細(xì)胞周期核分裂胞質(zhì)分裂有絲分裂和細(xì)胞周期核分裂胞質(zhì)分裂真核細(xì)胞的主要增殖方式:核分裂胞質(zhì)分裂真核細(xì)胞的主要增殖方式:核分裂胞質(zhì)分裂6個時期：前期、前中期、中期、后期、末期及胞質(zhì)分裂。6個時期：前期、前中期、中期、后期、末期及胞質(zhì)分裂。有絲分裂有絲分裂細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件（一）前期（prophase）②分裂極的確定③核仁縮小并解體

①染色質(zhì)凝集（M期開始標(biāo)志）主要特征：（一）前期（prophase）②分裂極的確定

①染色質(zhì)凝集（細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件1.染色質(zhì)凝集成染色體染色體形成；核仁逐漸分解最終消失。1.染色質(zhì)凝集成染色體染色體形成；凝縮蛋白（condensin）凝縮蛋白（condensin）粘連蛋白（cohesin)粘連蛋白（cohesin)2.分裂極確定

在前期，伴隨著染色質(zhì)的凝集，原分布于細(xì)胞同一側(cè)的兩個中心體開始沿核膜外圍分別向細(xì)胞兩極移動，它們最后所到達的位置將決定細(xì)胞分裂極。中心體的極向移動需要多種馬達蛋白的參與。2.分裂極確定在前期，伴隨著染色質(zhì)的凝集，原分馬達蛋白與中心體的極向移動馬達蛋白與中心體的極向移動前期兩個中心體向兩極移動前期兩個中心體向兩極移動主要特征：核膜的崩裂；紡錘體的形成；染色體向赤道

面運動。（二）前中期(prometaphase)主要特征：（二）前中期(prometaphase)１.核膜破裂核纖層磷酸化降解核膜消失前中期１.核膜破裂前中期在前期末出現(xiàn)的臨時性細(xì)胞器：由兩端星體，包括極間微管、動粒微管和星體微管組合形成紡錘樣結(jié)構(gòu)。２.紡錘體(spindle)

在前期末出現(xiàn)的臨時性細(xì)胞器：由兩端星體，包括極間微管、動粒微主縊痕（初級縊痕）著絲粒主要成分蛋白質(zhì)含高度重復(fù)DNA外層中層內(nèi)層紡錘體微管姐妹著絲點（動粒）主縊痕（初級縊痕）著絲粒主要成分蛋白質(zhì)含高度重復(fù)DNA外層中著絲粒(centromere)：動粒(kinetochore)：主縊痕(primaryconstriction)：著絲粒(centromere)：著絲粒(centromere)：位于主縊痕內(nèi)兩條姐妹染色單體相連處的中心部位，由高度重復(fù)DNA序列的異染色質(zhì)組成，將染色單體分為兩個臂。動粒(kinetochore)：動粒(kinetochore,著絲點):由蛋白質(zhì)組成的存在于著絲粒兩側(cè)的特化圓盤狀結(jié)構(gòu)，為染色體的運動中心，也是微管組織中心之一。主縊痕(primaryconstriction)：在中期染色體的兩姐妹染色單體連接處的一個染色較淺而縊縮的區(qū)域。著絲粒(centromere)：位于主縊痕內(nèi)兩條姐妹染色單體３.染色體向赤道面的運動３.染色體向赤道面的運動主要特征：染色體達到最大的凝集，排列在赤道板上，小的在內(nèi)側(cè)，大的在外側(cè)。

（三）中期（metaphase）主要特征：（三）中期（metaphase）中期染色體中期染色體主要特征：染色體的兩姐妹染色單體發(fā)生分離，子代染色體形成并向細(xì)胞兩極移動。姐妹染色單體分離的原因主要與其彼此間的連接驟然消失相關(guān)，而動粒微管的張力對其的影響不大。（四）后期（anaphase）主要特征：染色體的兩姐妹染色單體發(fā)生分離，子代染色體形成并向后期后期后期Ａ與后期Ｂ后期Ａ與后期Ｂ微管解聚微管滑動染色體向兩極運動的機理：微管解聚微管滑動染色體向兩極運動的機理：（五）末期（telophase）

。特點：子細(xì)胞核的形成染色體解螺旋成染色質(zhì)核仁重現(xiàn)核膜重新形成（五）末期（telophase）。特點：子末期末期末期的主要變化末期的主要變化（六）胞質(zhì)分裂(cytokinesis)出現(xiàn)在后期末或末期初，動物細(xì)胞是通過收縮環(huán)實現(xiàn)的，在細(xì)胞中部發(fā)生縊縮，致使細(xì)胞膜在此處斷裂，形成兩個子細(xì)胞。（六）胞質(zhì)分裂(cytokinesis)出現(xiàn)在后期末或末期初收縮環(huán)收縮環(huán)●間期●前期●中期●后期●末期●間期●前期●中期●后期●末期細(xì)胞分裂過程中通過有絲分裂器以確保遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子細(xì)胞，確保遺傳物質(zhì)的連續(xù)性和穩(wěn)定性。細(xì)胞分裂過程中通過有絲分裂器以確保遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子細(xì)AnaphaseTelophaseMetaphaseAnaphaseTelophaseMetaphase細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件三、減數(shù)分裂(meiosis)有性生殖個體生殖細(xì)胞形成過程中所進行的特殊分裂方式。細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，DNA只復(fù)制一次,結(jié)果產(chǎn)生染色體數(shù)目減半的生殖細(xì)胞。三、減數(shù)分裂(meiosis)有性生殖個體生殖細(xì)胞形成過程中精子與卵細(xì)胞結(jié)合精子與卵細(xì)胞結(jié)合減數(shù)分裂減數(shù)分裂（一）第一次減數(shù)分裂1.前期I可細(xì)分為五個亞期：細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期（一）第一次減數(shù)分裂1.前期I1)細(xì)線期（lepotenestage）染色質(zhì)開始凝集，核及核仁體積增大。2)偶線期（zygotenestage）同源染色體配對，形成聯(lián)會復(fù)合體（synaptonemalcomplex，SC）：側(cè)生成分和中央成分1)細(xì)線期（lepotenestage）染色質(zhì)開始凝集，聯(lián)會復(fù)合體側(cè)生成分聯(lián)會復(fù)合體側(cè)生成分聯(lián)會復(fù)合體組裝聯(lián)會復(fù)合體組裝3)粗線期（pachytenestage）主要事件：同源染色體片斷的交換和重組。其發(fā)生可能與重組節(jié)的作用有關(guān)。在粗線期，細(xì)胞中也存在DNA的合成，叫做P-DNA，它與交換中DNA鏈的修復(fù)、連接有關(guān)。3)粗線期（pachytenestage）4)雙線期（diplotenestage）主要事件是同源染色體相互分開，但在非姊妹染色單體之間的某些部位上，可見其相互間有接觸點，稱為交叉，交叉是交換的結(jié)果，隨著雙線期的進行，交叉向染色體的端部移動，交叉的數(shù)目也因此減少，此現(xiàn)象稱為交叉端化。4)雙線期（diplotenestage）同源染色體片斷的交換和重組同源染色體片斷的交換和重組5)終變期（diakinesis

stage）主要事件是同源染色體在其端部靠交叉結(jié)合在一起，并進一步凝集，核仁消失，核膜破裂，紡錘體形成，染色體開始移向赤道面上。5)終變期（diakinesisstage）2.中期I同源染色體排列到赤道面上，形成赤道板；與有絲分裂不同是，與它們相連的動粒微管均位于紡錘體的同一側(cè)面。2.中期I們相連的動粒微管均位于紡錘體的同一側(cè)面。3.后期I同源染色體分離并向兩極移動，同時非同源染色體之間可發(fā)生自由組合。3.后期I同源染色體分離并向兩極移動，同時非同源染色體之4.末期I染色體去凝集，核仁、核膜重現(xiàn)，胞質(zhì)分裂，形成兩個子細(xì)胞，每個子細(xì)胞中，含有母細(xì)胞一半的染色體數(shù)目。4.末期I染色體去凝集，核仁、核膜重現(xiàn)，胞質(zhì)分裂，形成兩個（二）第二次減數(shù)分裂與有絲分裂類似，分為：前期Ⅱ、中期Ⅱ、后期Ⅱ、末期Ⅱ、胞質(zhì)分裂。結(jié)果：一個親代細(xì)胞共形成4個子細(xì)胞，各子細(xì)胞中染色體數(shù)目減少了一半，在染色體組成及組合上也存在差異。（二）第二次減數(shù)分裂與有絲分裂類似，分為：前期Ⅱ、中期Ⅱ、后減數(shù)分裂與有絲分裂比較減數(shù)分裂與有絲分裂比較第二節(jié)細(xì)胞周期第二節(jié)細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是指連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂完成為止所經(jīng)歷的整個過程。一、細(xì)胞周期(cellcycle)的概念

細(xì)胞周期是指連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂完細(xì)胞周期分裂間期（interphase)G1期（GapI,DNA合成前期)S期（syntheticphase,DNA合成期）G2期（GapII,DNA合成后期）有絲分裂期（M期，mitoticphase）前期（prophase)前中期（prometaphase)中期（metaphase)后期（anaphase)末期（telophase)胞質(zhì)分裂（cytokinesis)細(xì)胞周期分裂間期G1期（GapI,DNA合成前期)S期（細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件二、細(xì)胞周期中各期的主要動態(tài)變化

細(xì)胞周期最重要的事件有二個：

DNA復(fù)制：S期遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子細(xì)胞：M期二、細(xì)胞周期中各期的主要動態(tài)變化細(xì)胞周期最重要的事件有二個事件時期合成三種RNA進行DNA的復(fù)制合成DNA聚合酶，胸苷激酶等合成脫氧核苷酸微管蛋白的合成組蛋白的合成核小體組裝G1SG1G1G2SS事件時期合成三種RNA進行DNA的復(fù)制合成DNA聚合酶，胸苷（一）G1期G1期是指有絲分裂完成后與S期DNA開始合成之間的間歇時期，又稱為DNA合成前期。（一）G1期G1期是指有絲分裂完成后與S期DNA開始合成之間G1期的時間長度變化大G1期的生化活動活躍限制點調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖G1期的主要特點：G1期的時間長度變化大G1期的主要特點：

幾種細(xì)胞的增殖周期時間(小時)

時間

TcTG1TSTG2Tm細(xì)胞種類

小鼠食道上皮87757.24.10.7小鼠乳腺上皮6437.721.731.6小鼠腹壁皮膚1511396.25.30.5大鼠正常肝47.528161.81.7大鼠再生肝153.5821.5人大腸黏膜241011.520.5

Hela20864.51.5人腺癌76.55515.44.121.96人羊膜19.49.86.82.20.6ＴG1顯著特點：時間變化大；持續(xù)時間長幾種細(xì)胞的增殖周期時間(小時)時間G1期的主要生化活動2.合成蛋白質(zhì)：觸發(fā)蛋白，細(xì)胞周期蛋白和抑素等1.合成RNA(三種）3.合成DNA復(fù)制所需要的原料（脫氧核苷酸、DNA聚合酶、胸苷激酶等）4.合成鈣調(diào)蛋白（與細(xì)胞進入S期及DNA合成有直接相關(guān)性）G1期的主要生化活動2.合成蛋白質(zhì)：觸發(fā)蛋白，細(xì)胞周期蛋白和限制點（restrictionpoint)限制點（restrictionpoint)細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件1）繼續(xù)增殖細(xì)胞高度分化，已喪失增殖能力。3）不增殖細(xì)胞由于R點作用，暫時脫離細(xì)胞周期不進行增殖，但給予適當(dāng)刺激后可重新進入細(xì)胞周期。2）暫不增殖細(xì)胞（G0期)在細(xì)胞周期中連續(xù)運轉(zhuǎn)的細(xì)胞。1）繼續(xù)增殖細(xì)胞高度分化，已喪失增殖能力。3）不增殖細(xì)胞從DNA合成開始到DNA合成結(jié)束的全過程，是細(xì)胞增殖周期的關(guān)鍵階段。(二)S期從DNA合成開始到DNA合成結(jié)束的全過程，是細(xì)胞增殖周期的關(guān)1.DNA的復(fù)制2.組蛋白的合成

3.核小體組裝S期主要特點：1.DNA的復(fù)制S期主要特點：1.DNA復(fù)制是細(xì)胞分裂的基礎(chǔ)

半保留復(fù)制，保證了遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。1.DNA復(fù)制是細(xì)胞分裂的基礎(chǔ)半保留復(fù)制，保證了遺DNA復(fù)制過程顯示復(fù)制的半不連續(xù)性DNA復(fù)制過程顯示復(fù)制的半不連續(xù)性2.組蛋白的合成與DNA的復(fù)制羥基脲阿糖胞苷DNA合成抑制物S期DNA合成停止組蛋白合成停止2.組蛋白的合成與DNA的復(fù)制羥基脲阿糖胞苷DNA合成抑環(huán)己亞胺嘌呤霉素蛋白質(zhì)合成抑制物S期DNA合成停止組蛋白合成停止2.組蛋白的合成與DNA的復(fù)制同步進行環(huán)己亞胺蛋白質(zhì)合S期DNA合成停止組蛋白合成停止2.組蛋白3.核小體組裝3.核小體組裝（三）G2期1.S期促進因子(Sphase-promotingfactor,SPF)-失活保證一個周期中DNA只復(fù)制一次2.能量準(zhǔn)備（三）G2期1.S期促進因子(Sphase-promot3.合成RNA和有絲分裂相關(guān)的蛋白質(zhì)：如微管蛋白的合成高濃度的放線菌素DG2細(xì)胞細(xì)胞不進入M期抑制RNA聚合酶mRNA停止轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)合成停止3.合成RNA和有絲分裂相關(guān)的蛋白質(zhì)：如微管蛋白的合成高濃4.MPF的活化M期促進因子（M-phasepromotingfactororMitosispromotingfactororMaturationpromotingfactor，MPF)，是有絲分裂調(diào)控因子，使細(xì)胞從G2→M,M期完成后，MPF失活，細(xì)胞進入間期。4.MPF的活化M期促進因子（M-phasepromot5.G2期存在限制點限制沒有經(jīng)過DNA復(fù)制的細(xì)胞進入M期，以保證錯誤的遺傳物質(zhì)不遺傳到子細(xì)胞。如射線引起的DNA損傷可以作為信號使細(xì)胞阻止在G2期限制點。5.G2期存在限制點限制沒有經(jīng)過DNA復(fù)制的細(xì)胞進入M期，（四）M期-有絲分裂M期的主要特點染色質(zhì)凝集成染色體有絲分裂器的形成核仁和核膜的消失與重建染色體的平均分配子細(xì)胞的形成（四）M期-有絲分裂M期的染色質(zhì)凝集成染色體第三節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的進程是高度有序及不可逆的，受到細(xì)胞內(nèi)外多種因素嚴(yán)格的調(diào)節(jié)、控制。第三節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的進程是高度有序及不可逆的，受研究內(nèi)容

尋找與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)的基因及表達蛋白。調(diào)控基因和蛋白在細(xì)胞周期中的動態(tài)變化及相互作用的規(guī)律。內(nèi)外因素怎樣通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響細(xì)胞周期？研究內(nèi)容尋找與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)的基因及表達蛋白。2001年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎美國人Hartwell、英國人Nurse、Hunt細(xì)胞周期調(diào)控機理的研究而榮獲。2001年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎在適當(dāng)時候激活細(xì)胞周期各個時相的相關(guān)酶和蛋白,然后自身失活確保每一時相事件的全部完成對外界環(huán)境因子起反應(yīng)細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的主要作用在適當(dāng)時候激活細(xì)胞周期各個時相的相關(guān)酶和蛋白,然后自身失活細(xì)細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclinA&BCdc2pP107&E2FCDK2CyclinEP107&E2FCDK2CyclinACyclinD1,2&3PCNACDK4,6E2FRBE2FpRBCyclinHCDK7⊕Cdc25A⊕⊕WeelMiklS期G2

期G1

期M期Cdc25C⊕Ras,Rat,Myc,Fos,JunMyc⊕生長因子限制點⊕p16p15TGFβp21p53p27TGFβ接觸抑制與癌瘤相關(guān)的蛋白CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclin一、細(xì)胞周期重要的調(diào)節(jié)因子細(xì)胞周期蛋白(cyclin)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)

CDK抑制因子（CDKinhibitor,CKI)一、細(xì)胞周期重要的調(diào)節(jié)因子細(xì)胞周期蛋白(cyclin)（一）細(xì)胞周期蛋白(cyclin)1.細(xì)胞周期蛋白的概念是指隨細(xì)胞周期的變化呈周期性的出現(xiàn)與消失，控制細(xì)胞周期運行的一組蛋白質(zhì)。（一）細(xì)胞周期蛋白(cyclin)1.細(xì)胞周期蛋白的概念細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白G1期周期蛋白：cyclinDG1/S周期蛋白：cyclinES期周期蛋白：cyclinA存在于所有

真核細(xì)胞中

M期周期蛋白：cyclinB2.細(xì)胞周期蛋白類型G1期周期蛋白：cyclinD2.細(xì)胞周期蛋白類型時相特異性時相特異性細(xì)胞周期蛋白框：aa組成保守，由100個左右aa殘基組成。介導(dǎo)周期蛋白與周期蛋白依賴性激酶形成復(fù)合物。

破壞框:由9個aa殘基構(gòu)成，介導(dǎo)cyclinA、B的快速降解。PEST序列：介導(dǎo)cyclin發(fā)生降解。3.細(xì)胞周期蛋白的結(jié)構(gòu)細(xì)胞周期蛋白框：aa組成保守，由100個左右aa殘基組成。介CyclinACyclinBCyclinCCyclinD1CyclinD2CyclinD3CyclinE432AA303AA295AA290AA292AA395AA433AACyclin分子結(jié)構(gòu)模式圖DestructionboxCyclinboxPEST4755210295425020128858136561415614156141128215CyclinACyclinBCyclinCCyclinD1CDestructionBoxinCyclinsDestructionBoxinCyclinsPEST序列：脯氨酸（P）谷氨酸（E）絲氨酸（S）和蘇氨酸（T）的順序。PEST序列PEST序列：脯氨酸（P）谷氨酸（E）絲氨酸（S）和蘇氨酸（二）周期蛋白依賴性激酶(cyclindependentkinase,Cdk)1.周期蛋白依賴性激酶的概念

為一類能被細(xì)胞周期蛋白激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期活動的激酶。（二）周期蛋白依賴性激酶(cyclindependent2.周期蛋白依賴性激酶的活化2.周期蛋白依賴性激酶的活化某些CDK與周期蛋白配對關(guān)系及作用CDK種類可結(jié)合cyclin功能作用CDK1(cdc2)

CDK2

CDK4CDK6CDK7AB1、B2、B3AD1D2D3ED1D2D3D1D2D3HS/G2→MG2→M、早期ＭSG1G1→SG1G1→SMultiplephases某些CDK與周期蛋白配對關(guān)系及作用CDK種類可結(jié)合cyclCDK的作用

在細(xì)胞周期進程中，可連續(xù)地與不同的周期蛋白結(jié)合而發(fā)生激活；磷酸化多種與細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白；觸發(fā)細(xì)胞周期的不同事件的發(fā)生。CDK的作用在細(xì)胞周期進程中，可連續(xù)地與不同的周期蛋白結(jié)某些CDK1底物及磷酸化后可能產(chǎn)生的生理效應(yīng)CDK1激酶底物M期的可能作用核纖層蛋白ABC核纖層解聚，核膜崩解波形蛋白分裂期中間纖維體系再調(diào)整微管結(jié)合蛋白MAP-220使其失去刺激微管裝配作用組蛋白H1染色體解聚核仁蛋白核仁分解；抑制核糖體合成？周期蛋白B調(diào)節(jié)CDK1活性某些CDK1底物及磷酸化后可能產(chǎn)生的生理效應(yīng)CDK1激酶底（三）CDK抑制因子(CKI)CKI能結(jié)合和鈍化cyclin-CDK復(fù)合物，將細(xì)胞阻止在不同的檢驗點，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進程。哺乳動物中目前所知的CKI按結(jié)構(gòu)分為：CIP/KIP家族：p21、p27INK4家族：p16、p15（三）CDK抑制因子(CKI)CKI能結(jié)合和鈍化cycl

抑制因子作用的CDK主要生理功能p21多種CDKs參與增殖、分化與衰老的調(diào)節(jié)p27CDK2,CDK4主要阻抑G1/S轉(zhuǎn)移p16CDK4/CDK6影響R點,主要阻抑G1／S轉(zhuǎn)移p15CDK4/CDK6主要阻抑G1／S轉(zhuǎn)移哺乳動物中主要的CKI哺乳動物中主要的CKIG1SG2MDNA損傷p53p21PCNA-DNA聚合酶δ

CyclinB-Cdk1CyclinE-Cdk2cdc25p21蛋白主要功能示意圖G1SG2MDNA損傷p53p21PCNA-DNA聚合酶δ（四）cyclin-Cdk復(fù)合物對細(xì)胞周期的調(diào)控cyclin-Cdk復(fù)合物是細(xì)胞周期調(diào)控體系的核心；其周期性的形成及降解，引發(fā)了細(xì)胞周期進程中特定事件的出現(xiàn)，并促成了G1期向S期、G2期向M期、中期向后期等關(guān)鍵過程不可逆的轉(zhuǎn)換。（四）cyclin-Cdk復(fù)合物對細(xì)胞周期的調(diào)控cyclin1.cyclin-Cdk復(fù)合物結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)：調(diào)節(jié)亞單位:cyclin

催化亞單位:Cdk功能：在細(xì)胞周期不同階段,選擇性地磷酸化不同蛋白,進而對細(xì)胞周期進程進行調(diào)節(jié)。CDK1.cyclin-Cdk復(fù)合物結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)：調(diào)節(jié)亞單位:2.cyclin-Cdk復(fù)合物在G1/S轉(zhuǎn)化中的作用限制點，G1晚期的一個特定時期，只有越過此點，細(xì)胞才能進入S期2.cyclin-Cdk復(fù)合物在G1/S轉(zhuǎn)化中的作用限制點cyclinD在G1/S轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵作用cyclinD在G1/S轉(zhuǎn)化中的關(guān)鍵作用（1）轉(zhuǎn)錄因子活化，促進S期基因的表達cyclinD合成后可通過兩條途徑促進轉(zhuǎn)換（1）轉(zhuǎn)錄因子活化，促進S期基因的表達cyclinD合成后（2）磷酸化S-CDK的抑制蛋白，使其發(fā)生泛素化及降解,S-CDK釋放圖LONDISHI21-24（2）磷酸化S-CDK的抑制蛋白，使其發(fā)生泛素化及降解,S-3.S期cyclinA-CDK（1）啟動DNA的復(fù)制前復(fù)制復(fù)合體(pre-replicationcomplex,pre-RC)的形成：復(fù)制起始點識別復(fù)合物(ORC)+cdc6+Mcm蛋白。

S-Cdk磷酸化ORC,激活復(fù)制起始點,并激活Mcm環(huán),使其作為解旋酶沿DNA鏈移動;DNA復(fù)制啟動。3.S期cyclinA-CDK（1）啟動DNA的復(fù)制保證pre-RC不在同一個起始點或其它任何一個起始點再聚合:1）cdc6與ORC分離；

2）磷酸化cdc6,使其經(jīng)SCF介導(dǎo)的泛素化被降解；

3）磷酸化Mcm蛋白,使其從胞核中輸出。（2）阻止已復(fù)制的DNA再發(fā)生復(fù)制保證pre-RC不在同一個起始點或其它任何一個起始點再聚合:4.cyclin-Cdk復(fù)合物對M期的調(diào)節(jié)

成熟促進因子（M-Phase-promoting，MPF）：為cyclinB-Cdk1復(fù)合物，在啟動M期起著關(guān)鍵作用。

4.cyclin-Cdk復(fù)合物對M期的調(diào)節(jié)成熟促進因子（M期促進因子（MPF）CDK1：催化亞單位，含量穩(wěn)定。cyclinB:調(diào)節(jié)亞單位，含量不穩(wěn)定。cyclinB含量規(guī)律性的合成和降解調(diào)節(jié)MPF的活性，對有絲分裂過程起著“開關(guān)”的作用。（1）MPF的發(fā)現(xiàn)：M期及間期細(xì)胞融合，間期細(xì)胞染色質(zhì)均會出現(xiàn)早熟凝集，都能向M期轉(zhuǎn)換。M期促進因子（MPF）CDK1：催化亞單位，含量穩(wěn)定。cy染色質(zhì)早熟凝集染色質(zhì)早熟凝集（2）MPF活性的周期性變化MPF活性增加：細(xì)胞進入M期MPF活性達高峰（M期中期）：染色單體分開MPF活性下降：細(xì)胞退出M期（2）MPF活性的周期性變化cyclinB的變化是關(guān)鍵cyclinB的變化是關(guān)鍵Cdk1、CyclinB、MPF三者的關(guān)系Cdk1水平CyclinB水平MPF水平Cdk1、CyclinB、MPF三者的關(guān)系Cdk1水平Cy(3)MPF啟動M期的相關(guān)分子機制MPF中Cdk1為一種Ser/Thr（絲氨酸/蘇氨酸）激酶，可催化蛋白質(zhì)Ser與Thr殘基磷酸化，是MPF的活性單位。MPF本身也是受磷酸化和去磷酸化的調(diào)節(jié)。(3)MPF啟動M期的相關(guān)分子機制細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件粘連蛋白（cohesin)粘連蛋白（cohesin)細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件APC的激活與染色單體的分離MPFPAPC的激活與染色單體的分離MPFP細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件TheSCC1fragmentisasubstrateoftheN-endrulepathway.TheSCC1fragmentisasubstraRaoH.,etal.,Nature410,955-959TheSCC1fragmentisasubstrateoftheN-endrulepathway.RaoH.,etal.,Nature410,95AccumulationofScc1inyeastincreaseschromosomeinstabilityAccumulationofScc1inyeastMouseUBR2istheubiquitinligaseoftheN-endrulepathwayMouseUBR2istheubiquitinli二、細(xì)胞周期檢測點監(jiān)控細(xì)胞周期的活動二、細(xì)胞周期檢測點監(jiān)控細(xì)胞周期的活動（一）細(xì)胞周期檢測點（checkpoint）概念

為了保證細(xì)胞染色體數(shù)目的完整性及細(xì)胞周期正常運轉(zhuǎn)，細(xì)胞中存在著一系列監(jiān)控系統(tǒng)，對細(xì)胞周期發(fā)生的重要事件進行監(jiān)控及出現(xiàn)的故障加以檢測和修復(fù)，該監(jiān)控系統(tǒng)即為檢測點。（一）細(xì)胞周期檢測點（checkpoint）概念為了保證細(xì)（二）細(xì)胞周期檢測點類型（二）細(xì)胞周期檢測點類型細(xì)胞周期檢驗點(checkpoint)細(xì)胞周期檢驗點(checkpoint)細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件未復(fù)制DNA檢測點紡錘體組裝檢測點染色體分離檢測點DNA損傷檢測點未復(fù)制DNA檢測點圖八年制12-18（磷酸酶）（磷酸酶）圖八年制12-18（磷酸酶）（磷酸酶）MechanismsofATMandATRactivationMechanismsofATMandATRactiCheckpointregulationbytheDDRCheckpointregulationbytheD

檢測點類型作用特點相關(guān)的主要蛋白質(zhì)未復(fù)制-DNA檢測點識別未復(fù)制DNA并抑制MPF激活，ATR、Chl1、Cdc25、監(jiān)控DNA復(fù)制，決定細(xì)胞是否進入M期cyclinA/B-Cdk1紡錘體組裝檢測點

監(jiān)控紡錘體組裝，決定細(xì)胞是否進入后期Mad2、APC、securin染色體分離檢測點監(jiān)控后期末子代染色體在細(xì)胞中的Tem1、Cdc14、位置，決定細(xì)胞是否進入末期及M期cyclin

發(fā)生胞質(zhì)分裂DNA損傷檢測點監(jiān)控DNA損傷的修復(fù)，決定細(xì)胞ATM/ATR、ChK1/2、p53

周期是否繼續(xù)進行

Cdc25、cyclinE/A-Cdk2細(xì)胞周期檢測點的特點及作用機制檢測點類型三、與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)

的多種因子三、與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)（一）生長因子(Growthfactor）生長因子是一類能與細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，把調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，激活細(xì)胞內(nèi)多種蛋白激酶，最終調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的多肽類物質(zhì)。（一）生長因子(Growthfactor）生長因子是一類能內(nèi)分泌型：通過血液運送作用于遠(yuǎn)處的細(xì)胞，如表皮生長因子；旁分泌型：作用于鄰近細(xì)胞；自分泌型：源于產(chǎn)生生長因子的細(xì)胞本身，如腫瘤細(xì)胞。根據(jù)體內(nèi)生長因子產(chǎn)生細(xì)胞和接受細(xì)胞之間的關(guān)系分為三種模式：1、類型內(nèi)分泌型：通過血液運送作用于遠(yuǎn)處旁分泌型：作用于鄰近細(xì)胞；

常見的生長因子常見的生長因子2、生長因子的作用生長因子對細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)是通過與生長因子受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)一系列信號通路，引起細(xì)胞生長的反應(yīng)。2、生長因子的作用生長因子對細(xì)胞生長的調(diào)節(jié)是通過與生長因子受表皮生長因子受體結(jié)構(gòu)圖解表皮生長因子受體結(jié)構(gòu)圖解EGF結(jié)合區(qū)蛋白激酶區(qū)自身磷酸化位點621個氨基酸23個疏水氨基酸542個氨基酸表皮生長因子受體結(jié)構(gòu)圖解EGF結(jié)合區(qū)蛋白激酶區(qū)自身磷酸化位點621個氨基酸23個疏水生長因子催化S6蛋白磷酸化示意圖生長因子催化S6蛋白磷酸化示意圖3、生長因子的協(xié)同性正常細(xì)胞增殖活動需多種生長因子的共同調(diào)控，不同的生長因子在細(xì)胞周期的不同階段發(fā)揮作用。如G0期的3T3細(xì)胞G0期PDGF啟動因子G1期EGFIGF推進因子R點S期3、生長因子的協(xié)同性正常細(xì)胞增殖活動需多種生長因子的共同調(diào)控

4、作用與細(xì)胞類型有關(guān)對多數(shù)類型細(xì)胞而言，在G1期向S期轉(zhuǎn)換中起負(fù)調(diào)節(jié)作用，使細(xì)胞滯留于G1/S期，而不能向S期轉(zhuǎn)換。對間質(zhì)來源的細(xì)胞，如成骨細(xì)胞，TGF-β則表現(xiàn)為促進細(xì)胞分裂。TGF-β4、作用與細(xì)胞類型有關(guān)對多數(shù)類型細(xì)胞而言，在G1期向一類由細(xì)胞自身產(chǎn)生的、終止細(xì)胞周期進程的信號分子，主要作用在G1期末及G2期。1）組織本身產(chǎn)生的生理性抑制因子2）作用可逆，對靶細(xì)胞無毒性作用1.生物學(xué)特性（二）抑素（chalone）一類由細(xì)胞自身產(chǎn)生的、終止細(xì)胞周期進程的信號分子，主要作用在各種組織的提取物對小鼠耳廓表皮有絲分裂活性的影響組織提取物表皮肝腎肺腦有無抑制+－－－－3）具嚴(yán)格的細(xì)胞/組織特異性各種組織的提取物對小鼠耳廓表皮有絲分裂活性的影響組織提表皮提取物小鼠大鼠豚鼠兔有無抑制++++四種動物的表皮提取物對小鼠表皮有絲分裂的影響4）無種屬特異性表皮提取物小鼠大鼠豚鼠兔有無抑制++++四種動物的表皮2、抑素的作用G1期抑素：作用于G1期，阻礙

細(xì)胞進入S期G2期抑素：作用于G2期，阻礙

細(xì)胞進入M期兩種抑素?zé)o交叉作用2、抑素的作用G1期抑素：作用于G1期，阻礙

3、癌細(xì)胞對抑素的反應(yīng)1）對抑素的敏感性2）自身產(chǎn)生的抑素量下降，僅為正常細(xì)胞的1/10～1/403）膜受體改變，不能結(jié)合抑素大大下降3、癌細(xì)胞對抑素的反應(yīng)1）對抑素的敏感性2）自身產(chǎn)生的抑素量（三）cAMP與cGMPcAMP抑制細(xì)胞增殖cGMP促進細(xì)胞增殖（三）cAMP與cGMPcAMP抑制細(xì)胞增殖（四）MicroRNA(miRNA)與細(xì)胞周期的調(diào)控通過調(diào)節(jié)cyclin、Cdk、CKI等的表達，miRNA可直接影響細(xì)胞周期的進程，尤其是G1向S期的轉(zhuǎn)換。（四）MicroRNA(miRNA)與細(xì)胞周期的調(diào)控通過MicroRNA(miRNA)與細(xì)胞周期的調(diào)控MicroRNA(miRNA)與細(xì)胞周期的調(diào)控（五）RNA剪切因子SR蛋白及SR蛋白特異激酶(SRPK1)的調(diào)控SR蛋白是一組含有大量絲氨酸和精氨酸二肽重復(fù)序列的蛋白質(zhì)；通過磷酸化與去磷酸化調(diào)節(jié)RNA剪接。（五）RNA剪切因子SR蛋白及SR蛋白特異激酶(SRPK1)在細(xì)胞周期的進程中，多種蛋白或酶直接或間接地參與了細(xì)胞周期事件的調(diào)控，編碼這些蛋白或酶的基因有規(guī)律、特異性的表達構(gòu)成細(xì)胞周期調(diào)控的遺傳基礎(chǔ)。四、細(xì)胞周期調(diào)控的遺傳基礎(chǔ)在細(xì)胞周期的進程中，多種蛋白或酶直接或間接地參與了細(xì)胞周期事（一）

細(xì)胞分裂周期基因(celldivisioncyclegene，Cdcgene)處于細(xì)胞周期調(diào)控中心地位：cyclin、Cdk及CKI等基因。其他：DNA聚合酶基因、DNA連接酶基因。（一）

細(xì)胞分裂周期基因處于細(xì)胞周期調(diào)控中心地位：cyclCdc基因的分離Cdc基因的分離細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件（二）癌基因（oncogene）癌基因是一類在正常情況下為細(xì)胞生長、增殖所必需，突變或過度表達后將導(dǎo)致細(xì)胞增殖異常，引起癌變的基因。（二）癌基因（oncogene）癌基因是一類在正常情況下為生長因子類蛋白（sis基因的產(chǎn)物）生長因子受體類蛋白（V-erb-B、c-fms、trk等基因的產(chǎn)物）細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的蛋白（raf、mos等基因的產(chǎn)物）轉(zhuǎn)錄因子類蛋白（c-jun、c-fos、c-myc等基因的產(chǎn)物）生長因子類蛋白（sis基因的產(chǎn)物）(三)抑癌基因(antioncogene)

抑癌基因為正常細(xì)胞所具有的、一類能抑制細(xì)胞惡性增殖的基因。p53，Rb，WT-1，NF1/2等。這類基因編碼的蛋白質(zhì)通常能與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合或本身即為轉(zhuǎn)錄因子，可作為負(fù)調(diào)控因子。(三)抑癌基因(antioncogene)抑癌基因為正常五、減數(shù)分裂的細(xì)胞周期調(diào)控與cyclinB-Cdk1相關(guān)：第一次減數(shù)分裂的雙線期和第二次減數(shù)分裂的中期。五、減數(shù)分裂的細(xì)胞周期調(diào)控與cyclinB-Cdk1相關(guān)：第第四節(jié)細(xì)胞周期與醫(yī)學(xué)的關(guān)系第四節(jié)細(xì)胞周期與醫(yī)學(xué)的關(guān)系一、細(xì)胞周期與組織再生生理性再生：機體發(fā)育過程中產(chǎn)生新生細(xì)胞補充衰老死亡細(xì)胞，從而維持正常生理功能。補償性再生：由于外因造成的機體損傷、手術(shù)或器官移植等，需細(xì)胞增殖去填充和修復(fù)。一、細(xì)胞周期與組織再生生理性再生：機體發(fā)育過程中產(chǎn)生新生細(xì)胞二、腫瘤細(xì)胞周期的特點腫瘤的細(xì)胞周期也由G1、G2、S、M期構(gòu)成，細(xì)胞周期時間與正常細(xì)胞相近或更長一些，這主要與G1期變長有關(guān)。二、腫瘤細(xì)胞周期的特點腫瘤的細(xì)胞周期也由G1、G2、S、M期人正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞周期時間的比較正常細(xì)胞周期時間（h）腫瘤細(xì)胞周期時間（h）食道上皮144食管癌250.8胃上皮66胃癌80結(jié)腸上皮24～28結(jié)腸癌22～125骨髓細(xì)胞24～40急性白血病48～96

人正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞周期時間的比較正常細(xì)胞周期時腫瘤細(xì)胞群體包括了三類細(xì)胞周期行為不同的細(xì)胞，即：增殖型細(xì)胞、暫不增殖型細(xì)胞與不增殖型細(xì)胞。增殖型細(xì)胞在腫瘤中所占的數(shù)量比例，將決定腫瘤惡性的程度。暫不增殖型細(xì)胞可因外界某些環(huán)境因素的刺激，而重新進入細(xì)胞周期，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。腫瘤細(xì)胞群體包括了三類細(xì)胞周期行為不同的細(xì)胞，即：增殖型細(xì)胞1、決定群體細(xì)胞增長速度的動力學(xué)參數(shù):細(xì)胞增殖比值細(xì)胞周期長短細(xì)胞死亡、丟失率腫瘤生長的原因是由于腫瘤細(xì)胞的周期短？1、決定群體細(xì)胞增長速度的動力學(xué)參數(shù):細(xì)胞增殖比值細(xì)胞周期長1）增殖細(xì)胞群(A)2）暫不增殖細(xì)胞群(B)3）不增殖細(xì)胞群(C)2、腫瘤組織中的細(xì)胞群體:GF=A/(A+B+C)細(xì)胞群體增殖比值（growthfraction,GF)1）增殖細(xì)胞群(A)2、腫瘤組織中的細(xì)胞群體:GF=A/(A除高增殖比率外，腫瘤細(xì)胞周期中某些重要調(diào)節(jié)因子發(fā)生異常，正負(fù)調(diào)節(jié)因子間作用失去平衡是導(dǎo)致腫瘤增殖無限性的又一重要原因。三、腫瘤細(xì)胞周期調(diào)控異常在腫瘤細(xì)胞中，一些能夠在G1期限制點發(fā)揮作用的蛋白，如cyclinD1、p53等也常發(fā)生表達異常。除高增殖比率外，腫瘤細(xì)胞周期中某些重要調(diào)節(jié)因子發(fā)生異常，正負(fù)常用抗癌藥物的細(xì)胞周期分類周期

藥物名稱

作用常用抗癌藥物的細(xì)胞周期分類周期藥物名稱1、簡述泛素-蛋白酶體通路在蛋白質(zhì)的降解中如何發(fā)揮作用，以及這個通路的異常與生理和病理的相關(guān)性。舉例說明干預(yù)這個通路在腫瘤治療中的應(yīng)用。2、細(xì)胞分裂中姐妹染色體的分離是怎樣調(diào)控的？泛素系統(tǒng)如何參與其中？3、什么叫成熟促進因子？它由哪幾部分組成？它是怎樣實現(xiàn)對細(xì)胞周期的調(diào)控作用的？4、什么是細(xì)胞周期檢測點？它有哪些類型？是怎樣監(jiān)控細(xì)胞周期的？1、簡述泛素-蛋白酶體通路在蛋白質(zhì)的降解中如何發(fā)揮作用，以及Thank

you！Thankyou！第十章細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期(celldivisionandcellcycle)第十章細(xì)胞分裂(celldivision):一個親代細(xì)胞一分為二、形成兩個子代細(xì)胞的過程。細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次細(xì)胞分裂結(jié)束開始生長到下一次分裂終了所經(jīng)歷的過程。

細(xì)胞周期(cellcycle):細(xì)胞分裂(celldivision):一個親代細(xì)胞一內(nèi)容：第一節(jié)細(xì)胞分裂第二節(jié)細(xì)胞周期及其進程第三節(jié)細(xì)胞周期調(diào)控第四節(jié)細(xì)胞周期與醫(yī)學(xué)的

關(guān)系內(nèi)容：第一節(jié)細(xì)胞分裂一、無絲分裂（amitosis)二、有絲分裂（mitosis)三、減數(shù)分裂（meiosis)第一節(jié)細(xì)胞分裂一、無絲分裂（amitosis)二、有絲分裂（mitosis一、無絲分裂(amitosis)

也稱直接分裂，直接進行細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的分裂方式。分裂過程中既無染色體、紡錘體的形成，也無核膜、核仁的解體。一、無絲分裂(amitosis)也稱直接分裂，直接進2.遺傳物質(zhì)不一定平均分配到兩個子細(xì)胞；特點：1.不形成紡錘絲和染色體；3.常見于低等動物，高等動物中也

存在。2.遺傳物質(zhì)不一定平均分配到兩個特點：1.不形成紡錘絲和染色二.有絲分裂(mitosis)最基本的分裂方式；形成染色體和紡錘體；染色質(zhì)等量分配；生成兩個子細(xì)胞。二.有絲分裂(mitosis)最基本的分裂方式；有絲分裂和細(xì)胞周期核分裂胞質(zhì)分裂有絲分裂和細(xì)胞周期核分裂胞質(zhì)分裂真核細(xì)胞的主要增殖方式:核分裂胞質(zhì)分裂真核細(xì)胞的主要增殖方式:核分裂胞質(zhì)分裂6個時期：前期、前中期、中期、后期、末期及胞質(zhì)分裂。6個時期：前期、前中期、中期、后期、末期及胞質(zhì)分裂。有絲分裂有絲分裂細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件（一）前期（prophase）②分裂極的確定③核仁縮小并解體

①染色質(zhì)凝集（M期開始標(biāo)志）主要特征：（一）前期（prophase）②分裂極的確定

①染色質(zhì)凝集（細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件1.染色質(zhì)凝集成染色體染色體形成；核仁逐漸分解最終消失。1.染色質(zhì)凝集成染色體染色體形成；凝縮蛋白（condensin）凝縮蛋白（condensin）粘連蛋白（cohesin)粘連蛋白（cohesin)2.分裂極確定

在前期，伴隨著染色質(zhì)的凝集，原分布于細(xì)胞同一側(cè)的兩個中心體開始沿核膜外圍分別向細(xì)胞兩極移動，它們最后所到達的位置將決定細(xì)胞分裂極。中心體的極向移動需要多種馬達蛋白的參與。2.分裂極確定在前期，伴隨著染色質(zhì)的凝集，原分馬達蛋白與中心體的極向移動馬達蛋白與中心體的極向移動前期兩個中心體向兩極移動前期兩個中心體向兩極移動主要特征：核膜的崩裂；紡錘體的形成；染色體向赤道

面運動。（二）前中期(prometaphase)主要特征：（二）前中期(prometaphase)１.核膜破裂核纖層磷酸化降解核膜消失前中期１.核膜破裂前中期在前期末出現(xiàn)的臨時性細(xì)胞器：由兩端星體，包括極間微管、動粒微管和星體微管組合形成紡錘樣結(jié)構(gòu)。２.紡錘體(spindle)

在前期末出現(xiàn)的臨時性細(xì)胞器：由兩端星體，包括極間微管、動粒微主縊痕（初級縊痕）著絲粒主要成分蛋白質(zhì)含高度重復(fù)DNA外層中層內(nèi)層紡錘體微管姐妹著絲點（動粒）主縊痕（初級縊痕）著絲粒主要成分蛋白質(zhì)含高度重復(fù)DNA外層中著絲粒(centromere)：動粒(kinetochore)：主縊痕(primaryconstriction)：著絲粒(centromere)：著絲粒(centromere)：位于主縊痕內(nèi)兩條姐妹染色單體相連處的中心部位，由高度重復(fù)DNA序列的異染色質(zhì)組成，將染色單體分為兩個臂。動粒(kinetochore)：動粒(kinetochore,著絲點):由蛋白質(zhì)組成的存在于著絲粒兩側(cè)的特化圓盤狀結(jié)構(gòu)，為染色體的運動中心，也是微管組織中心之一。主縊痕(primaryconstriction)：在中期染色體的兩姐妹染色單體連接處的一個染色較淺而縊縮的區(qū)域。著絲粒(centromere)：位于主縊痕內(nèi)兩條姐妹染色單體３.染色體向赤道面的運動３.染色體向赤道面的運動主要特征：染色體達到最大的凝集，排列在赤道板上，小的在內(nèi)側(cè)，大的在外側(cè)。

（三）中期（metaphase）主要特征：（三）中期（metaphase）中期染色體中期染色體主要特征：染色體的兩姐妹染色單體發(fā)生分離，子代染色體形成并向細(xì)胞兩極移動。姐妹染色單體分離的原因主要與其彼此間的連接驟然消失相關(guān)，而動粒微管的張力對其的影響不大。（四）后期（anaphase）主要特征：染色體的兩姐妹染色單體發(fā)生分離，子代染色體形成并向后期后期后期Ａ與后期Ｂ后期Ａ與后期Ｂ微管解聚微管滑動染色體向兩極運動的機理：微管解聚微管滑動染色體向兩極運動的機理：（五）末期（telophase）

。特點：子細(xì)胞核的形成染色體解螺旋成染色質(zhì)核仁重現(xiàn)核膜重新形成（五）末期（telophase）。特點：子末期末期末期的主要變化末期的主要變化（六）胞質(zhì)分裂(cytokinesis)出現(xiàn)在后期末或末期初，動物細(xì)胞是通過收縮環(huán)實現(xiàn)的，在細(xì)胞中部發(fā)生縊縮，致使細(xì)胞膜在此處斷裂，形成兩個子細(xì)胞。（六）胞質(zhì)分裂(cytokinesis)出現(xiàn)在后期末或末期初收縮環(huán)收縮環(huán)●間期●前期●中期●后期●末期●間期●前期●中期●后期●末期細(xì)胞分裂過程中通過有絲分裂器以確保遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子細(xì)胞，確保遺傳物質(zhì)的連續(xù)性和穩(wěn)定性。細(xì)胞分裂過程中通過有絲分裂器以確保遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子細(xì)AnaphaseTelophaseMetaphaseAnaphaseTelophaseMetaphase細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件三、減數(shù)分裂(meiosis)有性生殖個體生殖細(xì)胞形成過程中所進行的特殊分裂方式。細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，DNA只復(fù)制一次,結(jié)果產(chǎn)生染色體數(shù)目減半的生殖細(xì)胞。三、減數(shù)分裂(meiosis)有性生殖個體生殖細(xì)胞形成過程中精子與卵細(xì)胞結(jié)合精子與卵細(xì)胞結(jié)合減數(shù)分裂減數(shù)分裂（一）第一次減數(shù)分裂1.前期I可細(xì)分為五個亞期：細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期（一）第一次減數(shù)分裂1.前期I1)細(xì)線期（lepotenestage）染色質(zhì)開始凝集，核及核仁體積增大。2)偶線期（zygotenestage）同源染色體配對，形成聯(lián)會復(fù)合體（synaptonemalcomplex，SC）：側(cè)生成分和中央成分1)細(xì)線期（lepotenestage）染色質(zhì)開始凝集，聯(lián)會復(fù)合體側(cè)生成分聯(lián)會復(fù)合體側(cè)生成分聯(lián)會復(fù)合體組裝聯(lián)會復(fù)合體組裝3)粗線期（pachytenestage）主要事件：同源染色體片斷的交換和重組。其發(fā)生可能與重組節(jié)的作用有關(guān)。在粗線期，細(xì)胞中也存在DNA的合成，叫做P-DNA，它與交換中DNA鏈的修復(fù)、連接有關(guān)。3)粗線期（pachytenestage）4)雙線期（diplotenestage）主要事件是同源染色體相互分開，但在非姊妹染色單體之間的某些部位上，可見其相互間有接觸點，稱為交叉，交叉是交換的結(jié)果，隨著雙線期的進行，交叉向染色體的端部移動，交叉的數(shù)目也因此減少，此現(xiàn)象稱為交叉端化。4)雙線期（diplotenestage）同源染色體片斷的交換和重組同源染色體片斷的交換和重組5)終變期（diakinesis

stage）主要事件是同源染色體在其端部靠交叉結(jié)合在一起，并進一步凝集，核仁消失，核膜破裂，紡錘體形成，染色體開始移向赤道面上。5)終變期（diakinesisstage）2.中期I同源染色體排列到赤道面上，形成赤道板；與有絲分裂不同是，與它們相連的動粒微管均位于紡錘體的同一側(cè)面。2.中期I們相連的動粒微管均位于紡錘體的同一側(cè)面。3.后期I同源染色體分離并向兩極移動，同時非同源染色體之間可發(fā)生自由組合。3.后期I同源染色體分離并向兩極移動，同時非同源染色體之4.末期I染色體去凝集，核仁、核膜重現(xiàn)，胞質(zhì)分裂，形成兩個子細(xì)胞，每個子細(xì)胞中，含有母細(xì)胞一半的染色體數(shù)目。4.末期I染色體去凝集，核仁、核膜重現(xiàn)，胞質(zhì)分裂，形成兩個（二）第二次減數(shù)分裂與有絲分裂類似，分為：前期Ⅱ、中期Ⅱ、后期Ⅱ、末期Ⅱ、胞質(zhì)分裂。結(jié)果：一個親代細(xì)胞共形成4個子細(xì)胞，各子細(xì)胞中染色體數(shù)目減少了一半，在染色體組成及組合上也存在差異。（二）第二次減數(shù)分裂與有絲分裂類似，分為：前期Ⅱ、中期Ⅱ、后減數(shù)分裂與有絲分裂比較減數(shù)分裂與有絲分裂比較第二節(jié)細(xì)胞周期第二節(jié)細(xì)胞周期

細(xì)胞周期是指連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂完成為止所經(jīng)歷的整個過程。一、細(xì)胞周期(cellcycle)的概念

細(xì)胞周期是指連續(xù)分裂的細(xì)胞從一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂完細(xì)胞周期分裂間期（interphase)G1期（GapI,DNA合成前期)S期（syntheticphase,DNA合成期）G2期（GapII,DNA合成后期）有絲分裂期（M期，mitoticphase）前期（prophase)前中期（prometaphase)中期（metaphase)后期（anaphase)末期（telophase)胞質(zhì)分裂（cytokinesis)細(xì)胞周期分裂間期G1期（GapI,DNA合成前期)S期（細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件二、細(xì)胞周期中各期的主要動態(tài)變化

細(xì)胞周期最重要的事件有二個：

DNA復(fù)制：S期遺傳物質(zhì)平均分配到兩個子細(xì)胞：M期二、細(xì)胞周期中各期的主要動態(tài)變化細(xì)胞周期最重要的事件有二個事件時期合成三種RNA進行DNA的復(fù)制合成DNA聚合酶，胸苷激酶等合成脫氧核苷酸微管蛋白的合成組蛋白的合成核小體組裝G1SG1G1G2SS事件時期合成三種RNA進行DNA的復(fù)制合成DNA聚合酶，胸苷（一）G1期G1期是指有絲分裂完成后與S期DNA開始合成之間的間歇時期，又稱為DNA合成前期。（一）G1期G1期是指有絲分裂完成后與S期DNA開始合成之間G1期的時間長度變化大G1期的生化活動活躍限制點調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖G1期的主要特點：G1期的時間長度變化大G1期的主要特點：

幾種細(xì)胞的增殖周期時間(小時)

時間

TcTG1TSTG2Tm細(xì)胞種類

小鼠食道上皮87757.24.10.7小鼠乳腺上皮6437.721.731.6小鼠腹壁皮膚1511396.25.30.5大鼠正常肝47.528161.81.7大鼠再生肝153.5821.5人大腸黏膜241011.520.5

Hela20864.51.5人腺癌76.55515.44.121.96人羊膜19.49.86.82.20.6ＴG1顯著特點：時間變化大；持續(xù)時間長幾種細(xì)胞的增殖周期時間(小時)時間G1期的主要生化活動2.合成蛋白質(zhì)：觸發(fā)蛋白，細(xì)胞周期蛋白和抑素等1.合成RNA(三種）3.合成DNA復(fù)制所需要的原料（脫氧核苷酸、DNA聚合酶、胸苷激酶等）4.合成鈣調(diào)蛋白（與細(xì)胞進入S期及DNA合成有直接相關(guān)性）G1期的主要生化活動2.合成蛋白質(zhì)：觸發(fā)蛋白，細(xì)胞周期蛋白和限制點（restrictionpoint)限制點（restrictionpoint)細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件1）繼續(xù)增殖細(xì)胞高度分化，已喪失增殖能力。3）不增殖細(xì)胞由于R點作用，暫時脫離細(xì)胞周期不進行增殖，但給予適當(dāng)刺激后可重新進入細(xì)胞周期。2）暫不增殖細(xì)胞（G0期)在細(xì)胞周期中連續(xù)運轉(zhuǎn)的細(xì)胞。1）繼續(xù)增殖細(xì)胞高度分化，已喪失增殖能力。3）不增殖細(xì)胞從DNA合成開始到DNA合成結(jié)束的全過程，是細(xì)胞增殖周期的關(guān)鍵階段。(二)S期從DNA合成開始到DNA合成結(jié)束的全過程，是細(xì)胞增殖周期的關(guān)1.DNA的復(fù)制2.組蛋白的合成

3.核小體組裝S期主要特點：1.DNA的復(fù)制S期主要特點：1.DNA復(fù)制是細(xì)胞分裂的基礎(chǔ)

半保留復(fù)制，保證了遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。1.DNA復(fù)制是細(xì)胞分裂的基礎(chǔ)半保留復(fù)制，保證了遺DNA復(fù)制過程顯示復(fù)制的半不連續(xù)性DNA復(fù)制過程顯示復(fù)制的半不連續(xù)性2.組蛋白的合成與DNA的復(fù)制羥基脲阿糖胞苷DNA合成抑制物S期DNA合成停止組蛋白合成停止2.組蛋白的合成與DNA的復(fù)制羥基脲阿糖胞苷DNA合成抑環(huán)己亞胺嘌呤霉素蛋白質(zhì)合成抑制物S期DNA合成停止組蛋白合成停止2.組蛋白的合成與DNA的復(fù)制同步進行環(huán)己亞胺蛋白質(zhì)合S期DNA合成停止組蛋白合成停止2.組蛋白3.核小體組裝3.核小體組裝（三）G2期1.S期促進因子(Sphase-promotingfactor,SPF)-失活保證一個周期中DNA只復(fù)制一次2.能量準(zhǔn)備（三）G2期1.S期促進因子(Sphase-promot3.合成RNA和有絲分裂相關(guān)的蛋白質(zhì)：如微管蛋白的合成高濃度的放線菌素DG2細(xì)胞細(xì)胞不進入M期抑制RNA聚合酶mRNA停止轉(zhuǎn)錄蛋白質(zhì)合成停止3.合成RNA和有絲分裂相關(guān)的蛋白質(zhì)：如微管蛋白的合成高濃4.MPF的活化M期促進因子（M-phasepromotingfactororMitosispromotingfactororMaturationpromotingfactor，MPF)，是有絲分裂調(diào)控因子，使細(xì)胞從G2→M,M期完成后，MPF失活，細(xì)胞進入間期。4.MPF的活化M期促進因子（M-phasepromot5.G2期存在限制點限制沒有經(jīng)過DNA復(fù)制的細(xì)胞進入M期，以保證錯誤的遺傳物質(zhì)不遺傳到子細(xì)胞。如射線引起的DNA損傷可以作為信號使細(xì)胞阻止在G2期限制點。5.G2期存在限制點限制沒有經(jīng)過DNA復(fù)制的細(xì)胞進入M期，（四）M期-有絲分裂M期的主要特點染色質(zhì)凝集成染色體有絲分裂器的形成核仁和核膜的消失與重建染色體的平均分配子細(xì)胞的形成（四）M期-有絲分裂M期的染色質(zhì)凝集成染色體第三節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的進程是高度有序及不可逆的，受到細(xì)胞內(nèi)外多種因素嚴(yán)格的調(diào)節(jié)、控制。第三節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期的進程是高度有序及不可逆的，受研究內(nèi)容

尋找與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)的基因及表達蛋白。調(diào)控基因和蛋白在細(xì)胞周期中的動態(tài)變化及相互作用的規(guī)律。內(nèi)外因素怎樣通過細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)影響細(xì)胞周期？研究內(nèi)容尋找與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)的基因及表達蛋白。2001年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎美國人Hartwell、英國人Nurse、Hunt細(xì)胞周期調(diào)控機理的研究而榮獲。2001年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎在適當(dāng)時候激活細(xì)胞周期各個時相的相關(guān)酶和蛋白,然后自身失活確保每一時相事件的全部完成對外界環(huán)境因子起反應(yīng)細(xì)胞周期調(diào)控系統(tǒng)的主要作用在適當(dāng)時候激活細(xì)胞周期各個時相的相關(guān)酶和蛋白,然后自身失活細(xì)細(xì)胞分裂與細(xì)胞周期課件CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclinA&BCdc2pP107&E2FCDK2CyclinEP107&E2FCDK2CyclinACyclinD1,2&3PCNACDK4,6E2FRBE2FpRBCyclinHCDK7⊕Cdc25A⊕⊕WeelMiklS期G2

期G1

期M期Cdc25C⊕Ras,Rat,Myc,Fos,JunMyc⊕生長因子限制點⊕p16p15TGFβp21p53p27TGFβ接觸抑制與癌瘤相關(guān)的蛋白CyclinBCdc2CyclinBCdc2ppCyclin一、細(xì)胞周期重要的調(diào)節(jié)因子細(xì)胞周期蛋白(cyclin)細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)

CDK抑制因子（CDKinhibitor,CKI)一、細(xì)胞周期重要的調(diào)節(jié)因子細(xì)胞周期蛋白(cyclin)（一）細(xì)胞周期蛋白(cyclin)1.細(xì)胞周期蛋白的概念是指隨細(xì)胞周期的變化呈周期性的出現(xiàn)與消失，控制細(xì)胞周期運行的一組蛋白質(zhì)。（一）細(xì)胞周期蛋白(cyclin)1.細(xì)胞周期蛋白的概念細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白G1期周期蛋白：cyclinDG1/S周期蛋白：cyclinES期周期蛋白：cyclinA存在于所有

真核細(xì)胞中

M期周期蛋白：cyclinB2.細(xì)胞周期蛋白類型G1期周期蛋白：cyclinD2.細(xì)胞周期蛋白類型時相特異性時相特異性細(xì)胞周期蛋白框：aa組成保守，由100個左右aa殘基組成。介導(dǎo)周期蛋白與周期蛋白依賴性激酶形成復(fù)合物。

破壞框:由9個aa殘基構(gòu)成，介導(dǎo)cyclinA、B的快速降解。PEST序列：介導(dǎo)cyclin發(fā)生降解。3.細(xì)胞周期蛋白的結(jié)構(gòu)細(xì)胞周期蛋白框：aa組成保守，由100個左右aa殘基組成。介CyclinACyclinBCyclinCCyclinD1CyclinD2CyclinD3CyclinE432AA303AA295AA290AA292AA395AA433AACyclin分子結(jié)構(gòu)模式圖DestructionboxCyclinboxPEST4755210295425020128858136561415614156141128215CyclinACyclinBCyclinCCyclinD1CDestructionBoxinCyclinsDestructionBoxinCyclinsPEST序列：脯氨酸（P）谷氨酸（E）絲氨酸（S）和蘇氨酸（T）的順序。PEST序列PEST序列：脯氨酸（P）谷氨酸（E）絲氨酸（S）和蘇氨酸（二）周期蛋白依賴性激酶(cyclindependentkinase,Cdk)1.周期蛋白依賴性激酶的概念

為一類能被細(xì)胞周期蛋白激活、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期活動的激酶。（二）周期蛋白依賴性激酶(cyclindependent2.周期蛋白依賴性激酶的活化2.周期蛋白依賴性激酶的活化某些CDK與周期蛋白配對關(guān)系及作用CDK種類可結(jié)合cyclin功能作用CDK1(cdc2)

CDK2

CDK4CDK6CDK7AB1、B2、B3AD1D2D3ED1D2D3D1D2D3HS/G2→MG2→M、早期ＭSG1G1→SG1G1→SMultipl